BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN Keppra 250 mg filmovertrukne tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver filmovertrukken tablet indeholder 250 mg levetiracetam Hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Filmovertrukne tabletter Blå, aflange og graveret med koden ucb 250 på den ene side. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Indikationen for Keppra er tillægsbehandling af epilepsipatienter med anfald af partiel type med eller uden sekundær generalisering. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde De filmovertrukne tabletter indtages peroralt, synkes med en tilstrækkelig mængde væske, og kan indtages med eller uden føde. Den daglige dosis bør indtages i to ligeligt fordelte doser. Voksne og unge ældre end 16 år Den initiale, terapeutiske dosis er 500 mg to gange daglig. Man kan starte med denne dosering fra den første behandlingsdag. Afhængig af klinisk effekt og tolerabilitet kan den daglige dosis øges til 1500 mg to gange daglig. Ændring af dosis kan gennemføres med forøgelser eller reduktioner på 500 mg to gange daglig hver anden til fjerde uge. Ældre (fra 65 år) Justering af dosis anbefales hos ældre patienter med nedsat nyrefunktion (se Patienter med nedsat nyrefunktion nedenfor). Børn: Der foreligger ikke tilstrækkelige data til at anbefale anvendelse af levetiracetam til børn og unge under 16 år. Patienter med nedsat nyrefunktion Døgndosis skal afpasses individuelt i forhold til nyrefunktion. Se nedenstående tabel og juster dosis som angivet. For at anvende denne doseringstabel er det nødvendigt at beregne patientens kreatinin clearance (CLcr) i ml/min. CLcr i ml/min kan beregnes ud fra serum kreatinin (mg/dl) ved at anvende følgende formel: 2

3 [140-alder (år)] x vægt (kg) CLcr = (x 0,85 for kvinder) 72 x serum kreatinin (mg/dl) Dosisjustering for patienter med nedsat nyrefunktion Gruppe Kreatinin clearance Dosering og hyppighed (ml/min) Normal > til 1500 mg to gange daglig Mild til 1000 mg to gange daglig Moderat til 750 mg to gange daglig Udtalt < til 500 mg to gange daglig Patienter i slutstadiet af 500 til 1000 mg en gang daglig (2) nyresygdom som modtager dialyse (1) (1) En 750 mg støddosis anbefales ved første behandlingsdag med levetiracetam. (2) Efter dialyse anbefales 250 mg til 500 mg som supplerende dosis. Patienter med nedsat leverfunktion Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion.hos patienter med svært nedsat leverfunktion, kan kreatinin clearance underestimere nyreinsufficiensen. Derfor anbefales en 50 % reduktion af daglig vedligeholdelsesdosis, når kreatinin clearance er <70 ml/min. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for levetiracetam eller andre pyrrolidon derivater eller et eller flere af hjælpestofferne. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen I overenstemmelse med nuværende klinisk praksis, anbefales det at Keppra, hvis behandlingen skal afbrydes, seponeres gradvist (f.eks reduktion med 500 mg to gange daglig hver anden til fjerde uge). Der foreligger ikke tilstrækkelige data med hensyn til seponering af andre samtidigt anvendte antiepileptika, når kontrol af anfald ved tillægsbehandling er opnået, for at give levetiracetam som monoterapi. En forøgelse af anfaldsfrekvensen på mere end 25% er rapporteret hos 14 og 26% af patienterne som blev behandlet med henholdsvis levetiracetam og placebo. Anvendelse af Keppra til patienter med nedsat nyrefunktion kan kræve dosisjustering. Hos patienter med svært nedsat leverfunktion anbefales bestemmelse af nyrefunktion før valg af dosis (se afsnit 4.2 Dosering ). 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Præ-marketing data fra kliniske undersøgelser tyder på at Keppra ikke påvirker serum koncentrationerne af eksisterende antiepileptika (fenytoin, karbamazepin, valproat, phenobarbital, lamotrigin, gabapentin og primidon) og at disse antiepileptika ikke påvirker Keppra s farmakokinetik. 3

4 Det er påvist at probenecid (500 mg fire gange daglig), en substans som blokerer den tubulære sekretion i nyrerne, hæmmer renal udskillelse af den primære metabolit men ikke af levetiracetam. Ikke desto mindre vedbliver koncentrationen af denne metabolit at være lav. Det antages at andre lægemidler der udskilles ved aktiv tubulær sekretion også kan reducere renal udskillelse af metabolitten. Levetiracetams påvirkning på probenecid var ikke undersøgt og virkningen af levetiracetam på andre lægemidler som udskilles ved aktiv sekretion, f.eks. NSAIDs, sulfonamider og metotrexat, er ukendt. Levetiracetam 1000 mg daglig påvirker ikke farmakokinetikken af perorale anticonceptiva (etinyløstradiol og levonorgestrel); endokrine parametre (luteniserende hormon og progesteron) blev ikke ændret. Levetiracetam 2000 mg daglig påvirkede ikke farmakokinetik af digoxin og warfarin; protrombin-tider blev ikke ændret. Samtidig indtagelse af digoxin, perorale anticonceptiva og warfarin påvirkede ikke levetiracetam s farmakokinetik. Det forefindes ikke data på anticidas påvirkning af levetiracetams absorption. Absorptionen af levetiracetam blev ikke ændret ved fødeindtagelse, men absorptionshastigheden blev lettere reduceret. Der foreligger ikke data over interaktion af levetiracetam og alkohol. 4.6 Graviditet og amning Der foreligger ikke tilstrækkelige data ved brug af Keppra hos gravide kvinder. Undersøgelser på dyr har vist reproduktiv toksicitet (se afsnit 5.3). Den potentielle risiko for mennesker kendes ikke. Keppra bør ikke anvendes under graviditet med mindre det er absolut nødvendigt. Afbrydelse af behandling med antiepileptika kan medføre forværring af sygdommen, der kan være skadelig for moderen og fosteret. Data hos forsøgsdyr viser at levetiracetam udskilles i modermælk. Der foreligger ingen data om indhold af levetiracetam i human modermælk. Derfor anbefales amning ikke. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke lavet undersøgelser vedrørende påvirkningen af evnen til at føre bil eller betjene maskiner. Da den individuelle følsomhed er forskellig, kan nogle patienter opleve træthed eller andre central nervesystems relaterede symptomer i begyndelsen af behandlingen eller ved øgning af dosis. Derfor tilrådes forsigtighed hos disse patienter ved udførelse af krævende opgaver, f.eks kørsel eller betjening af maskiner. 4.8 Bivirkninger Kumulerede sikkerhedsdata fra kliniske afprøvninger viste at 46,4% og 42,4% af patienterne fik bivirkninger i henholdsvis Keppra og placebo grupperne, og at 2,4% og 2,0% af patienterne fik alvorlige bivirkninger i henholdsvis Keppra og placebo grupperne. De hyppigst rapporterede bivirkninger var somnolens, asteni og svimmelhed. I de samlede sikkerhedsanalyser fandtes ingen klar dosis-respons sammenhæng, men hyppighed og sværhedsgrad af centralnervesystem relaterede bivirkninger aftog over tiden. Bivirkninger rapporteret i kliniske afprøvninger eller fra erfaring efter markedsføring vises i nedenstående tabel med organklasse og frekvens. For kliniske afprøvninger er frekvensen defineret på følgende måde: meget hyppige: >10 %; hyppige: > 1-10 %; usædvanlige: > 0,1-1 %; sjældne: 0,01-0,1%; meget sjældne:<0,01 %, inklusive isolerede rapporter: Data efter markedsføring er utilstrækkelige til at underbygge et estimat over incidensen i den population som skal behandles. - Legemet som helhed 4

5 Meget hyppige: asteni - Nervesystemet Meget hyppige: somnolens Hyppige: amnesi, ataksi, krampe, svimmelhed, hovedpine, tremor. - Psykiske Hyppige: depression, emotionel labilitet, fjendtlighed, søvnløshed, nervøsitet. Erfaring efter markedsføring: unormal adfærd, agression, vrede, angst, forvirring, hallucinationer, irritabilitet, psykotisk lidelse. - Fordøjelseskanalen Hyppige: diarré, dyspepsi, kvalme - Metabolisme og ernæring Hyppige: anoreksi - Øre og labyrint Hyppige: vertigo - Øjne Hyppige: diplopi - Kvæstelser, forgiftning og procedure komplikationer Hyppige: skader ved uheld - Hud Hyppige: hududslæt - Blod og lymfesystemet Erfaring efter markedsføring: neutropeni, pancytopeni, trombocytopeni 4.9 Overdosering Symptomer Somnolens, agitation og aggression blev set ved overdosering med Keppra. Behandling af overdosering Efter en akut overdosis bør maven tømmes ved hjælp af maveskylning og induktion af opkastning. Der kendes ingen specifik antidot for levetiracetam. Behandling af overdosering er symptomatisk og kan omfatte hæmodialyse. Effektiviteten ved dialyse ekstraktion er 60% for levetiracetam og 74% for den primære metabolit. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk gruppe: antiepileptika. ATC kode: N03AX14. Den virksomme substans, levetiracetam er et pyrrolidon derivat (S-enantiomer af =-ethyl-2-oxo-1- pyrrolidin acetamid), og er kemisk set ikke beslægtet med kendte antiepileptisk aktive substanser. Virkningsmekanisme 5

6 Virkningsmekanismen for levetiracetam kendes ikke, men synes ikke at være relateret til virkningsmekanismer for eksisterende lægemidler. In vitro og in vivo forsøg tyder på at levetiracetam ikke ændrer cellens basale egenskaber og normale neurotransmission. Farmakodynamiske effekter Levetiracetam giver beskyttelse i en lang række dyreforsøgsmodeller med partielle og primært generaliserede anfald uden at udvise en pro-konvulsiv virkning. Den primære metabolit er inaktiv. Hos mennesket har virkning ved tilstande med både partiel og generaliseret epilepsi (epileptiforme afladninger/fotoparoxysmalt respons) bekræftet den bredspektrede prækliniske farmakologiske profil. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Levetiracetam er en højt opløselig og permeabel substans. Den farmakokinetiske profil er lineær med lille variation hos det enkelte indvidid og mellem individer. Der ses ikke ændringer i clearance efter gentagen dosering. Der er ikke holdepunkter for nogen relevant køn, race eller døgnvariation. Den farmakokinetiske profil er sammenlignelig hos raske forsøgspersoner og hos patienter med epilepsi. På grund af fuldstændig og lineær absorption kan plasma niveauerne forudsiges udfra peroral dosis af levetiracetam udtrykt som mg/kg legemsvægt. Der er derfor ikke behov for monitorering af plasmakoncentrationen af levetiracetam. Absorption Levetiracetam absorberes hurtigt efter peroral indgift. Den absolutte perorale biotilgængelighed er næsten 100%. Maksimale plasmakoncentrationer (C max ) opnås 1,3 time efter indtagelse. Stabilt plasmaniveau (steady state) opnås indenfor 2 dage med dosering 2 gange dagligt. Maksimale koncentrationer er (C max ) er normalt 31 og 43 ug/ml efter henholdsvis en enkelt dosis på 1000 mg og gentagen dosering 1000 mg 2 gange daglig. Absorptionen er ikke dosisafhængig og ændres ikke ved fødeindtagelse. Distribution Der foreligger ingen data vedrørende vævsfordeling hos mennesker. Hverken levetiracetam eller den primære metabolit bindes signifikant til plasmaproteiner (<10%). Fordelingsvolumen for levetiracetam er ca. 0,5 til 0.7 l/kg, en værdi der ligger tæt på total volumen af kropsvæske. Biotransformation Levetiracetam metaboliseres ikke i udtalt grad hos mennesker. Den vigtigste metaboliseringsvej (24 % af dosis) er enzymatisk hydrolyse af acetamid gruppen. Dannelse af den primære metabolit, ucb L057 er ikke afhængig af lever cytochrom P 450 isoformer. Hydrolyse af acetamidgruppen var målelig i en lang række væv inklusive blodceller. Metabolitten ucb LO57 er farmakologisk inaktiv. To mindre metabolitter blev også identificeret. En blev opnået ved hydroxylering af pyrrolidonringen (1,6% af dosis) og den anden ved åbning af pyrrolidonringen (0,9% af dosis). Andre uidentificerede komponenter udgjorde kun 0,6% af dosis. In vivo blev der ikke påvist enantiomerisk omdannelse for levetiracetam og dets primære metabolit. In vitro undersøgelser viste, at levetiracetam og dets primære metabolit ikke hæmmer de vigtigste human lever cytochrom P 450 isoformer (CYP3A4, 2A6, 2C8/9/10, 2C19, 2D6, 2E1 og 1A2), glucuronyltransferase (UGT*6, UGT*1 og UGT[pI6.2]) og epoxid hydroxylase aktiviteter. Desuden påvirker levetiracetam ikke in vitro glukuronidering af valproatsyre. 6

7 Levetriacetam fremkaldte ikke enzyminduktion i dyrkede humane hepatocytter. Derfor er interaktion af Keppra med andre lægemidler eller vice versa ikke sandsynlig. Eliminering Halveringstiden for levetiracetam hos voksne var 7 1 timer og påvirkedes hverken af dosis, administrationsvej eller gentagen dosering. Den gennemsnitlige helkrops clearance var 0,96ml/min/kg. Hovedparten blev udskilt via urinen, gennemsnitligt 95 % af dosis (ca. 93 % af dosis var udskilt indenfor 48 timer). Udskillelse via fæces omfattede kun 0,3 % af dosis. Den akkumulerede urinudskillelse af levetiracetam og dets primære metabolit var indenfor de første 48 timer henholdsvis 66% og 24% af dosis. Renal udskillelse af levetiracetam og ucb L057 er henholdsvis 0,6 og 4,2ml/min/kg, hvilket tyder på at levetiracetam udskilles ved hjælp af glomerulær filtration og efterfølgende tubulær reabsorption og at den primære metabolit også udskilles ved hjælp af aktiv tubulær sekretion som tillæg til glomerulær filtration. Elimination af levetiracetam er korreleret til kreatinin clearance. Ældre Hos ældre er halveringstiden øget med ca. 40 % (10 til 11 timer). Dette er relateret til nedsat nyrefunktion hos denne population (se afsnit 4.2 Dosering ). Børn (6 til 12 år) Efter indgivelse af en enkeltdosis (20 mg/kg) til børn med epilepsi, var halveringstiden for levetiracetam 6,0 timer. Den tilsyneladende krops clearance var ca. 30 % højere end hos voksne med epilepsi. Nedsat nyrefunktion Den tilsyneladende kropsclearance af levetiracetam og dens primære metabolit er korreleret til kreatinin clearance. Det anbefales derfor at justere daglig vedligeholdelses dosis af Keppra hos patienter med moderat og udtalt nyrefunktionsnedsættelse baseret på kreatinin clearance (se afsnit 4.2 Dosering ). Hos patienter med anurisk slutstadium i nyresygdommen var halveringstiden henholdsvis ca. 25 og 3,1 timer mellem og indenfor dialyse perioderne. Den fraktionelle eliminering af levetiracetam var 51 % under et karakteristiskt 4 timers dialyse forløb. Nedsat leverfunktion Hos personer med mild og moderat leverfunktionsnedsættelse fandtes der ikke nogen relevant ændring af clearance for levetiracetam. Hos de fleste personer med svært nedsat leverfunktion var clearance af levetiracetam reduceret med mere end 50% på grund af samtidig nyrefunktionsnedsættelse (se afsnit 4.2 Dosering ). 7

8 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Prækliniske data baseret på konventionelle undersøgelser for sikkerhed farmakologi, genotoksicitet og carcinogenicitet viste ingen speciel risiko for mennesker. Selv om der ikke er set bevis på carcinogenicitet, er den potentielle carcinogenicitet ikke fuldt evalueret på grund af nogle mangler ved de gennemførte undersøgelser. Bivirkninger som ikke var observeret i kliniske undersøgelser, men set hos rotte og i mindre udstrækning hos mus ved eksponeringsniveauer der svarede til eksponeringsniveauet hos menneske og med mulig relevans for klinisk anvendelse var leverændringer som tyder på et adaptivt respons så som vægtøgninger, centrilobulær hypertrofi, fedtinfiltration og forhøjede leverenzymer i serum. I studier over reproduktiv toksicitet hos rotte inducerede levetiracetam udviklingstoksicitet (forøgelse af skeletale ændringer, mindre anomalier, forsinket vækst, forøget mortalitet af unger) ved eksponeringsniveauer der svarede til eller var større end eksponering hos menneske. Ved kanin sås føtale effekter (embryonisk død, forøgede skelet anomalier og forøgelse af misdannelser) ved forekomst af maternal toksicitet. Den systemiske eksponering ved det konstaterede ikke-effekt niveau hos kanin var ca. 4 til 5 gange eksponering hos menneske. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Kerne: majsstivelse, povidon K30, talkum, silica, kolloid, vandfri, magnesiumstearat Filmovertræk Opadry OY-S-30913: hypromellose, makrogol 4000, titandioxid (E 171), indigotin I (E 132) 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 2 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Må ikke opbevares over 25 C 6.5 Emballage (art og indhold) Keppra 250 mg filmovertrukne tabletter er pakket i aluminium/pvc blister, indlagt i papæsker indeholdende 20, 30, 50, 60 og 100 film-overtrukne tabletter. Ikke alle pakninger er nødvendigvis markedsført. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering Ingen særlige forholdsregler. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN UCB S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgien 8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER 8

9 EU/1/00/146/001 EU/1/00/146/002 EU/1/00/146/003 EU/1/00/146/004 EU/1/00/146/ DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 29. september DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 9

10 1. LÆGEMIDLETS NAVN Keppra 500 mg filmovertrukne tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver filmovertrukken tablet indeholder 500 mg levetiracetam Hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Filmovertrukne tabletter Gule, aflange og graveret med koden ucb 500 på den ene side. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Indikationen for Keppra er tillægsbehandling af epilepsipatienter med anfald af partiel type med eller uden sekundær generalisering. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde De filmovertrukne tabletter indtages peroralt, synkes med en tilstrækkelig mængde væske, og kan indtages med eller uden føde. Den daglige dosis bør indtages i to ligeligt fordelte doser. Voksne og unge ældre end 16 år Den initiale, terapeutiske dosis er 500 mg to gange daglig. Man kan starte med denne dosering fra den første behandlingsdag Afhængig af klinisk effekt og tolerabilitet kan den daglige dosis øges til 1500 mg to gange daglig. Ændring af dosis kan gennemføres med forøgelser eller reduktioner på 500 mg to gange daglig hver anden til fjerde uge. Ældre (fra 65 år) Justering af dosis anbefales hos ældre patienter med nedsat nyrefunktion (se Patienter med nedsat nyrefunktion nedenfor). Børn: Der foreligger ikke tilstrækkelige data til at anbefale anvendelse af levetiracetam til børn og unge under 16 år. Patienter med nedsat nyrefunktion Døgndosis skal afpasses individuelt i forhold til nyrefunktion. Se nedenstående tabel og juster dosis som angivet. For at anvende denne doseringstabel er det nødvendigt at beregne patientens kreatinin clearance (CLcr) i ml/min. CLcr i ml/min kan beregnes ud fra serum kreatinin (mg/dl) ved at anvende følgende formel: 10

11 [140-alder (år)] x vægt (kg) CLcr = (x 0,85 for kvinder) 72 x serum kreatinin (mg/dl) Dosisjustering for patienter med nedsat nyrefunktion Gruppe Kreatinin clearance Dosering og hyppighed (ml/min) Normal > til 1500 mg to gange daglig Mild til 1000 mg to gange daglig Moderat til 750 mg to gange daglig Udtalt < til 500 mg to gange daglig Patienter i slutstadiet af 500 til 1000 mg en gang daglig (2) nyresygdom som modtager dialyse (1) (1) En 750 mg støddosis anbefales ved første behandlingsdag med levetiracetam. (2) Efter dialyse anbefales 250 mg til 500 mg som supplerende dosis. Patienter med nedsat leverfunktion Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion.hos patienter med svært nedsat leverfunktion, kan kreatinin clearance underestimere nyreinsufficiensen. Derfor anbefales en 50 % reduktion af daglig vedligeholdelsesdosis, når kreatinin clearance er <70 ml/min. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for levetiracetam eller andre pyrrolidon derivater eller et eller flere af hjælpestofferne. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen I overenstemmelse med nuværende klinisk praksis, anbefales det at Keppra, hvis behandlingen skal afbrydes, seponeres gradvist (f.eks. reduktion med 500 mg to gange daglig hver anden til fjerde uge). Der foreligger ikke tilstrækkelige data med hensyn til seponering af andre samtidigt anvendte antiepileptika, når kontrol af anfald ved tillægsbehandling er opnået, for at give levetiracetam som monoterapi. En forøgelse af anfaldsfrekvensen på mere end 25% er rapporteret hos 14 og 26% af patienterne som blev behandlet med henholdsvis levetiracetam og placebo. Anvendelse af Keppra til patienter med nedsat nyrefunktion kan kræve dosisjustering. Hos patienter med svært nedsat leverfunktion anbefales bestemmelse af nyrefunktion før valg af dosis (se afsnit 4.2 Dosering ). 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Præ-marketing data fra kliniske undersøgelser tyder på at Keppra ikke påvirker serum koncentrationerne af eksisterende antiepileptika (fenytoin, karbamazepin, valproat, phenobarbital, lamotrigin, gabapentin og primidon) og at disse antiepileptika ikke påvirker Keppra s farmakokinetik. 11

12 Det er påvist at probenecid (500 mg fire gange daglig), en substans som blokerer den tubulære sekretion i nyrerne, hæmmer renal udskillelse af den primære metabolit, men ikke af levetiracetam. Ikke desto mindre vedbliver koncentrationen af denne metabolit at være lav. Det antages at andre lægemidler der udskilles ved aktiv tubulær sekretion også kan reducere renal udskillelse af metabolitten. Levetiracetams påvirkning på probenecid var ikke undersøgt og virkningen af levetiracetam på andre lægemidler som udskilles ved aktiv sekretion f.eks. NSAIDs, sulfonamider og metotrexat er ukendt. Levetiracetam 1000 mg daglig påvirker ikke farmakokinetikken af perorale anticonceptiva (etinyløstradiol og levonorgestrel); endokrine parametre (luteniserende hormon og progesteron) blev ikke ændret. Levetiracetam 2000 mg daglig påvirkede ikke farmakokinetik af digoxin og warfarin; protrombin-tider blev ikke ændret. Samtidig indtagelse af digoxin, perorale anticonceptiva og warfarin påvirkede ikke levetiracetam s farmakokinetik. Det forefindes ikke data på anticidas påvirkning af levetiracetams absorption. Absorptionen af levetiracetam blev ikke ændret ved fødeindtagelse, men absorptionshastigheden blev lettere reuceret. Der foreligger ikke data over interaktion af levetiracetam og alkohol. 4.6 Graviditet og amning Der foreligger ikke tilstrækkelige data ved brug af Keppra hos gravide kvinder. Undersøgelser på dyr har vist reproduktiv toksicitet (se afsnit 5.3). Den potentielle risiko for mennesker kendes ikke. Keppra bør ikke anvendes under graviditet med mindre det er absolut nødvendigt. Afbrydelse af behandling med antiepileptika kan medføre forværring af sygdommen, der kan være skadelig for moderen og fosteret. Data hos forsøgsdyr viser at levetiracetam udskilles i modermælk. Der foreligger ingen data om indhold af levetiracetam i human modermælk. Derfor anbefales amning ikke. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke lavet undersøgelser vedrørende påvirkningen af evnen til at føre bil eller betjene maskiner. Da den individuelle følsomhed er forskellig, kan nogle patienter opleve træthed eller andre central nervestystems relaterede symptomer i begyndelsen af behandlingen eller ved øgning af dosis. Derfor tilrådes forsigtighed hos disse patienter ved udførelse af krævende opgaver, f.eks kørsel eller betjening af maskiner. 4.8 Bivirkninger Kumulerede sikkerhedsdata fra kliniske afprøvninger viste at 46,4% og 42,4% af patienterne fik bivirkninger i henholdsvis Keppra og placebo grupperne, og at 2,4% og 2,0% af patienterne fik alvorlige bivirkninger i henholdsvis Keppra og placebo grupperne. De hyppigst rapporterede bivirkninger var somnolens, asteni og svimmelhed. I de samlede sikkerhedsanalyser fandtes ingen klar dosis-respons sammenhæng, men hyppighed og sværhedsgrad af centralnervesystem relaterede bivirkninger aftog over tiden. Bivirkninger rapporteret i kliniske afprøvninger eller fra erfaring efter markedsføring vises i nedenstående tabel med organklasse og frekvens. For kliniske afprøvninger er frekvensen defineret på følgende måde: meget hyppige: >10 %; hyppige: > 1-10 %; usædvanlige: > 0,1-1 %; sjældne: 0,01-0,1%; meget sjældne:<0,01 %, inklusive isolerede rapporter: Data efter markedsføring er utilstrækkelige til at underbygge et estimat over incidensen i den population som skal behandles. - Legemet som helhed 12

13 Meget hyppige: asteni - Nervesystemet Meget hyppige: somnolens Hyppige: amnesi, ataksi, krampe, svimmelhed, hovedpine, tremor. - Psykiske Hyppige: depression, emotionel labilitet, fjendtlighed, søvnløshed, nervøsitet. Erfaring efter markedsføring: unormal adfærd, agression, vrede, angst, forvirring, hallucinationer, irritabilitet, psykotisk lidelse. - Fordøjelseskanalen Hyppige: diarré, dyspepsi, kvalme - Metabolisme og ernæring Hyppige: anoreksi - Øre og labyrint Hyppige: vertigo - Øjne Hyppige: diplopi - Kvæstelser, forgiftning og procedure komplikationer Hyppige: skader ved uheld - Hud Hyppige: hududslæt - Blod og lymfesystemet Erfaring efter markedsføring: neutropeni, pancytopeni, trombocytopeni 4.9 Overdosering Symptomer Somnolens, agitation og aggression blev set ved overdosering med Keppra. Behandling af overdosering Efter en akut overdosis bør maven tømmes ved hjælp af maveskylning og induktion af opkastning. Der kendes ingen specifik antidot for levetiracetam. Behandling af overdosering er symptomatisk og kan omfatte hæmodialyse. Effektiviteten ved dialyse ekstraktion er 60% for levetiracetam og 74% for den primære metabolit. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk gruppe: antiepileptika. ATC kode: N03AX14. Den virksomme substans, levetiracetam er et pyrrolidon derivat (S-enantiomer af =-ethyl-2-oxo-1- pyrrolidin acetamid), og er kemisk set ikke beslægtet med kendte antiepileptisk aktive substanser. Virkningsmekanisme 13

14 Virkningsmekanismen for levetiracetam kendes ikke, men synes ikke at være relateret til virkningsmekanismer for eksisterende lægemidler. In vitro og in vivo forsøg tyder på at levetiracetam ikke ændrer cellens basale egenskaber og normale neurotransmission. Farmakodynamiske effekter Levetiracetam giver beskyttelse i en lang række dyreforsøgsmodeller med partielle og primært generaliserede anfald uden at udvise en pro-konvulsiv virkning. Den primære metabolit er inaktiv. Hos mennesket har virkning ved tilstande med både partiel og generaliseret epilepsi (epileptiforme afladninger/fotoparoxysmalt respons) bekræftet den bredspektrede prækliniske farmakologiske profil. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Levetiracetam er en højt opløselig og permeabel substans. Den farmakokinetiske profil er lineær med lille variation hos det enkelte indvidid og mellem individer. Der ses ikke ændringer i clearance efter gentagen dosering. Der er ikke holdepunkter for nogen relevant køn, race eller døgnvariation. Den farmakokinetiske profil er sammenlignelig hos raske forsøgspersoner og hos patienter med epilepsi. På grund af fuldstændig og lineær absorption kan plasma niveauerne forudsiges udfra peroral dosis af levetiracetam udtrykt som mg/kg legemsvægt. Der er derfor ikke behov for monitorering af plasmakoncentrationen af levetiracetam. Absorption Levetiracetam absorberes hurtigt efter peroral indgift. Den absolutte perorale biotilgængelighed er næsten 100%. Maksimale plasmakoncentrationer (C max ) opnås 1,3 time efter indtagelse. Stabilt plasmaniveau (steady state) opnås indenfor 2 dage med dosering 2 gange dagligt. Maksimale koncentrationer er (C max ) er normalt 31 og 43 ug/ml efter henholdsvis en enkelt dosis på 1000 mg og gentagen dosering 1000 mg 2 gange daglig. Absorptionen er ikke dosisafhængig og ændres ikke ved fødeindtagelse. Distribution Der foreligger ingen data vedrørende vævsfordeling hos mennesker. Hverken levetiracetam eller den primære metabolit bindes signifikant til plasmaproteiner (<10%). Fordelingsvolumen for levetiracetam er ca. 0,5 til 0.7 l/kg, en værdi der ligger tæt påtotal volumen af kropsvæske. Biotransformation Levetiracetam metaboliseres ikke i udtalt grad hos mennesker. Den vigtigste metaboliseringsvej (24 % af dosis) er enzymatisk hydrolyse af acetamid gruppen. Dannelse af den primære metabolit, ucb L057 er ikke afhængig af lever cytochrom P 450 isoformer. Hydrolyse af acetamidgruppen var målelig i en lang række væv, inklusive blodceller. Metabolitten ucb LO57 er farmakologisk inaktiv. To mindre metabolitter blev også identificeret. En blev opnået ved hydroxylering af pyrrolidonringen (1,6% af dosis) og den anden ved åbning af pyrrolidonringen (0,9% af dosis). Andre uidentificerede komponenter udgjorde kun 0,6% af dosis. In vivo blev der ikke påvist enantiomerisk omdannelse for levetiracetam og dets primære metabolit. In vitro undersøgelser viste, at levetiracetam og dets primære metabolit ikke hæmmer de vigtigste human lever cytochrom P 450 isoformer (CYP3A4, 2A6, 2C8/9/10, 2C19, 2D6, 2E1 og 1A2), 14

15 glucuronyltransferase (UGT*6, UGT*1 og UGT[pI6.2]) og epoxid hydroxylase aktiviteter Desuden påvirker levetiracetam ikke in vitro glukuronidering af valproatsyre. Levetriacetam fremkaldte ikke enzyminduktion i dyrkede humane hepatocytter. Derfor er interaktion af Keppra med andre lægemidler eller vice versa ikke sandsynlig. Eliminering Halveringstiden for levetiracetam hos voksne var 7,2 timer og påvirkedes hverken af dosis, administrationsvej eller gentagen dosering. Den gennemsnitlige helkrops clearance var 0,96ml/min/kg. Hovedparten blev udskilt via urinen, gennemsnitligt 95 % af dosis (ca. 93 % af dosis var udskilt indenfor 48 timer). Udskillelse via fæces omfattede kun 0,3 % af dosis. Den akkumulerede urinudskillelse af levetiracetam og dets primære metabolit var indenfor de første 48 timer henholdsvis 66% og 24% af dosis. Renal udskillelse af levetiracetam og ucb L057 er henholdsvis 0,6 og 4,2ml/min/kg, hvilket tyder på at levetiracetam udskilles ved hjælp af glomerulær filtration og efterfølgende tubulær reabsorption og at den primære metabolit også udskilles ved hjælp af aktiv tubulær sekretion som tillæg til glomerulær filtration. Elimination af levetiracetam er korreleret til kreatinin clearance. Ældre Hos ældre er halveringstiden øget med ca. 40 % (10 til 11 timer). Dette er relateret til nedsat nyrefunktion hos denne population (se afsnit 4.2 Dosering ). Børn (6 til 12 år) Efter indgivelse af en enkeltdosis (20 mg/kg) til børn med epilepsi, var halveringstiden for levetiracetam 6,0 timer. Den tilsyneladende krops clearance var ca. 30 % højere end hos voksne med epilepsi. Nedsat nyrefunktion Den tilsyneladende kropsclearance af levetiracetam og dens primære metabolit er korreleret til kreatinin clearance. Det anbefales derfor at justere daglig vedligeholdelses dosis af Keppra hos patienter med moderat og udtalt nyrefunktionsnedsættelse baseret på kreatinin clearance (se afsnit 4.2 Dosering ). Hos patienter med anurisk slutstadium i nyresygdommen var halveringstiden henholdsvis ca. 25 og 3,1 timer mellem og indenfor dialyse perioderne. Den fraktionelle eliminering af levetiracetam var 51 % under et karakteristiskt 4 timers dialyse forløb. Nedsat leverfunktion Hos personer med mild og moderat leverfunktionsnedsættelse fandtes der ikke nogen relevant ændring af clearance for levetiracetam. Hos de fleste personer med svært nedsat leverfunktion var clearance af levetiracetam reduceret med mere end 50% på grund af samtidig nyrefunktionsnedsættelse (se afsnit 4.2 Dosering ). 15

16 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Prækliniske data baseret på konventionelle undersøgelser for sikkerhed farmakologi, genotoksicitet og carcinogenicitet viste ingen speciel risiko for mennesker. Selv om der ikke er set bevis på carcinogenicitet, er den potentielle carcinogenicitet ikke fuldt evalueret på grund af nogle mangler ved de gennemførte undersøgelser. Bivirkninger som ikke var observeret i kliniske undersøgelser, men set hos rotte og i mindre udstrækning hos mus ved eksponeringsniveauer der svarede til eksponeringsniveauet hos menneske og med mulig relevans for klinisk anvendelse var leverændringer som tyder på et adaptivt respons så som vægtøgninger, centrilobulær hypertrofi, fedtinfiltration og forhøjede leverenzymer i serum. I studier over reproduktiv toksicitet hos rotte inducerede levetiracetam udviklingstoksicitet (forøgelse af skeletale ændringer, mindre anomalier, forsinket vækst, forøget mortalitet af unger) ved eksponeringsniveauer der svarede til eller var større end eksponering hos menneske. Ved kanin sås føtale effekter (embryonisk død, forøgede skelet anomalier og forøgelse af misdannelser) ved forekomst af maternal toksicitet. Den systemiske eksponering ved det konstaterede ikke-effekt niveau hos kanin var ca. 4 til 5 gange eksponering hos menneske. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Kerne: majsstivelse, povidon K30, talkum, silica, kolloid, vandfri, magnesiumstearat Filmovertræk Opadry O5-F-32867: hypromellose, makrogol 4000, titandioxid (E 171), indigotin I (E 132), gul jernoxid (E 172) 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 2 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Må ikke opbevares over 25 C 6.5 Emballage (art og indhold) Keppra 500 mg filmovertrukne tabletter er pakket i aluminium/pvc blister, indlagt i papæsker indeholdende 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 og 200 film-overtrukne tabletter. Ikke alle pakninger er nødvendigvis markedsført. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering Ingen særlige forholdsregler. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN UCB S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgien 8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER 16

17 EU/1/00/146/006 EU/1/00/146/007 EU/1/00/146/008 EU/1/00/146/009 EU/1/00/146/010 EU/1/00/146/011 EU/1/00/146/012 EU/1/00/146/ DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 29. september DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 17

18 1. LÆGEMIDLETS NAVN Keppra 750 mg filmovertrukne tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver filmovertrukken tablet indeholder 750 mg levetiracetam Hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Filmovertrukne tabletter Orange aflange og graveret med koden ucb 750 på den ene side. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Indikationen for Keppra er tillægsbehandling af epilepsipatienter med anfald af partiel type med eller uden sekundær generalisering. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde De filmovertrukne tabletter indtages peroralt, synkes med en tilstrækkelig mængde væske, og kan indtages med eller uden føde. Den daglige dosis bør indtages i to ligeligt fordelte doser. Voksne og unge ældre end 16 år Den initiale, terapeutiske dosis er 500 mg to gange daglig. Man kan starte med denne dosering fra den første behandlingsdag Afhængig af klinisk effekt og tolerabilitet kan den daglige dosis øges til 1500 mg to gange daglig. Ændring af dosis kan gennemføres med forøgelser eller reduktioner på 500 mg to gange daglig hver anden til fjerde uge. Ældre (fra 65 år) Justering af dosis anbefales hos ældre patienter med nedsat nyrefunktion (se Patienter med nedsat nyrefunktion nedenfor). Børn: Der foreligger ikke tilstrækkelige data til at anbefale anvendelse af levetiracetam til børn og unge under 16 år. Patienter med nedsat nyrefunktion Døgndosis skal afpasses individuelt i forhold til nyrefunktion. Se nedenstående tabel og juster dosis som angivet. For at anvende denne doseringstabel er det nødvendigt at beregne patientens kreatinin clearance (CLcr) i ml/min. CLcr i ml/min kan beregnes ud fra serum kreatinin (mg/dl) ved at anvende følgende formel: 18

19 [140-alder (år)] x vægt (kg) CLcr = (x 0,85 for kvinder) 72 x serum kreatinin (mg/dl) Dosisjustering for patienter med nedsat nyrefunktion Gruppe Kreatinin clearance Dosering og hyppighed (ml/min) Normal > til 1500 mg to gange daglig Mild til 1000 mg to gange daglig Moderat til 750 mg to gange daglig Udtalt < til 500 mg to gange daglig Patienter i slutstadiet af 500 til 1000 mg en gang daglig (2) nyresygdom som modtager dialyse (1) (1) En 750 mg støddosis anbefales ved første behandlingsdag med levetiracetam. (2) Efter dialyse anbefales 250 mg til 500 mg som supplerende dosis. Patienter med nedsat leverfunktion Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion.hos patienter med svært nedsat leverfunktion, kan kreatinin clearance underestimere nyreinsufficiensen. Derfor anbefales en 50 % reduktion af daglig vedligeholdelsesdosis, når kreatinin clearance er <70 ml/min. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for levetiracetam eller andre pyrrolidon derivater eller et eller flere af hjælpestofferne. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen I overenstemmelse med nuværende klinisk praksis, anbefales det at Keppra, hvis behandlingen skal afbrydes, seponeres gradvist (f.eks reduktion med 500 mg to gange daglig hver anden til fjerde uge). Der foreligger ikke tilstrækkelige data med hensyn til seponering af andre samtidigt anvendte antiepileptika, når kontrol af anfald ved tillægsbehandling er opnået, for at give levetiracetam som monoterapi. En forøgelse af anfaldsfrekvensen på mere end 25% er rapporteret hos 14 og 26% af patienterne som blev behandlet med henholdsvis levetiracetam og placebo. Anvendelse af Keppra til patienter med nedsat nyrefunktion kan kræve dosisjustering. Hos patienter med svært nedsat leverfunktion anbefales bestemmelse af nyrefunktion før valg af dosis (se afsnit 4.2 Dosering ). 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Præ-marketing data fra kliniske undersøgelser tyder på at Keppra ikke påvirker serum koncentrationerne af eksisterende antiepileptika (fenytoin, karbamazepin, valproat, phenobarbital, lamotrigin, gabapentin og primidon) og at disse antiepileptika ikke påvirker Keppra s farmakokinetik. 19

20 Det er påvist at probenecid (500 mg fire gange daglig), en substans som blokerer den tubulære sekretion i nyrerne, hæmmer renal udskillelse af den primære metabolit men ikke af levetiracetam. Ikke desto mindre vedbliver koncentrationen af denne metabolit at være lav. Det antages at andre lægemidler der udskilles ved aktiv tubulær sekretion også kan reducere renal udskillelse af metabolitten. Levetiracetams påvirkning på probenecid var ikke undersøgt og virkningen af levetiracetam på andre lægemidler som udskilles ved aktiv sekretion, f.eks. NSAIDs, sulfonamider og metotrexat, er ukendt. Levetiracetam 1000 mg daglig påvirker ikke farmakokinetikken af perorale anticonceptiva (etinyløstradiol og levonorgestrel); endokrine parametre (luteniserende hormon og progesteron) blev ikke ændret. Levetiracetam 2000 mg daglig påvirkede ikke farmakokinetik af digoxin og warfarin; protrombin-tider blev ikke ændret. Samtidig indtagelse af digoxin, perorale anticonceptiva og warfarin påvirkede ikke levetiracetam s farmakokinetik. Det forefindes ikke data på anticidas påvirkning af levetiracetams absorption. Absorptionen af levetiracetam blev ikke ændret ved fødeindtagelse, men absorptionshastigheden blev lettere reduceret. Der foreligger ikke data over interaktion af levetiracetam og alkohol. 4.6 Graviditet og amning Det foreligger ikke tilstrækkelige data ved brug af Keppra hos gravide kvinder. Undersøgelser på dyr har vist reproduktiv toksicitet (se afsnit 5.3). Den potentielle risiko for mennesker kendes ikke. Keppra bør ikke anvendes under graviditet med mindre det er absolut nødvendigt. Afbrydelse af behandling med antiepileptika kan medføre forværring af sygdommen, der kan være skadelig for moderen og fosteret. Data hos forsøgsdyr viser at levetiracetam udskilles i modermælk. Der foreligger ingen data om indhold af levetiracetam i human modermælk. Derfor anbefales amning ikke. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke lavet undersøgelser vedrørende påvirkningen af evnen til at føre bil eller betjene maskiner. Da den individuelle følsomhed er forskellig, kan nogle patienter opleve træthed eller andre central nervesystems relaterede symptomer i begyndelsen af behandlingen eller ved øgning af dosis. Derfor tilrådes forsigtighed hos disse patienter ved udførelse af krævende opgaver, f.eks kørsel eller betjening af maskiner. 4.8 Bivirkninger Kumulerede sikkerhedsdata fra kliniske afprøvninger viste at 46,4% og 42,4% af patienterne fik bivirkninger i henholdsvis Keppra og placebo grupperne, og at 2,4% og 2,0% af patienterne fik alvorlige bivirkninger i henholdsvis Keppra og placebo grupperne. De hyppigst rapporterede bivirkninger var somnolens, asteni og svimmelhed. I de samlede sikkerhedsanalyser fandtes ingen klar dosis-respons sammenhæng, men hyppighed og sværhedsgrad af centralnervesystem relaterede bivirkninger aftog over tiden. Bivirkninger rapporteret i kliniske afprøvninger eller fra erfaring efter markedsføring vises i nedenstående tabel med organklasse og frekvens. For kliniske afprøvninger er frekvensen defineret på følgende måde: meget hyppige: >10 %; hyppige: > 1-10 %; usædvanlige: > 0,1-1 %; sjældne: 0,01-0,1%; meget sjældne:<0,01 %, inklusive isolerede rapporter: Data efter markedsføring er utilstrækkelige til at underbygge et estimat over incidensen i den population som skal behandles. - Legemet som helhed 20

21 Meget hyppige: asteni - Nervesystemet Meget hyppige: somnolens Hyppige: amnesi, ataksi, krampe, svimmelhed, hovedpine, tremor. - Psykiske Hyppige: depression, emotionel labilitet, fjendtlighed, søvnløshed, nervøsitet. Erfaring efter markedsføring: unormal adfærd, agression, vrede, angst, forvirring, hallucinationer, irritabilitet, psykotisk lidelse. - Fordøjelseskanalen Hyppige: diarré, dyspepsi, kvalme - Metabolisme og ernæring Hyppige: anoreksi - Øre og labyrint Hyppige: vertigo - Øjne Hyppige: diplopi - Kvæstelser, forgiftning og procedure komplikationer Hyppige: skader ved uheld - Hud Hyppige: hududslæt - Blod og lymfesystemet Erfaring efter markedsføring: neutropeni, pancytopeni, trombocytopeni Farvestoffet E110 kan give allergiske reaktioner. 4.9 Overdosering Symptomer Somnolens, agitation og aggression blev set ved overdosering med Keppra. Behandling af overdosering Efter en akut overdosis bør maven tømmes ved hjælp af maveskylning og induktion af opkastning. Der kendes ingen specifik antidot for levetiracetam. Behandling af overdosering er symptomatisk og kan omfatte hæmodialyse. Effektiviteten ved dialyse ekstraktion er 60% for levetiracetam og 74% for den primære metabolit. 21

22 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk gruppe: antiepileptika. ATC kode: N03AX14. Den virksomme substans, levetiracetam er et pyrrolidon derivat (S-enantiomer af =-ethyl-2-oxo-1- pyrrolidin acetamid), og er kemisk set ikke beslægtet med kendte antiepileptisk aktive substanser. Virkningsmekanisme Virkningsmekanismen for levetiracetam kendes ikke, men synes ikke at være relateret til virkningsmekanismer for eksisterende lægemidler. In vitro og in vivo forsøg tyder på at levetiracetam ikke ændrer cellens basale egenskaber og normale neurotransmission. Farmakodynamiske effekter Levetiracetam giver beskyttelse i en lang række dyreforsøgsmodeller med partielle og primært generaliserede anfald uden at udvise en pro-konvulsiv virkning. Den primære metabolit er inaktiv. Hos mennesket har virkning ved tilstande med både partiel og generaliseret epilepsi (epileptiforme afladninger/fotoparoxysmalt respons) bekræftet den bredspektrede prækliniske farmakologiske profil. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Levetiracetam er en højt opløselig og permeabel substans. Den farmakokinetiske profil er lineær med lille variation hos det enkelte indvidid og mellem individer. Der ses ikke ændringer i clearance efter gentagen dosering. Der er ikke holdepunkter for nogen relevant køn, race eller døgnvariation. Den farmakokinetiske profil er sammenlignelig hos raske forsøgspersoner og hos patienter med epilepsi. På grund af fuldstændig og lineær absorption kan plasma niveauerne forudsiges udfra peroral dosis af levetiracetam udtrykt som mg/kg legemsvægt. Der er derfor ikke behov for monitorering af plasmakoncentrationen af levetiracetam. Absorption Levetiracetam absorberes hurtigt efter peroral indgift. Den absolutte perorale biotilgængelighed er næsten 100%. Maksimale plasmakoncentrationer (C max ) opnås 1,3 time efter indtagelse. Stabilt plasmaniveau (steady state) opnås indenfor 2 dage med dosering 2 gange dagligt. Maksimale koncentrationer er (C max ) er normalt 31 og 43 ug/ml efter henholdsvis en enkelt dosis på 1000 mg og gentagen dosering 1000 mg 2 gange daglig. Absorptionen er ikke dosisafhængig og ændres ikke ved fødeindtagelse. Distribution Der foreligger ingen data vedrørende vævsfordeling hos mennesker. Hverken levetiracetam eller den primære metabolit bindes signifikant til plasmaproteiner (<10%). Fordelingsvolumen for levetiracetam er ca. 0,5 til 0.7 l/kg, en værdi der ligger tæt på total volumen af kropsvæske. 22

23 Biotransformation Levetiracetam metaboliseres ikke i udtalt grad hos mennesker. Den vigtigste metaboliseringsvej (24 % af dosis) er enzymatisk hydrolyse af acetamid gruppen. Dannelse af den primære metabolit, ucb L057 er ikke afhængig af lever cytochrom P 450 isoformer. Hydrolyse af acetamidgruppen var målelig i en lang række væv, inklusive blodceller. Metabolitten ucb LO57 er farmakologisk inaktiv. To mindre metabolitter blev også identificeret. En blev opnået ved hydroxylering af pyrrolidonringen (1,6% af dosis) og den anden ved åbning af pyrrolidonringen (0,9% af dosis). Andre uidentificerede komponenter udgjorde kun 0,6% af dosis. In vivo blev der ikke påvist enantiomerisk omdannelse for levetiracetam og dets primære metabolit. In vitro undersøgelser viste, at levetiracetam og dets primære metabolit ikke hæmmer de vigtigste human lever cytochrom P 450 isoformer (CYP3A4, 2A6, 2C8/9/10, 2C19, 2D6, 2E1 og 1A2), glucuronyltransferase (UGT*6, UGT*1 og UGT[pI6.2]) og epoxid hydroxylase aktiviteter. Desuden påvirker levetiracetam ikke in vitro glukuronidering af valproatsyre. Levetriacetam fremkaldte ikke enzyminduktion i dyrkede humane hepatocytter. Derfor er interaktion af Keppra med andre lægemidler eller vice versa ikke sandsynlig. Eliminering Halveringstiden for levetiracetam hos voksne var 7 1 timer og påvirkedes hverken af dosis, administrationsvej eller gentagen dosering. Den gennemsnitlige helkrops clearance var 0,96ml/min/kg. Hovedparten blev udskilt via urinen, gennemsnitligt 95 % af dosis (ca. 93 % af dosis var udskilt indenfor 48 timer). Udskillelse via fæces omfattede kun 0,3 % af dosis. Den akkumulerede urinudskillelse af levetiracetam og dets primære metabolit var indenfor de første 48 timer henholdsvis 66% og 24% af dosis. Renal udskillelse af levetiracetam og ucb L057 er henholdsvis 0,6 og 4,2ml/min/kg, hvilket tyder på at levetiracetam udskilles ved hjælp af glomerulær filtration og efterfølgende tubulær reabsorption og at den primære metabolit også udskilles ved hjælp af aktiv tubulær sekretion som tillæg til glomerulær filtration. Elimination af levetiracetam er korreleret til kreatinin clearance. Ældre Hos ældre er halveringstiden øget med ca. 40 % (10 til 11 timer). Dette er relateret til nedsat nyrefunktion hos denne population (se afsnit 4.2 Dosering ). Børn (6 til 12 år) Efter indgivelse af en enkeltdosis (20 mg/kg) til børn med epilepsi, var halveringstiden for levetiracetam 6,0 timer. Den tilsyneladende krops clearance var ca. 30 % højere end hos voksne med epilepsi. Nedsat nyrefunktion Den tilsyneladende kropsclearance af levetiracetam og dens primære metabolit er korreleret til kreatinin clearance. Det anbefales derfor at justere daglig vedligeholdelses dosis af Keppra hos patienter med moderat og udtalt nyrefunktionsnedsættelse baseret på kreatinin clearance (se afsnit 4.2 Dosering ). Hos patienter med anurisk slutstadium i nyresygdommen var halveringstiden henholdsvis ca. 25 og 3,1 timer mellem og indenfor dialyse perioderne. Den fraktionelle eliminering af levetiracetam var 51 % under et karakteristiskt 4 timers dialyse forløb. Nedsat leverfunktion 23

24 Hos personer med mild og moderat leverfunktionsnedsættelse fandtes der ikke nogen relevant ændring af clearance for levetiracetam. Hos de fleste personer med svært nedsat leverfunktion var clearance af levetiracetam reduceret med mere end 50% på grund af samtidig nyrefunktionsnedsættelse (se afsnit 4.2 Dosering ). 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Prækliniske data baseret på konventionelle undersøgelser for sikkerhed farmakologi, genotoksicitet og carcinogenicitet viste ingen speciel risiko for mennesker. Selv om der ikke er set bevis på carcinogenicitet, er den potentielle carcinogenicitet ikke fuldt evalueret på grund af nogle mangler ved de gennemførte undersøgelser. Bivirkninger som ikke var observeret i kliniske undersøgelser, men set hos rotte og i mindre udstrækning hos mus ved eksponeringsniveauer der svarede til eksponeringsniveauet hos menneske og med mulig relevans for klinisk anvendelse var leverændringer som tyder på et adaptivt respons så som vægtøgninger, centrilobulær hypertrofi, fedtinfiltration og forhøjede leverenzymer i serum. I studier over reproduktiv toksicitet hos rotte inducerede levetiracetam udviklingstoksicitet (forøgelse af skeletale ændringer, mindre anomalier, forsinket vækst, forøget mortalitet af unger) ved eksponeringsniveauer der svarede til eller var større end eksponering hos menneske. Ved kanin sås føtale effekter (embryonisk død, forøgede skelet anomalier og forøgelse af misdannelser) ved forekomst af maternal toksicitet. Den systemiske eksponering ved det konstaterede ikke-effekt niveau hos kanin var ca. 4 til 5 gange eksponering hos menneske. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Kerne: majsstivelse, povidon K30, talkum, silica, kolloid, vandfri, magnesiumstearat Filmovertræk Opadry OY-S-33016: hypromellose, makrogol 4000, titandioxid (E 171), indigotin I (E 132), rød jernoxid (E 172), sunset yellow FCF (E 110) 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 2 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Må ikke opbevares over 25 C 6.5 Emballage (art og indhold) Keppra 750 mg filmovertrukne tabletter er pakket i aluminium/pvc blister, indlagt i papæsker indeholdende 20, 30, 50, 60, 80 og 100 film-overtrukne tabletter. Ikke alle pakninger er nødvendigvis markedsført. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering Ingen særlige forholdsregler. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN UCB S.A. 24