BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN TRIZIVIR filmovertrukne tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver filmovertrukket tablet indeholder 300 mg abacavir som abacavirsulfat, 150 mg lamivudin og 300 mg zidovudin. Hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Filmovertrukne tabletter. Blå-grønne, kapselformede, filmovertrukne tabletter præget med GX LL1 på den ene side. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Trizivir er indiceret til behandling af Human Immunodeficiency Virus (HIV) inficerede voksne. Dette kombinationspræparat erstatter de tre stoffer (abacavir, lamivudin og zidovudin) brugt separat i tilsvarende doser. Det anbefales, at behandlingen startes med abacavir, lamivudin og zidovudin særskilt i de første 6-8 uger (se afsnit 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen). Valget af denne faste kombination bør ikke alene baseres på kriterier for mulig compliance, men fortrinsvis på den forventede effekt og sikkerhed, som er knyttet til de tre nukleosidanaloger. 2

3 Påvisning af fordelen ved Trizivir er hovedsageligt baseret på resultater af undersøgelser hos tidligere ubehandlede patienter eller patienter, som tidligere har modtaget moderat antiretroviral behandling, og hvor sygdommen ikke er fremskreden. Hos patienter med høj virusbyrde (> kopier/ml) kræver valget af behandling særlig overvejelse (se 5.1 Farmakodynamiske egenskaber). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Behandling bør ordineres af en læge med erfaring i behandling af HIV-infektion. Den anbefalede dosis Trizivir til voksne (fra 18 år) er 1 tablet 2 gange daglig. Trizivir kan tages med eller uden mad. Der findes særskilte præparater med abacavir, lamivudin og zidovudin, hvis seponering af et af de aktive indholdsstoffer i Trizivir eller dosisreduktion er påkrævet. Nedsat nyrefunktion: Mens det ikke er nødvendigt med dosisjustering af abacavir hos patienter med nedsat nyrefunktion, er koncentrationerne af lamivudin og zidovudin øget hos patienter med nedsat nyrefunktion som følge af nedsat clearance. Da dosisjustering af disse stoffer kan være påkrævet, anbefales det derfor, at særskilte præparater med abacavir, lamivudin og zidovudin gives til patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 50 ml/min). Læger henvises til produktresuméerne for hvert af disse lægemidler. Trizivir bør ikke gives til patienter med nyresvigt (se 4.3 Kontraindikationer og 5.2 Farmakokinetiske egenskaber). Nedsat leverfunktion: Begrænsede data fra patienter med cirrose tyder på, at der kan forekomme akkumulation af zidovudin på grund af nedsat glucuronidering. Abacavir metaboliseres primært i leveren. Da der foreligger begrænsede oplysninger om administration af abacavir hos patienter med nedsat leverfunktion, anbefales Trizivir ikke til patienter med moderat nedsat leverfunktion, og det er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat leverfunktion (se 4.3 Kontraindikationer og 5.2 Farmakokinetiske egenskaber). 3

4 Ældre: Der foreligger på nuværende tidspunkt ingen farmakokinetiske data for patienter over 65 år. Der tilrådes særlig forsigtighed i denne aldersgruppe på grund af aldersbetingede ændringer, såsom den nedsatte nyrefunktion og ændringer i hæmatologiske parametre. Dosisjustering hos patienter med hæmatologiske bivirkninger: Dosisjustering af zidovudin kan være nødvendig, hvis hæmoglobinniveauet falder under 9 g/dl eller 5,59 mmol/l, eller neutrofiltallet falder under 1,0 x 10 9 /l (se 4.3 Kontraindikationer og 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen). Da dosisjustering ikke er mulig med Trizivir, bør der bruges særskilte præparater med abacavir, lamivudin og zidovudin. Læger henvises til produktresuméerne for hvert af disse lægemidler. 4.3 Kontraindikationer Trizivir er kontraindiceret hos patienter med kendt overfølsomhed over for abacavir, lamivudin eller zidovudin eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Se DE INDRAMMEDE OPLYSNINGER OM OVERFØLSOMHEDSREAKTIONER i afsnit 4.4 (Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen) og afsnit 4.8 (Bivirkninger). Trizivir er kontraindiceret til patienter med nyresvigt. På grund af det aktive indholdsstof abacavir er Trizivir kontraindiceret hos patienter med svært nedsat leverfunktion. På grund af det aktive indholdsstof zidovudin er Trizivir kontraindiceret hos patienter med unormalt lavt neutrofiltal (<0,75 x 10 9 /l) eller unormalt lavt hæmoglobinniveau (<7,5 g/dl eller 4,65 mmol/l) (se 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen De særlige advarsler og forsigtighedsregler, som er relevante for abacavir, lamivudin og zidovudin, er inkluderet i dette afsnit. Der er ingen yderligere relevante forsigtighedsregler eller advarsler for kombinationen Trizivir. Overfølsomhedsreaktion (se også 4.8 Bivirkninger): Ca. 4 % af de patienter, som får abacavir (som også er det aktive indholdsstof i Ziagen), udvikler en overfølsomhedsreaktion. Nogle af disse tilfælde var livstruende og med en fatal udgang til trods for, at der var taget forholdsregler. 4

5 Beskrivelse Overfølsomhedsreaktioner karakteriseres ved fremkomst af symptomer, som indikerer, at multiorgansystemer er involveret. Næsten alle overfølsomshedsreaktioner omfatter feber og/eller udslæt som del af syndromet. Andre tegn og symptomer kan omfatte symptomer fra luftvejene, såsom åndenød, ondt i halsen eller hoste, gastrointestinale symptomer, såsom kvalme, opkastning, diarré eller abdominalsmerter, og det kan lede til fejldiagnosticering af overfølsomhed som respiratorisk sygdom (pneumoni, bronkitis, pharyngitis) eller gastroenteritis. Andre hyppigt observerede tegn eller symptomer på overfølsomhedsreaktionen kan omfatte svær udmatning eller utilpashed og symptomer fra skeletmuskulaturen (muskelsmerter, sjældent muskelhenfald, ledsmerter). Symptomerne i forbindelse med denne overfølsomhedsreaktion forværres ved fortsat behandling og kan være livstruende. Disse symptomer bedres sædvanligvis ved seponering af abacavir. Forholdsregler Symptomer på overfølsomshedsreaktion fremkommer sædvanligvis inden for de første 6 uger efter start af behandlingen med abacavir, skønt reaktionerne kan opstå på et hvilket som helst tidspunkt under behandlingen. Patienter bør følges tæt, særligt i de to første måneder af behandlingen med Trizivir, med konsultationer hver anden uge. Patienter som får diagnosen overfølsomhedsreaktion, mens de er i behandling, SKAL omgående stoppe med at tage Trizivir. Trizivir eller ethvert andet lægemiddel med abacavir MÅ ALDRIG påbegyndes igen hos patienter, som er ophørt med behandling på grund af en overfølsomhedsreaktion. Genoptages behandling med abacavir efter en overfølsomhedsreaktion vender symptomerne omgående tilbage inden for timer. Recidivet er normalt mere alvorligt end den initiale reaktion og kan eventuelt omfatte livstruende hypotension og død. 5

6 For at undgå forsinkelse af diagnosen og for at mindske risikoen for en livstruende overfølsomhedsreaktion, skal Trizivir seponeres, hvis overfølsomhed ikke kan udelukkes, selv når andre diagnoser er mulige (luftvejssygdomme, influenzalignende sygdom, gastroenteritis eller overfølsomhed over for andre lægemidler). Såfremt det skønnes nødvendigt, at behandlingen skal genoptages, skal dette foregå på et hospital. Det er nødvendigt med særlig opmærksomhed hos patienter, som samtidig med Trizivir starter behandling med andre lægemidler, som er kendt for at forårsage hudtoksicitet (såsom non-nukleosid revers transkriptasehæmmere). Dette skyldes, at det kan være vanskeligt at skelne mellem udslæt forårsaget af disse lægemidler og overfølsomhedsreaktioner på grund af abacavir. Forholdsregler efter en afbrydelse af Trizivir behandling Hvis behandling med Trizivir er afbrudt af en hvilken som helst årsag, og genoptagelse af behandlingen overvejes, skal baggrunden for afbrydelsen klarlægges for at vurdere, om patienten havde nogen symptomer på en overfølsomhedsreaktion forud for seponeringen. Overfølsomhedsreaktioner med hurtig indtræden, herunder livstruende reaktioner, er forekommet efter genoptagelse af abacavir behandling hos patienter, der kun havde ét af de kendetegnende symptomer på overfølsomhedsreaktion (hududslæt, feber, symptomer fra mavetarmkanal, luftveje eller påvirket almentilstand, såsom svær udmatning og utilpashed) forud for ophør med abacavir behandling. I meget sjældne tilfælde er der rapporteret overfølsomhedsreaktioner hos patienter, der har genoptaget behandlingen, og som ikke havde haft nogen forudgående symptomer på en overfølsomhedsreaktion. Såfremt det besluttes at genoptage Trizivir, skal dette foregå under omstændigheder, hvor muligheden for hurtig medicinsk indgriben er tilgængelig. Vigtig patientinformation Ordinerende læger skal sikre, at patienter er fuldt informerede med hensyn til følgende oplysninger om overfølsomhedsreaktionen: - Patienter skal gøres opmærksomme på muligheden for en overfølsomhed over for abacavir, som kan medføre en livstruende reaktion eller død. 6

7 - Patienter der udvikler tegn eller symptomer, som muligvis er forbundet med en overfølsomhedsreaktion, SKAL KONTAKTE deres læge STRAKS. - For at undgå at påbegynde Trizivir igen, bør patienter som har haft en overfølsomhedsreaktion, skaffe sig af med resterende Trizivir tabletter efter gældende regler og rådføre sig med lægen eller apoteket. - Patienter, som er ophørt med Trizivir af hvilken som helst årsag, og særlig på grund af mulige bivirkninger eller sygdom, skal rådes til at kontakte deres læge før genoptagelse af behandlingen. - Patienter bør rådgives om vigtigheden af at tage Trizivir regelmæssigt. - Alle patienter bør påmindes om at læse indlægssedlen, som findes i Trizivirpakningen. De bør mindes om vigtigheden af at tage oplysningskortet, som findes i pakningen, ud og altid have det med sig. Laktatacidose og hepatomegali med fedtinfiltration: Der er rapporteret tilfælde af laktatacidose (uden samtidig hypoxæmi), undertiden fatal, sædvanligvis i forbindelse med svær hepatomegali med fedtinfiltration ved brug af nukleosidanaloger. Behandling med nukleosidanaloger bør stoppes i tilfælde af hurtigt stigende aminotransferaseniveauer, fremadskridende hepatomegali eller metabolisk/laktatacidose af ukendt årsag. Lette fordøjelsessymptomer som kvalme, opkastning og abdominalsmerter kan være tegn på udvikling af laktatacidose. Der bør udvises forsigtighed ved administration af nukleosidanaloger til patienter (specielt overvægtige kvinder) med hepatomegali, hepatitis eller andre kendte risikofaktorer for leversygdom. Disse patienter bør følges nøje. Hæmatologiske bivirkninger: Anæmi, neutropeni og leukopeni (som regel sekundært til neutropeni) kan forventes at forekomme hos patienter, der behandles med zidovudin. Det ses hyppigere ved høje doser zidovudin ( mg/dag) og hos patienter med dårlig knoglemarvsreserve forud for behandlingen, særligt ved fremskreden HIV-infektion. Hæmatologiske parametre bør derfor monitoreres omhyggeligt (se 4.3 Kontraindikationer) hos patienter i behandling med Trizivir. Disse hæmatologiske påvirkninger observeres sædvanligvis først efter 4 til 6 ugers behandling. Hos patienter med fremskreden symptomatisk HIV-sygdom anbefales det generelt, at der tages blodprøver mindst hver anden uge i de første 3 måneder af behandlingen og derefter mindst en gang om måneden. Hos patienter med HIV-infektion i tidligt stadium er hæmatologiske bivirkninger sjældne. Blodprøver kan derfor tages sjældnere afhængig af patientens almene tilstand, f.eks. med 1-3 7

8 måneders mellemrum. Yderligere kan dosisjustering af zidovudin være nødvendig, hvis der opstår svær anæmi eller myelosuppression under behandling med Trizivir eller hos patienter med forud eksisterende knoglemarvspåvirkning f.eks. hæmoglobin <9 g/dl (5,59 mmol/l) eller neutrofiltal <1,0 x 10 9 /l) (se 4.2 Dosering og indgivelsesmåde). Da dosisjustering af Trizivir ikke er mulig, bør der anvendes særskilte præparater med zidovudin, abacavir og lamivudin. Læger henvises til præparatinformationen for hvert af disse lægemidler. Pancreatitis: Der er set sjældne tilfælde af pancreatitis hos patienter i behandling med abacavir, lamivudin og zidovudin. Det er dog usikkert, om tilfældene skyldtes behandling med disse lægemidler eller den underliggende HIV-sygdom. Behandling med Trizivir bør stoppes omgående, hvis der opstår kliniske tegn, symptomer eller unormale laboratoriefund, som tyder på udvikling af pancreatitis. Patienter samtidig inficeret med hepatitis B-virus: Kliniske afprøvninger og brug efter markedsføring af lamivudin har vist, at hvis lamivudin seponeres, kan nogle patienter med kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion udvikle kliniske tegn eller laboratorieværdier, der tyder på tilbagevendende hepatitis. Det kan have mere alvorlige konsekvenser for patienter med dekompenseret leversygdom. Hvis Trizivir seponeres hos patienter med samtidig hepatitis B-virusinfektion, bør regelmæssig monitorering af både leverfunktionsprøver og markører for HBV-replikation overvejes. Børn og unge: Da de tilgængelige data er utilstrækkelige, anbefales brugen af Trizivir ikke til børn eller unge. Det kan være særligt vanskeligt at identificere overfølsomhedsreaktioner i denne patientpopulation. Patienter med moderat nedsat leverfunktion: Der foreligger på nuværende tidspunkt ingen data, som understøtter anvendelse af Trizivir til patienter med moderat nedsat leverfunktion, derfor bør administration af Trizivir undgås til disse patienter. Opportunistiske infektioner: Patienter bør orienteres om, at Trizivir eller anden antiretroviral behandling ikke helbreder HIV-infektionen, og at de stadig kan få opportunistiske infektioner eller andre komplikationer af HIV-infektionen. Patienter bør derfor fortsat følges tæt af læger med erfaring i behandling af disse sygdomme, som ledsager HIV. Andet: Patienter bør orienteres om, at den nuværende antiretrovirale behandling, herunder Trizivir, ikke har vist sig at forebygge risikoen for at overføre HIV til andre gennem seksuel kontakt eller smittet blod. Der bør derfor fortsat tages passende forholdsregler. 8

9 Der er indtil nu utilstrækkelige data om effekten og sikkerheden ved Trizivir givet sammen med non-nukleosid revers transkriptasehæmmere eller proteasehæmmere (se 5.1 Farmakodynamiske egenskaber). 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Da Trizivir indeholder abacavir, lamivudin og zidovudin, kan enhver interaktion, som er kendt for disse stoffer, opstå med Trizivir. Sandsynligheden for metaboliske interaktioner med lamivudin er lav som følge af begrænset metabolisme og plasmaproteinbinding og næsten fuldstændig renal clearance. Zidovudin elimineres primært ved hepatisk konjugering til en inaktiv glucuronideret metabolit. Lægemidler, som primært elimineres ved metabolisering i leveren, særligt ved glucuronidering, kan potentielt hæmme metaboliseringen af zidovudin. Muligheden for P450-medierede interaktioner med andre lægemidler, som involverer abacavir, er lille baseret på resultater af in vitro forsøg og de kendte betydende metaboliseringsveje for abacavir. Kliniske undersøgelser har vist, at der ikke er klinisk betydende interaktioner mellem abacavir, lamivudin og zidovudin. De nedenstående interaktioner er ikke udtømmende, men repræsentative for de lægemiddelgrupper hvor der bør udvises forsigtighed. Interaktioner med relevans for abacavir Muligheden for P450-medierede interaktioner med andre lægemidler, som involverer abacavir, er lille baseret på resultater af in vitro forsøg og de kendte betydende metaboliseringsveje for abacavir. P450 spiller ikke en større rolle i metabolismen af abacavir, og abacavir hæmmer ikke metabolisme forårsaget af CYP 3A4. Det er desuden vist in vitro, at abacavir ikke hæmmer CYP 3A4, CYP 2C9 eller CYP 2D6 enzymerne i klinisk relevante koncentrationer. Derfor er der et lille potentiale for interaktioner med antiretrovirale proteasehæmmere og andre lægemidler, som metaboliseres af betydende P450-enzymer. Potente enzymatiske induktorer som rifampicin, phenobarbital og phenytoin kan eventuelt nedsætte plasmakoncentrationerne af abacavir lidt via deres indvirkning på UDPglucuronyltransferaser. Metabolismen af abacavir ændres ved tilstedeværelse af ethanol, hvilket medfører en øgning i AUC af abacavir på ca. 41 %. Disse fund anses for at være uden klinisk betydning. Abacavir har ingen indvirkning på metabolismen af ethanol. 9

10 Retinoider elimineres via alkoholdehydrogenase. Interaktion med abacavir er mulig, men er ikke undersøgt. I en farmakokinetisk undersøgelse viste samtidig administration af 600 mg abacavir 2 gange daglig og metadon en reduktion på 35 % i C max for abacavir og 1 times forsinkelse i t max, men AUC var uændret. Ændringerne i farmakokinetikken af abacavir betragtes ikke som klinisk relevante. I denne undersøgelse øgede abacavir den gennemsnitlige systemiske clearance af metadon med 22 %. Induktion af stofmetaboliserende enzymer kan derfor ikke udelukkes. Denne ændring betragtes ikke som klinisk relevant for hovedparten af patienter, men undertiden kan fornyet titrering af metadon være påkrævet. Interaktioner med relevans for lamivudin Muligheden for interaktioner med andre lægemidler indgivet samtidigt med Trizivir bør overvejes, særligt hvis udskillelsen primært sker ved aktiv renal sekretion specielt via det kationiske transportsystem, f.eks. trimethoprim. Nukleosidanaloger (f.eks. zidovudin, didanosin og zalcitabin) og andre lægemidler (f.eks. ranitidin, cimetidin) udskilles kun delvist ved denne mekanisme og har vist sig ikke at interagere med lamivudin. Administration af trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg øger ekspositionen af lamivudin med 40 % på grund af trimethoprimdelen. Sulfamethoxazoldelen interagerer ikke. Dosisjustering af lamivudin er dog ikke nødvendig, medmindre patienten har nedsat nyrefunktion (se 4.2. Dosering og indgivelsesmåde). Lamivudin påvirker ikke farmakokinetikken af trimethoprim eller sulfamethoxazol. Patienter bør monitoreres klinisk, når samtidig administration med trimethoprim/sulfamethoxazol er påkrævet. Samtidig administration af Trizivir og høje doser af trimethoprim/sulfamethoxazol til behandling af Pneumocystis carinii pneumoni (PCP) og toxoplasmose bør undgås. Samtidig administration af lamivudin og intravenøs ganciclovir eller foscarnet anbefales ikke, før der foreligger yderligere oplysninger. Metabolismen af lamivudin involverer ikke CYP 3A. Interaktioner med lægemidler, der metaboliseres ved dette system (f.eks. proteasehæmmere og non-nukleosider) er derfor usandsynlige. Interaktioner med relevans for zidovudin Begrænsede data tyder på, at samtidig indgift af zidovudin og rifampicin reducerer AUC af zidovudin med 48 % ± 34 %. Den kliniske relevans af dette er dog ukendt. 10

11 Begrænsede data tyder på, at probenecid øger middelhalveringstiden og arealet under plasmakoncentrationskurven af zidovudin ved at nedsætte glucuronideringen. Renal udskillelse af glucuronidet (og muligvis zidovudin) er reduceret ved tilstedeværelse af probenecid. Phenytoinkoncentrationen i blodet er rapporteret lav hos nogle patienter i behandling med zidovudin, men høj hos én patient. Disse observationer viser, at phenytoinkoncentrationer bør kontrolleres omhyggeligt hos patienter i samtidig behandling med Trizivir og phenytoin. Samtidig indgift af zidovudin og atovaquon i en farmakokinetisk undersøgelse viste et fald i den orale clearance af zidovudin, som medførte en 35 % ± 23 % stigning i plasma zidovudin AUC. På baggrund af de foreliggende, begrænsede data er den kliniske betydning af dette ukendt. Samtidig indgift af valproinsyre eller metadon og zidovudin er påvist at medføre øget AUC og tilsvarende fald i clearance af zidovudin. Da der kun foreligger begrænsede data, er den kliniske betydning ukendt. Andre lægemidler, herunder men ikke begrænset til acetylsalicylsyre, kodein, morfin, indometacin, ketoprofen, naproxen, oxazepam, lorazepam, cimetidin, clofibrat, dapson og isoprinosin kan indvirke på metabolismen af zidovudin ved kompetitiv hæmning af glucuronidering eller ved direkte hæmning af den mikrosomale metabolisme i leveren. Muligheden for interaktioner bør overvejes nøje før anvendelse af disse lægemidler i kombination med Trizivir, især ved langvarig behandling. Zidovudin virker antagonistisk i kombination med enten ribavirin eller stavudin in vitro. Samtidig anvendelse af enten ribavirin eller stavudin og Trizivir bør undgås. Samtidig behandling, specielt akut behandling, med potentielt nefrotoksiske eller myelosuppressive lægemidler (f.eks. systemisk pentamidin, dapson, pyrimethamin, trimethoprim/sulfamethoxazol, amfotericin, flucytosin, ganciclovir, interferon, vinkristin, vinblastin og doxorubicin) kan også øge risikoen for bivirkninger af zidovudin. Såfremt samtidig behandling med Trizivir og et af disse lægemidler er nødvendig, bør der udvises ekstra omhu ved monitorering af nyrefunktionen og de hæmatologiske parametre, og om nødvendigt bør dosis reduceres for ét eller flere præparater. Begrænsede data fra kliniske forsøg tyder ikke på en signifikant øget risiko for bivirkninger af zidovudin med trimethoprim/sulfamethoxazol (se oplysningerne ovenfor om interaktioner 11

12 mellem lamivudin og trimethoprim/sulfamethoxozol), pentamidin som aerosolinhalation, pyrimethamin og aciclovir. Samtidig administration af Trizivir og høje doser af trimethoprim/sulfamethoxazol til behandling af Pneumocystis carinii pneumoni (PCP) og toxoplasmose bør undgås. 4.6 Graviditet og amning Graviditet Trizivir anbefales ikke til gravide kvinder. Der findes ingen data om anvendelse af Trizivir under graviditet. Lamivudin og zidovudin passerer placenta hos mennesker, og tilsvarende er bekræftet for abacavir hos dyr. Undersøgelser med abacavir, lamivudin og zidovudin hos dyr har vist reproduktionstoksicitet (se 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata). Da de aktive stoffer i Trizivir eventuelt kan hæmme DNA-replikation, udgør enhver anvendelse, specielt i første trimester, en potentiel risiko for fosteret. Amning Både lamivudin og zidovudin udskilles i human modermælk i mængder svarende til serumkoncentrationerne. Det forventes, at abacavir ligeledes vil udskilles i modermælk, skønt det ikke er påvist. Det anbefales derfor, at kvinder undlader at amme deres børn, mens de er i behandling med Trizivir. Desuden anbefales det, at HIV-inficerede kvinder, hvor det er muligt, undlader at amme deres spædbørn for at undgå at overføre HIV. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke lavet undersøgelser vedrørende påvirkningen af evnen til at føre bil eller betjene maskiner. Patientens kliniske tilstand og bivirkningsprofilen af Trizivir bør overvejes, når patientens evne til at køre bil eller betjene maskiner vurderes. 4.8 Bivirkninger Oversigt Der er rapporteret bivirkninger med abacavir, lamivudin og zidovudin anvendt hver for sig eller i kombination til behandling af HIV-sygdom. Da Trizivir indeholder abacavir, lamivudin 12

13 og zidovudin, kan der forventes de bivirkninger, som er knyttet til hvert af disse stoffer (de er vist i tabel 2 nedenfor). Sikkerhedsprofilen af Trizivir selv er dog ikke vurderet i kliniske undersøgelser. De bivirkninger, som er rapporteret med abacavir, lamivudin og zidovudin er vist i tabel 2 nedenfor. For mange af disse er det uklart, om de skyldes de aktive indholdsstoffer, den vide udstrækning af andre lægemidler, der bruges ved behandling af HIV-sygdom, eller om de er et resultat af den underliggende sygdomsproces. 13

14 Overfølsomhed over for abacavir (se også 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen): Tegn og symptomer, som associeres med overfølsomhed over for abacavir, er opsummeret i tabel 1. I kliniske undersøgelser fik ca. 4 % af de patienter, som fik abacavir, en overfølsomhedsreaktion. Nogle af disse tilfælde var livstruende og med fatal udgang til trods for, at der var taget forholdsregler. Denne reaktion karakteriseres ved fremkomst af symptomer, som indikerer, at multiorgansystemer eller hele kroppen er involveret. Næsten alle patienter, som får overfølsomshedsreaktioner, vil få feber og/eller udslæt (sædvanligvis makulopapuløst eller urtikarielt) som del af syndromet. Overfølsomhedsreaktioner uden udslæt eller feber er dog forekommet. Det blev først antaget, at nogle patienter med overfølsomhedsreaktioner havde gastroenteritis, respiratorisk sygdom (pneumoni, bronkitis, pharyngitis) eller en influenzalignende sygdom. Denne forsinkede diagnosticering af overfølsomhed har bevirket, at abacavir blev fortsat eller re-introduceret og har medført mere alvorlige overfølsomhedsreaktioner eller død. Diagnosen overfølsomhedsreaktion bør derfor overvejes nøje hos patienter med symptomer på disse sygdomme. Symptomerne fremkom sædvanligvis inden for de første 6 uger efter start af behandlingen med abacavir (gennemsnitligt 11 dage til symptomdebut), skønt reaktionerne kan opstå på et hvilket som helst tidspunkt under behandlingen. Tæt medicinsk overvågning er påkrævet i de 2 første måneder med konsultationer hver anden uge. Der er ikke identificeret risikofaktorer, som kan forudsige forekomsten eller sværhedsgraden af overfølsomhed over for abacavir. Det er imidlertid sandsynligt, at intermitterende behandling kan øge risikoen for at udvikle sensibilisering og dermed forekomst af klinisk betydende overfølsomhedsreaktioner. Som konsekvens heraf bør patienter orienteres om vigtigheden af at tage Trizivir regelmæssigt. Genoptages behandlingen med Trizivir eller ethvert andet lægemiddel med abacavir efter en overfølsomhedsreaktion, vender symptomerne omgående tilbage inden for timer. Denne 14

15 tilbagevenden af overfølsomhedsreaktionen er som regel mere alvorlig end den initiale reaktion og kan omfatte livstruende hypotension og død. For at undgå forsinkelse af diagnosen og for at mindske risikoen for en livstruende overfølsomhedsreaktion, skal Trizivir seponeres, hvis overfølsomhed ikke kan udelukkes, selv når andre diagnoser er mulige (luftvejssygdomme, influenzalignende sygdom, gastroenteritis eller overfølsomhed over for andre lægemidler). Såfremt det skønnes nødvendigt, at behandlingen skal genoptages, skal dette foregå på et hospital. Overfølsomhedsreaktioner med hurtig indtræden, herunder livstruende reaktioner, er forekommet efter genoptagelse af abacavir behandling hos patienter, der kun havde ét af de kendetegnende symptomer på overfølsomhedsreaktion (hududslæt, feber, symptomer fra mavetarmkanal, luftveje eller påvirket almentilstand, såsom svær udmatning og utilpashed) forud for ophør med abacavir behandling. I meget sjældne tilfælde er der rapporteret overfølsomhedsreaktioner hos patienter, der har genoptaget behandlingen, og som ikke havde haft nogen forudgående symtomer på en overfølsomhedsreaktion. Såfremt det besluttes at genoptage Trizivir, skal dette foregå under omstændigheder, hvor muligheden for hurtig medicinsk indgriben er tilgængelig. Alle patienter skal advares om denne overfølsomhedsreaktion over for abacavir. 15

16 Tabel 1: Opsummering af tegn og symptomer som associeres med overfølsomhed over for abacavir (Tegn og symptomer rapporteret hos mindst 10 % af patienterne med en overfølsomhedsreaktion over for abacavir er understreget). Organsystem Mavetarmkanalen Bivirkning Kvalme, opkastning, diarré, abdominalsmerter, ulcerationer i munden Neurologiske/psykiatrisk e Hovedpine, paræstesi Hæmatologiske Lymfopeni Lever/bugspytkirtel Forhøjede leverfunktionsprøver Skeletmuskulatur Muskelsmerter, muskelhenfald, ledsmerter, forhøjet kreatinkinase Luftvejene Åndenød, ondt i halsen, hoste, symptomer på influenzalignende sygdom Hud Udslæt (sædvanligvis makulopapuløst eller urtikarielt) Urinvejene Forhøjet kreatinin, nyresvigt Andet Feber, svær udmatning, utilpashed, ødem, hævede lymfeknuder, hypotension, konjunktivitis, anafylaksi Bivirkninger rapporteret med stofferne hver for sig De bivirkninger, som er rapporteret med de individuelle bestanddele af Trizivir, er vist i tabel 2. Der skal udvises omhu for at udelukke muligheden for en overfølsomhedsreaktion, hvis der opstår nogen af disse symptomer. 16

17 17

18 Tabel 2: Bivirkninger, som er rapporteret med de individuelle bestanddele af Trizivir (Bivirkninger, som er forekommet hos mindst 5 % af patienterne, er understreget). Abacavir Lamivudin Zidovudin VIGTIGT: Se beskrivelsen i den indrammede tekst og tabel 1 ovenfor vedrørende oplysninger om overfølsomhed over for abacavir Mavetarmkanalen Kvalme, opkastning, diarré. Kvalme, opkastning, diarré, abdominalsmerter eller -kramper. Kvalme, opkastning, anoreksi, diarré, abdominalsmerter, pigmentering af mundslimhinden, dyspepsi og flatulens. Neurologiske/ psykiatriske Hovedpine. Hovedpine, søvnløshed, perifer neuropati (eller paræstesi). Hovedpine, søvnløshed, paræstesi, svimmelhed, somnolens, mental sløring, krampeanfald, angst, depression. Hæmatologiske Neutropeni og anæmi, (begge af og til svære) er set i kombination med zidovudin, thrombocytopeni. Anæmi, neutropeni og leukopeni (se flere oplysninger nedenfor), thrombocytopeni, og pancytopeni med knoglemarvshypoplasi. Lever/bugspytkirtel Pancreatitis. Forbigående stigninger i leverenzymer (ASAT, ALAT), stigninger i serumamylase og pancreatitis. Leverændringer såsom svær hepatomegali med fedtinfiltration, stigninger af leverenzymer i blodet og bilirubin, pancreatitis. Skeletmuskulatu r Muskelforstyrrelser, ledsmerter, muskelhenfald. Muskelsmerter, myopati. Luftvejene Hoste, symptomer fra næsen. Hoste, åndenød. 18

19 Hud Udslæt, hårtab. Udslæt, pigmentering af negle og hud, nældefeber, kløe, svedtendens. Metaboliske/ endokrine Laktatacidose. Laktatacidose. Laktatacidose. Andet Feber, svær udmatning, træthed, anoreksi. Feber, utilpashed, træthed. Utilpashed, feber, hyppig vandladning, smagsændringer, generaliserede smerter, kulderystelser, brystsmerter, influenzalignende syndrom, gynækomasti, asteni. 19

20 Laktatacidose Behandling med nukleosidanaloger har været forbundet med tilfælde af laktatacidose, undertiden fatal, sædvanligvis i forbindelse med svær hepatomegali med fedtinfiltration (se 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen). Hæmatologiske bivirkninger ved zidovudin Anæmi, neutropeni og leukopeni forekom hyppigere ved højere doser ( mg/dag) og hos patienter med fremskreden HIV-infektion (specielt ved ringe knoglemarvsreserve forud for behandlingen), og især hos patienter med CD 4 celletal under 100/mm 3. Dosisreduktion eller seponering af behandling kan blive nødvendig (se 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen). Anæmien kan nødvendiggøre transfusioner. Forekomsten af neutropeni var ligeledes øget hos de patienter, hvis neutrofiltal, hæmoglobinniveau og serumniveau af vitamin B 12 var lavt ved starten af behandlingen med zidovudin. 4.9 Overdosering Der er ingen erfaring om overdosering med Trizivir. Der er ikke iagttaget særlige tegn eller symptomer efter akut overdosering med zidovudin eller lamivudin udover dem, der er nævnt under bivirkninger. Der var ingen dødsfald, og alle patienter kom sig. Der er givet enkeltdoser op til 1200 mg og døgndoser op til 1800 mg abacavir til patienter i kliniske undersøgelser. Der blev ikke rapporteret uventede bivirkninger. Effekten af højere doser kendes ikke. Hvis overdosering finder sted, bør patienten overvåges for tegn på forgiftning (se 4.8 Bivirkninger), og symptomatisk behandling iværksættes om nødvendigt. Da lamivudin kan fjernes ved dialyse, kan kontinuerlig hæmodialyse benyttes ved behandling af overdosering, skønt det ikke er undersøgt. Hæmodialyse og peritonealdialyse synes at have begrænset effekt på udskillelsen af zidovudin, men øger udskillelsen af glucuronidmetabolitten. Det vides ikke, om abacavir kan fjernes ved peritonealdialyse eller hæmodialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber 20

21 Farmakoterapeutisk klassifikation: nukleosid revers transkriptasehæmmere, ATC-kode: J05A F30. Virkningsmekanisme og resistens Abacavir, lamivudin og zidovudin er alle nukleosidanalog revers transkriptasehæmmere og er potente selektive hæmmere af HIV-1 og HIV-2. Alle 3 lægemidler metaboliseres sekventielt af intracellulære kinaser til det respektive 5 - trifosfat (TF). Lamivudin-TF, carbovir-tf (den aktive trifosfatform af abacavir) og zidovudin-tf er substrater for og kompetitive hæmmere af HIV revers transkriptase. Imidlertid udøves den væsentligste antivirale aktivitet gennem inkorporering af monofosfatformen i den virale DNA-kæde, hvorved kædedannelsen afsluttes. Abacavir-, lamivudin- og zidovudin-trifosfat har signifikant mindre affinitet til værtscelle DNApolymeraser. Lamivudin er påvist at virke stærkt synergistisk med zidovudin i hæmning af replikationen af HIV i cellekulturer. Abacavir udviser synergi in vitro i kombination med nevirapin og zidovudin. Det er vist at være additivt i kombination med didanosin, zalcitabin, stavudin og lamivudin. Der er selekteret abacavirresistente isolater af HIV-1 in vitro, som er forbundet med specifikke genotypeforandringer i revers transkriptase (RT)-codonregionen (codoner M184V, K65R, L74V og Y115F). Viral resistens over for abacavir udvikles relativt langsomt in vitro og in vivo og kræver multiple mutationer for at nå en 8-dobbelt stigning i IC 50 i forhold til vildtype virus, hvilket kan være et klinisk relevant niveau. Isolater, som er resistente over for abacavir, viser eventuelt også nedsat følsomhed over for lamivudin, zalcitabin og/eller didanosin, men forbliver følsomme over for zidovudin og stavudin. Der er sandsynligvis ingen krydsresistens mellem abacavir, lamivudin eller zidovudin og proteasehæmmere eller non-nukleosid revers transkriptasehæmmere. Der er påvist nedsat følsomhed over for abacavir i kliniske isolater fra patienter med ukontrolleret virusreplikation, og som forud er behandlet med og resistente over for andre nukleosid inhibitorer. Kliniske isolater med tre eller flere mutationer i tilknytning til nukleosid revers transkriptasehæmmere er sandsynligvis ikke følsomme for abacavir. Klinisk erfaring Kombinationen af abacavir, lamivudin og zidovudin er i én randomiseret, dobbelblind, placebokontrolleret klinisk undersøgelse sammenlignet med kombinationen af indinavir, 21

22 lamivudin og zidovudin hos tidligere ubehandlede patienter. På grund af den høje andel af tidligt ophør (42 % af patienterne var stoppet med randomiseret behandling senest i uge 48) kan der ikke drages nogen definitiv konklusion med hensyn til ækvivalensen mellem behandlingsregimerne ved uge 48. Skønt en lignende antiviral effekt fandtes mellem regimerne med abacavir og indinavir, hvad angår andelen af patienter med udetekterbar virusbyrde ( 400 kopier/ml; intention to treat analyse (ITT) på 47 % versus 49 %; analyse af behandlede (AB) på 86 % versus 94 % for kombinationerne med henholdsvis abacavir og indinavir), var resultaterne til fordel for kombinationen med indinavir, særligt hos undergruppen af patienter med høj virusbyrde (udgangsværdi > kopier/ml; ITT på 46 % versus 55 %; AB på 84 % versus 93 % for henholdsvis abacavir og indinavir). I en igangværende klinisk undersøgelse over 16 uger hos tidligere ubehandlede patienter svarede den antivirale effekt af kombinationen af abacavir, lamivudin og zidovudin til kombinationen af nelfinavir, lamivudin og zidovudin. Tripelkombinationen af abacavir, lamivudin og zidovudin overgik lamivudin og zidovudin hos tidligere ubehandlede patienter med hensyn til varighed af effekten på virusbyrden over 48 uger. I en lignende gruppe af patienter blev varigheden af antiviral effekt over 120 uger påvist hos ca. 70 % af patienterne. Blandt patienter uden tidligere antiretroviral behandling, som fik en kombination af abacavir, lamivudin, zidovudin og efavirenz i en lille igangværende åben pilotundersøgelse, var andelen med udetekterbar virusbyrde (<400 kopier/ml) ca. 90 %, heraf 80 % med <50 kopier/ml efter 24 ugers behandling. Hos patienter med en lav udgangsværdi af virusbyrden (<5.000 kopier/ml) og moderat eksponeret for antiretroviral behandling medførte tillæg af abacavir til den forudgående behandling inklusive lamivudin og zidovudin en moderat virkning på virusbyrden efter 48 uger. På nuværende tidspunkt er der ingen data om anvendelsen af Trizivir hos tidligere massivt behandlede patienter, patienter med manglende effekt af andre behandlinger eller patienter med fremskreden sygdom (CD4-celletal <50 celler/ml 3 ). Fordelen ved denne nukleosidkombination hos tidligere massivt behandlede patienter vil afhænge af arten og varigheden af den forudgående behandling, som eventuelt har selekteret for HIV-1-varianter med krydsresistens over for abacavir, lamivudin og zidovudin. 22

23 Der er indtil nu utilstrækkelige data om effekten og sikkerheden ved Trizivir givet sammen med non-nukleosid revers transkriptasehæmmere eller proteasehæmmere. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Absorption Abacavir, lamivudin og zidovudin absorberes hurtigt og godt fra mavetarmkanalen efter peroral administration. Den absolutte perorale biotilgængelighed af abacavir, lamivudin og zidovudin hos voksne er henholdsvis ca. 83 %, % og %. I en farmakokinetisk undersøgelse hos HIV-1 inficerede patienter var de farmakokinetiske steady state parametre af abacavir, lamivudin og zidovudin ens, når der blev givet enten Trizivir alene eller en kombination af kombinationspræparatet lamivudin/zidovudin og abacavir. Værdierne svarede til dem, der blev målt i bioækvivalensundersøgelsen med Trizivir hos raske frivillige. En bioækvivalensundersøgelse sammenlignede kombinationspræparatet lamivudin/zidovudin med lamivudin 150 mg og zidovudin 300 mg tabletter givet sammen. Desuden blev indvirkningen af mad på hastigheden og omfanget af absorptionen undersøgt. Kombinationspræparatet lamivudin/zidovudin viste sig at være bioækvivalent med lamivudin 150 mg og zidovudin 300 mg givet som særskilte tabletter, når det blev givet til fastende individer. En bioækvivalensundersøgelse sammenlignede Trizivir med abacavir 300 mg, lamivudin 150 mg og zidovudin 300 mg givet sammen. Desuden blev indvirkningen af mad på hastigheden og omfanget af absorptionen undersøgt. Trizivir viste sig at være bioækvivalent med abacavir 300 mg, lamivudin 150 mg og zidovudin 300 mg givet som særskilte tabletter med hensyn til AUC og C max. Fødeindtagelse nedsætter absorptionshastigheden af Trizivir (let nedsat C max (i gennemsnit %) og øger t max (ca. 1 time)), men ikke omfanget af absorptionen (AUC ). Disse ændringer betragtes ikke som klinisk relevante, og der anbefales ingen føderestriktioner for anvendelse af Trizivir. Der fandtes en beskeden stigning i C max (28 %) for zidovudin, når det blev givet sammen med lamivudin, men den samlede eksposition (AUC) var dog ikke ændret signifikant. Zidovudin har ingen indvirkning på farmakokinetikken af lamivudin. Der ses en påvirkning af abacavir på zidovudin (C max er nedsat med 20 %) og på lamivudin (C max nedsat med 35 %). Distribution I undersøgelser med intravenøst indgivet abacavir, lamivudin og zidovudin var det gennemsnitlige tilsyneladende fordelingsvolumen henholdsvis 0,8, 1,3 og 1,6 l/kg. Lamivudin 23

24 udviser lineær farmakokinetik i hele det terapeutiske doseringsinterval med begrænset binding til det væsentligste plasmaprotein albumin (<36 % til serumalbumin in vitro). Zidovudins plasmaproteinbinding er 34 % til 38 %. In vitro-undersøgelser for plasmaproteinbinding indikerer, at abacavir kun i begrænset til moderat omfang (~49 %) bindes til humane plasmaproteiner ved terapeutiske koncentrationer. Dette indikerer, at sandsynligheden for interaktioner med andre lægemidler ved fortrængning af plasmaproteinbinding er lille. Interaktioner, der involverer fortrængning af bindingssted, forventes ikke med Trizivir. Data viser, at abacavir, lamivudin og zidovudin penetrerer centralnervesystemet (CNS) og når ud i cerebrospinalvæsken (CSF). 2-4 timer efter peroral administration var det gennemsnitlige forhold mellem koncentrationerne af lamivudin og zidovudin i CSF og serum henholdsvis ca. 0,12 og ca. 0,5. Det sande omfang af penetrationen af lamivudin til CNS og sammenhængen med klinisk effekt kendes ikke. Undersøgelser med abacavir viser et fordelingsforhold mellem CSF og plasma-auc på mellem 30 og 44 %. De observerede værdier for maksimale plasmakoncentrationer er 9 gange større end IC 50 for abacavir, som er 0,08 µg/ml eller 0,26 µm, når der gives 600 mg abacavir 2 gange daglig. Metabolisme Metabolisme af lamivudin er en mindre eliminationsvej. Lamivudin udskilles hovedsageligt ved renal ekskretion af uomdannet lamivudin. Sandsynligheden for metaboliske lægemiddelinteraktioner med lamivudin er lav på grund af begrænset levermetabolisme (5-10 %) og lav plasmabinding. 5 -glucuronidet af zidovudin er hovedmetabolitten i både plasma og urin og udgør ca % af den indgivne dosis, som elimineres ved renal ekskretion. 3 -amino-3 -deoxythymidin (AMT) er identificeret som en metabolit af zidovudin efter intravenøs indgift. Abacavir metaboliseres hovedsageligt i leveren, og ca. 2 % af den indgivne dosis udskilles uomdannet via nyrerne. De primære metaboliseringsveje hos mennesker er ved hjælp af alkoholdehydrogenase og glucuronidering at danne 5 -carboxylsyre og 5 -glucuronid, som udgør ca. 66 % af dosen udskilt i urinen. Elimination 24

25 Den observerede elimineringshalveringstid af lamivudin er 5 til 7 timer. Den gennemsnitlige systemiske clearance af lamivudin er omkring 0,32 l/time/kg; overvejende ved renal clearance (>70 %) via det organiske kationiske transportsystem. Undersøgelser af patienter med nedsat nyrefunktion viser, at eliminationen af lamivudin påvirkes ved nyreinsufficiens. Til patienter med kreatininclearance 50 ml/minut er dosisreduktion påkrævet (se 4.2 Dosering og indgivelsesmåde). I undersøgelser med intravenøst indgivet zidovudin var den terminale middel plasmahalveringstid 1,1 time, og den gennemsnitlige systemiske clearance var 1,6 l/time/kg. Den renale clearance af zidovudin er beregnet til 0,34 l/time/kg, hvilket tyder på glomerulær filtration og aktiv tubulær sekretion i nyrerne. Koncentrationen af zidovudin er øget hos patienter med fremskreden nyresvigt. Den gennemsnitlige halveringstid af abacavir er ca. 1,5 time. Der er ingen betydende akkumulation af abacavir efter multiple perorale doser af abacavir 300 mg 2 gange daglig. Elimination af abacavir sker via hepatisk metabolisme med efterfølgende udskillelse af metabolitterne primært i urinen. Metabolitterne og uomdannet abacavir i urinen udgør ca. 83 % af den indgivne dosis abacavir, resten elimineres i fæces. Særlige populationer Nedsat leverfunktion: Der foreligger ingen tilgængelige data om anvendelse af Trizivir hos patienter med nedsat leverfunktion. Begrænsede data fra patienter med cirrose tyder på, at der kan forekomme akkumulation af zidovudin hos patienter med nedsat leverfunktion på grund af nedsat glucuronidering. Data fra patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion viser, at farmakokinetikken af lamivudin ikke påvirkes signifikant ved dysfunktion af leveren. Abacavir metaboliseres primært i leveren. Analyse af sikkerhedsdata støtter brugen af 300 mg abacavir 2 gange daglig hos patienter med let nedsat leverfunktion. Der foreligger på nuværende tidspunkt ingen data, som begrunder doseringsanbefalinger til patienter med moderat nedsat leverfunktion, derfor bør administration af Trizivir undgås til disse patienter. Trizivir er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat leverfunktion (se 4.3 Kontraindikationer). Nedsat nyrefunktion: Den observerede elimineringshalveringstid af lamivudin er 5 til 7 timer. Den gennemsnitlige systemiske clearance af lamivudin er omkring 0,32 l/time/kg; overvejende ved renal clearance (>70 %) via det organiske kationiske transportsystem. Undersøgelser af patienter med nedsat nyrefunktion viser, at eliminationen af lamivudin påvirkes ved nyreinsufficiens. I undersøgelser med intravenøst indgivet zidovudin var den terminale middel plasmahalveringstid 1,1 time, og den gennemsnitlige systemiske clearance var 1,6 l/time/kg. Den renale clearance af zidovudin er beregnet til 0,34 l/time/kg, hvilket tyder på glomerulær 25

26 filtration og aktiv tubulær sekretion i nyrerne. Koncentrationen af zidovudin er øget hos patienter med fremskreden nyresvigt. Abacavir metaboliseres primært i leveren, og ca. 2 % abacavir udskilles uomdannet i urinen. Farmakokinetikken af abacavir hos patienter med nyresvigt svarer til den hos patienter med normal nyrefunktion, derfor er dosisjustering ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion. Da dosisjustering af lamivudin og zidovudin kan være påkrævet, anbefales det, at der gives særskilte præparater med abacavir, lamivudin og zidovudin til patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 50 ml/min). Trizivir er kontraindiceret til patienter med nyresvigt (se 4.3 Kontraindikationer). Ældre: Der er ingen tilgængelige farmakokinetiske data for patienter over 65 år. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Der er ingen tilgængelige data om behandling med kombinationen abacavir, lamivudin og zidovudin hos dyr. Generel toksikologi De klinisk relevante virkninger af kombinationen af disse tre lægemidler er anæmi, neutropeni og leukopeni. I toksikologiske undersøgelser blev det påvist, at abacavir øgede levervægten hos rotter og aber. Den kliniske relevans af dette er ukendt. Fra kliniske undersøgelser er der ingen tegn på, at abacavir er hepatotoksisk. Desuden er der hos mennesker ikke observeret autoinduktion af metabolismen af abacavir eller induktion af metabolismen af andre lægemidler, som metaboliseres i leveren. Mutagenicitet og karcinogenicitet Hverken abacavir, lamivudin eller zidovudin er mutagent i bakterieforsøg, men viser som mange andre nukleosidanaloger aktivitet i in-vitro pattedyrsforsøg, såsom muselymfomcelletesten. Det svarer til den kendte aktivitet af andre nukleosidanaloger. Lamivudin har ikke vist nogen genotoksisk aktivitet i in vivo forsøg ved doser, der medførte plasmakoncentrationer op til gange højere end de kliniske plasmakoncentrationer. 26

27 Zidovudin viste clastogen effekt i mikronukleusforsøg hos mus og rotter efter gentagen peroral dosering. Lymfocytter i perifert blod fra AIDS-patienter i behandling med zidovudin har ligeledes vist højere hyppighed af kromosombrud. Den kliniske betydning af disse fund er uklar. Abacavir har et svagt potentiale for at forårsage kromosomskader både in vitro og in vivo ved høje testkoncentrationer. Derfor skal enhver potentiel risiko for mennesker afvejes mod de forventede fordele af behandlingen. Den potentielle karcinogenicitet af en kombination af abacavir, lamivudin og zidovudin er ikke undersøgt. I langtidskarcinogenicitetsundersøgelser hos rotter og mus efter peroral dosering viste lamivudin intet karcinogent potentiale. Der er endnu ingen oplysninger om risikoen ved abacavir og tumorer hos dyr. Der blev observeret sent forekommende tumorer i vaginalt epitel hos mus og rotter i perorale karcinogenicitetsundersøgelser med zidovudin. En efterfølgende intravaginal karcinogenicitetsundersøgelse bekræftede hypotesen om, at de vaginale tumorer hos gnaverne var resultatet af længerevarende lokal eksponering af det vaginale epitel med høje koncentrationer af uomdannet zidovudin i urin. Der blev ikke observeret andre zidovudinrelaterede tumorer hos begge køn af begge arter. Derudover er der gennemført 2 transplacentale karcinogenicitetsundersøgelser hos mus. I en undersøgelse, gennemført af US National Cancer Institute, blev zidovudin givet i maksimalt tolererede doser til drægtige mus fra 12. til 18. gestationsdag. Et år efter fødslen var der en øget forekomst af tumorer i lunger, lever og hunlige reproduktionsorganer hos afkommet, som var udsat for de højeste doseringsniveauer (420 mg/kg kropsvægt ved termin). I en anden undersøgelse blev der givet zidovudin i doser op til 40 mg/kg i 24 måneder til mus, hvor eksponeringen startede prænatalt på 10. gestationsdag. De behandlingsrelaterede fund begrænsede sig til sent forekommende tumorer i vaginalt epitel. Såvel incidensen som tidspunktet for fremkomsten svarede til fundene i den perorale standard karcinogenicitetsundersøgelse. Den anden undersøgelse frembragte således ingen tegn på, at zidovudin optræder som transplacental karcinogen. Det konkluderes, at mens den øgede forekomst af tumorer i den første transplacentale karcinogenicitetsundersøgelse repræsenterer en hypotetisk risiko, bør dette afvejes mod den beviste terapeutiske fordel. Reproduktionstoksicitet Lamivudin var ikke teratogent i dyreforsøg, men der var tegn på en øget forekomst af tidlig fosterdød hos kaniner ved relativt lave systemiske koncentrationer sammenlignet med dem, der opnås hos mennesker. En tilsvarende effekt sås ikke hos rotter selv ved meget høje systemiske koncentrationer. 27

28 Zidovudin havde en lignende effekt hos begge arter, men kun ved meget høje systemiske koncentrationer. Zidovudin resulterede i en øget forekomst af misdannelser, når det blev givet til rotter under organogenesen i doser, som var toksiske for moderdyrene, men der blev ikke observeret tegn på føtale afvigelser ved lavere doser. Abacavir viste toksicitet over for embryoner og fostre hos rotter, men ikke hos kaniner. Disse fund omfattede nedsat fostervægt, føtale ødemer og en øgning i skeletale variationer/misdannelser, tidlig intrauterin død og dødfødsler. Der kan ikke drages nogen konklusion med hensyn til abacavirs potentielle teratogenicitet på grundlag af denne embryoføtale toksicitet. En fertilitetsundersøgelse hos rotter har vist, at abacavir ikke havde effekt på hanlig eller hunlig fertilitet. Tilsvarende havde hverken lamivudin eller zidovudin nogen effekt på fertiliteten. Zidovudin har ikke vist sig at påvirke antallet, morfologien og bevægeligheden af spermatozoer hos mænd. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Tabletkerne: Mikrokrystallinsk cellulose, natriumstivelsesglycollat (type A), magnesiumstearat. Filmovertræk: Opadry Green 03B11434 som indeholder: Hypromellose, titandioxid, polyethylenglycol, indigocarmin aluminiumslak, gult jernoxid. 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant 6.3 Opbevaringstid 28