BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN Virtron 1 million IU pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hvert hætteglas Virtron, pulver til injektionsvæske, opløsning indeholder 1 million IU interferon alfa- 2b, rekombinant. Hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Kronisk hepatitis B: Behandling af voksne patienter med kronisk hepatitis B forbundet med tegn på hepatitis B virusreplikation (tilstedeværelse af HBV-DNA og HBeAg), forhøjet ALAT og histologisk påvist aktiv leverinflammation og/eller fibrose. Kronisk hepatitis C: Behandling af voksne patienter med histologisk verificeret kronisk hepatitis C, som har serummarkører for virus C-replikation, det vil sige patienter, der har forhøjede transaminaser uden leverdekompensation, og som er positive med hensyn til HCV-RNA eller anti-hcv. Effekten af interferon alfa-2b i behandling af hepatitis C er forhøjet ved kombination med ribavirin. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Virtron kan indgives ved brug af enten glas- eller plastik-éngangsinjektionssprøjter. Behandling skal initieres af en læge med erfaring i behandling af sygdommen. 2

3 Hvis der opstår bivirkninger under behandling med Virtron uanset indikation skal dosis justeres eller behandlingen afbrydes midlertidigt, indtil bivirkningerne aftager. Hvis der opstår vedvarende eller tilbagevendende intolerance til trods for tilstrækkelig dosisjustering, eller hvis sygdommen progredierer, skal behandling med Virtron afbrydes. Ved subkutan dosering i forbindelse med vedligeholdelsesbehandling kan lægen beslutte, om patienten selv kan injicere dosis. Kronisk hepatitis B: Den anbefalede dosering er fra 5 til 10 millioner IU, givet subkutant tre gange om ugen (hver anden dag) i en periode på 4-6 måneder. Den givne dosis skal reduceres med 50 % i tilfælde af forekomst af hæmatologiske lidelser (hvide blodlegemer < 1.500/mm 3, granulocytter < 1.000/mm 3, thrombocytter < /mm 3 ). Behandlingen skal seponeres i tilfælde af svær leukopeni (< 1.200/mm 3 ), svær neutropeni (< 750/mm 3 ) eller svær thrombocytopeni (< /mm 3 ). For alle patienter gælder, at hvis der ikke ses nogen forbedring i serum HBV-DNA efter 3 til 4 måneders behandling (ved den højeste tolererede dosis), skal Virtron behandlingen afbrydes. Kronisk hepatitis C: Virtron indgives subkutant i en dosis på 3 millioner IU tre gange om ugen (hver anden dag), både anvendt som monoterapi og i kombination med ribavirin. (Se ribavirin produktresume med henblik på dosis af ribavirin kapsler og retningslinierne for dosisindstilling ved kombinationsbehandling.) Relaps patienter: Virtron anvendes i kombination med ribavirin. På baggrund af resultater fra kliniske undersøgelser, i hvilke data er til rådighed for 6 måneders behandling, anbefales det, at patienter behandles med Virtron i kombination med ribavirin i 6 måneder. Naive patienter: Effekten af Virtron er øget ved indgift i kombination med ribavirin. Virtron bør hovedsageligt gives alene i tilfælde af intolerance eller kontraindikation for ribavirin. Virtron i kombination med ribavirin: På baggrund af resultater fra kliniske undersøgelser, i hvilke data er til rådighed for 12 måneders behandling, anbefales det, at patienter behandles med Virtron i kombination med ribavirin i mindst 6 måneder. Behandling bør fortsættes i yderligere en 6-måneders periode (det vil sige i alt 12 måneder) hos patienter, der udviser negativ HCV-RNA ved 6 måneder, og ved viral genotype 1 (bestemt ved en prøve før behandling) og høj virusmængde før behandling. Andre negative prognostiske faktorer (alder > 40 år, hankøn, bridging fibrose) bør tages i betragtning ved fortsat behandling til 12 måneder. 3

4 I kliniske undersøgelser blev patienter, som ikke udviste virologisk respons efter 6 måneders behandling (HCV-RNA under nedre detektionsgrænse), ikke vedvarende virologiske respondere (HCV-RNA under nedre detektionsgrænse 6 måneder efter ophørt behandling). Virtron alene: Den optimale behandlingsvarighed med Virtron alene er endnu ikke fuldstændig fastsat, men en behandling på mellem 12 og 18 måneder anbefales. Det anbefales, at patienter behandles med Virtron alene i mindst 3 til 4 måneder, hvorefter HCV-RNA status bør bestemmes. Behandling bør fortsættes hos patienter, der udviser negativ HCV-RNA. 4.3 Kontraindikationer - Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. - Alvorlig tidligere hjertesygdom, såsom ukontrolleret hjerteinsufficiens, nylig myokardieinfarkt, svære arytmilidelser. - Alvorlig nyre- eller leverlidelse, inklusive lidelser forårsaget af metastaser. - Epilepsi og/eller kompromitteret centralnervesystem (CNS) funktion (se 4.4). - Tilstedeværelse af svær psykiatrisk tilstand eller tidligere svær psykiatrisk lidelse. - Kronisk hepatitis med dekompenseret levercirrose. - Kronisk hepatitis hos patienter, som bliver eller for nylig er blevet behandlet med immunsuppressive stoffer, bortset fra korttids korticosteroid afbrydelse. - Autoimmun hepatitis eller tidligere autoimmun sygdom. Immunsupprimerede transplantationsrecipienter. - Tidligere thyreoideasygdom, medmindre den er velkontrolleret med konventionel behandling. Kombinationsbehandling med ribavirin: Se tillige ribavirinmærkningen hvis interferon alfa-2b skal indgives i kombination med ribavirin hos patienter med kronisk hepatitis C. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen For alle patienter: Akutte overfølsomhedsreaktioner (såsom urticaria, angioødem, bronkokonstriktion, anafylaksi) over for interferon alfa-2b har sjældent været observeret under Virtron behandling. Hvis en sådan reaktion opstår, skal behandlingen afbrydes og nødvendig medicinsk behandling påbegyndes. Forbigående udslæt nødvendiggør ikke afbrydelse af behandlingen. Moderate til alvorlige bivirkninger kan nødvendiggøre justering af patientens dosering eller i nogle tilfælde afbrydelse af Virtron-behandling. Enhver patient, der viser unormal leverfunktion under Virtron-behandlingen, skal følges tæt og behandlingen skal afbrydes, hvis der er tegn og symptomer på forværring. 4

5 Hypotension kan opstå under eller op til to dage efter Virtron-behandling og kan kræve understøttende behandling. Tilstrækkelig hydreringstilstand skal opretholdes hos patienter, der gennemgår Virtronbehandling, idet hypotension på grund af væskemangel er set hos nogle patienter. Væsketilskud kan blive nødvendig. Da feber kan ses sammen med de influenzalignende reaktioner, der sædvanligvis rapporteres under interferonbehandling, bør andre årsager til vedvarende feber udelukkes. Paracetamol er blev brugt med held til at lindre feber og hovedpine, som kan forekomme ved Virtron-behandling. Den anbefalede paracetamol-dosis er 500 mg til 1 g, givet 30 minutter før indgift af Virtron. Den maksimale paracetamol-dosis, der bør anvendes, er 1 g fire gange daglig. Virtron skal anvendes med forsigtighed hos patienter med invaliderende sygdom, som for eksempel patienter med tidligere lungesygdom (såsom kronisk obstruktiv lungesygdom) eller diabetes mellitus med tendens til ketoacidosis. Varsomhed skal ligeledes iagttages hos patienter med koagulationsforstyrrelser (såsom thrombophlebitis, lungeemboli) eller alvorlig myelosuppression. Lungeinfiltrat, pneumonitis og pneumonia, undertiden resulterende i dødsfald, er sjældent blevet observeret hos interferon-alfa behandlede patienter, inklusive de, som er behandlet med Virtron. Ætiologien er ikke fastlagt. Disse symptomer er blevet rapporteret oftere, når shosaikoto, en kinesisk urtemedicin, gives samtidig med interferon-alfa (se 4.5). Enhver patient, som udvikler feber, hoste, kortåndethed eller andre åndedrætssymptomer, bør have taget røntgen af thorax. Hvis røntgen af thorax viser lungeinfiltrat eller der er tegn på lungefunktionsnedsættelse, skal patienten følges nøje, og hvis det skønnes nødvendigt, skal interferon-alfa behandlingen afbrydes. Mens dette er rapporteret oftere hos patienter med kronisk hepatitis C behandlet med interferon-alfa, er det også rapporteret hos patienter med onkologiske sygdomme behandlet med interferon-alfa. Hurtig afbrydelse af interferon-alfa indgift og behandling med kortikosteroider synes at være forbundet med ophør af pulmonale bivirkninger. Okulære bivirkninger (se 4.8) synes at forekomme efter brug af lægemidlet i adskillige måneder, men er også blevet rapporteret efter kortere behandlingsperioder. Det anbefales at enhver patient, som klager over forandringer i den visuelle skarphed eller synsfeltet, eller rapporterer om andre oftalmologiske symptomer under behandling med Virtron, bør have foretaget en øjenundersøgelse. En baseline øjenundersøgelse anbefales før behandling med interferon påbegyndes hos patienter med diabetes mellitus eller hypertension for at differentiere fra de retinaforandringer, som ses ved diabetisk eller hypertensiv retinopati. 5

6 Alvorlig CNS-påvirkning, især depression, selvmordstanker og selvmordsforsøg er set hos visse patienter under Virtron-behandling. I disse tilfælde bør Virtron-behandling afbrydes. Den potentielle alvor af disse bivirkninger bør den ordinerende læge være opmærksom på. Andre CNS-påvirkninger, såsom konfusion og andre forandringer i den mentale tilstand, har været observeret i sjældne tilfælde. Mere signifikant omtågethed samt coma er set hos nogle patienter, sædvanligvis hos ældre patienter behandlet med højere doser. Selv om disse effekter sædvanligvis er reversible, tog fuld restitution op til 3 uger hos nogle få patienter. Meget sjældent er der set kramper ved høje doser af Virtron. Patienter med tidligere hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt og/eller tidligere eller eksisterende arytmisygdomme, som kræver Virtron-behandling, skal følges tæt. De patienter, som har haft hjerteanomalier og/eller er i fremskreden cancerstadie, skal have taget elektrokardiogram før og under behandling. Hjertearytmier (især supraventrikulære) responderer normalt på sædvanlig behandling, men seponering af Virtron-behandling kan være nødvendig. På grund af rapporter om forværring af tidligere psoriasis-sygdom må Virtron kun bruges til patienter med psoriasis, hvis den potentielle fordel berettiger til den potentielle risiko. Præliminære data kan indikere, at interferon alfa-behandling er forbundet med afvisning af transplanteret væv (lever- og nyretransplantat) i forøget omfang. Udvikling af auto-antistoffer er blevet rapporteret under behandling med alfa-interferoner. Kliniske manifestationer af autoimmun sygdom under interferon-behandling kan opstå hyppigere hos patienter, som er prædisponerede for udvikling af autoimmune sygdomme. Behandling med Virtron bør afbrydes hos patienter med kronisk hepatitis, som udvikler forlængelse af koagulationsmarkører, der kan være tegn på leverinsufficiens. Kronisk hepatitis C: Kombinationsbehandling med med ribavirin: Se tillige ribavirinmærkningen hvis Virtron skal indgives i kombination med ribavirin hos patienter med kronisk hepatitis C. Monoterapi: Patienter, som var i behandling med Virtron for kronisk hepatitis C, viste med mindre hyppighed unormal thyreoideafunktion, enten hypothyreoidisme eller hyperthyreoidisme. I kliniske undersøgelser med Virtron-behandling udviklede 2,8 % af patienterne unormal thyreoideafunktion. Forandringerne kunne kontrolleres med konventionel behandling for thyreoideadysfunktion. Mekanismen med hvilken Virtron kan ændre thyreoideafunktionen er ukendt. Før påbegyndelse med Virtron-behandling af kronisk hepatitis C, bør thyroidstimulerende hormon (TSH) koncentrationen måles. Unormal thyreoideafunktion på dette tidspunkt bør behandles med konventionel behandling. Virtron-behandling kan påbegyndes, hvis 6

7 TSH-koncentrationen kan holdes på normalt niveau med behandling. Hvis en patient under Virtron-behandling udvikler symptomer, der tyder på thyreoideadysfunktion, skal man undersøge TSH-koncentrationen. I tilfælde af thyreoideadysfunktion kan Virtron-behandling fortsættes, hvis TSH-koncentrationen kan holdes i normalområdet ved relevant behandling. Seponering af Virtron-behandling har ikke ændret thyreoideadysfunktion opstået under behandlingen. Laboratorieundersøgelser: Standard hæmatologiske prøver og klinisk-kemiske blodundersøgelser (komplet blodtælling og differentialtælling, trombocyttal, elektrolytter, leverenzymer, serum-protein, serum-bilirubin og serum-kreatinin) bør udføres hos alle patienter før og med faste intervaller under systemisk Virtron-behandling. Under behandling af hepatitis B eller C, anbefales det at udføre disse kontroller ved uge 1, 2, 4, 8, 12 og 16 samt hver anden måned derefter under hele behandlingen. Hvis ALAT blusser op under Virtron-behandling til større end eller lig med 2 gange basisniveau, kan man fortsætte Virtron-behandling med mindre der er tegn og symptomer på leversvigt. Under ALAT opblussen skal man foretage leverfunktionsundersøgelser: ALAT, protrombintid, basisk fosfatase, albumin og bilirubin med to ugers interval. Effekt på fertilitet: Interferon kan forringe fertiliteten (se 4.6 og 5.3). 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Narkotika, hypnotika og sedativa skal indgives med forsigtighed samtidig med Virtron. Interaktioner mellem Virtron og andre lægemidler er ikke fuldt vurderet. Der bør udøves forsigtighed, når Virtron indgives i kombination med andre potentielt myelosuppressive midler. Interferoner kan påvirke den oksidative metaboliske proces. Dette skal tages i betragtning ved samtidig behandling med præparater, der metaboliseres på denne måde, såsom xanthinderivaterne theophyllin eller aminophyllin. Ved samtidig behandling med xanthin-præparater bør serum-theophyllin-niveau monitoreres og dosis om nødvendigt justeres. Lungeinfiltrat, pneumonitis og pneumonia, undertiden resulterende i dødsfald, er sjældent blevet observeret hos interferon-alfa behandlede patienter, inklusive de, som er behandlet med Virtron. Ætiologien er ikke fastlagt. Disse symptomer er blevet rapporteret oftere, når shosaikoto, en kinesisk urtemedicin, gives samtidig med interferon-alfa (se 4.4). (Se tillige ribavirinmærkningen hvis Virtron skal indgives i kombination med ribavirin hos patienter med kronisk hepatitis C). 7

8 4.6 Graviditet og amning Kombinationsbehandling med ribavirin: Se tillige ribavirinmærkningen hvis Virtron skal indgives i kombination med ribavirin hos patienter med kronisk hepatitis C. Nedsatte serum østradiol og progesteron koncentrationer har været rapporteret hos kvinder behandlet med human leukocyt-interferon. Fertile kvinder skal derfor ikke behandles med Virtron, med mindre de anvender effektiv antikonception under behandlingsperioden. Virtron skal anvendes med forsigtighed hos fertile mænd. Der findes ingen kliniske data for interferon alfa-2b med eksponerede graviditeter. Undersøgelser på dyr har vist reproduktiv toksicitet (se 5.3). Betydningen af disse resultater for mennesker er uvis. Virtron må kun anvendes under graviditet, hvis den mulige gavn berettiger den potentielle risiko for fosteret. Det vides ikke, om indholdsstofferne af præparatet udskilles i modermælk. På grund af muligheden for bivirkninger af Virtron hos ammede børn, bør man overveje, om man bør afbryde amningen eller seponere behandlingen under hensyntagen til, hvor vigtig behandlingen er for moderen. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Patienter bør informeres om, at de kan udvikle træthed, døsighed eller konfusion under behandling med Virtron, og derfor anbefales det, at de undgår at føre bil og betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Kombinationsbehandling med ribavirin: Se tillige ribavirinmærkningen vedrørende ribavirinrelaterede bivirkninger hvis Afatranol skal indgives sammen med ribavirin hos patienter med kronisk hepatitis C. I kliniske undersøgelser foretaget i et bredt indikationsområde og i et stort dosisområde var de mest almindeligt rapporterede bivirkninger feber, træthed, hovedpine og myalgi. Feber og træthed var reversible inden for 72 timer efter afbrydelse eller ophør af behandlingen og var dosisrelateret. I grupperne behandlet for hepatitis var disse effekter af mild til moderat sværhedsgrad. Almindelige bivirkninger omfatter kulderystelser, anoreksi og kvalme. Mindre almindelige bivirkninger i rækkefølge efter faldende hyppighed var opkastning, diarré, artralgi, asteni, søvnighed, svimmelhed, mundtørhed, alopeci, influenzasymptomer (uspecifikke), 8

9 rygsmerter, depression, selvmordsforsøg, utilpashed, smerte, øget svedtendens, ændret smagsevne, irritabilitet, søvnløshed, konfusion, påvirket koncentrationsevne og hypotension. Sjældent rapporterede bivirkninger var mavesmerter, udslæt, nervøsitet, reaktioner på injektionsstedet, paræstesi, herpes simplex, kløe, øjensmerter, angst, psykose med hallucinationer, aggressiv opførsel, næseblod, hoste, pharyngitis, lungeinfiltrat, pneumonitis og pneumoni, påvirket bevidsthedsniveau, vægttab, ansigtsødem, dyspnø, dyspepsi, takykardi, hypertension, øget appetit, nedsat libido, hypæstesi og smagsforvrængning, løs afføring, tandkødsblødning, benkrampe, neuropati, polyneuropati, rhabdomyolysis, i visse tilfælde alvorlig, problemer med hørelsen og renal insufficiens. Hyperthyreoidisme eller hypothyreoidisme har også været rapporteret sjældent. Hepatotoksicitet, herunder dødsfald, har været observeret sjældent. Meget sjældent efter markedsføring af interferon alfa-2b er tilfælde af nefrotisk syndrom, nyresvigt, forværret diabetes, diabetes/hyperglykæmi, pancreatitis, iskæmisk hjertesygdom og myokardieinfarkt blevet rapporteret. Kardiovaskulære (CV) bivirkninger, specielt arytmi, syntes for det meste at være indbyrdes forbundet med tidligere CV sygdom og tidligere behandling med kardiotoksiske stoffer (se 4.4). Forbigående reversibel kardiomyopati er blevet rapporteret sjældent hos patienter uden tidligere observeret hjertesygdom. Nethindehæmoragi, "uldtotter", og arterie- eller veneokklusion i nethinden er blevet observeret sjældent hos patienter behandlet med interferon alfa, inklusive Virtron (interferon alfa-2b, rekombinant) pulver til injektionsvæske, opløsning eller injektionsvæske (se 4.4). Klinisk signifikante laboratorieafvigelser er hyppigst set med doser større end 10 millioner IU dagligt og omfatter reduktion i antal af granulocytter og hvide blodlegemer, nedsat hæmoglobinniveau og trombocyttal, øgning i basisk fosfatase, LDH, serum-kreatinin og serumurinstof. Forøgelse i serum ALAT/ASAT (SGPT/SGOT)-koncentrationer er blevet observeret som en abnormitet hos nogle non-hepatitis personer samt hos nogle patienter med kronisk hepatitis B samtidig med udskillelse af viral DNAp. 4.9 Overdosering Der er ingen meddelelser om tilfælde af overdosering. Som for ethvert farmakologisk aktivt stof er symptomatisk behandling med hyppig monitorering af vitale tegn og tæt observation af patienten dog indiceret. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 9

10 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunstimulerende midler, cytokiner og immunmodulatorer, interferoner, interferon alfa-2b, ATC-kode: L03A B05 Virtron er en steril, stabil, formulering af højt oprenset interferon alfa-2b produceret ved rekombinant DNA-teknik. Rekombinant interferon alfa-2b er et vandopløseligt protein med en molekylvægt på cirka daltons. Det fås fra en klon af E.coli, som huser et genetisk fremstillet plasmid, hybridiseret med et interferon alfa-2b gen fra humane leukocytter. Aktiviteten af Virtron udtrykkes i IU, med 1 mg af rekombinant interferon alfa-2b protein svarende til 2,6 x 10 8 IU. Internationale enheder fastsættes ved at sammenligne aktiviteten af rekombinant interferon alfa-2b med aktiviteten af den internationale referencestandard af human leukocyt interferon fastsat af verdenssundhedsorganisationen WHO. Interferoner er en familie af små proteinmolekyler med molekylevægte på cirka daltons. De produceres og udskilles af celler som respons på virale infektioner eller forskellige syntetiske og biologiske substanser. Tre væsentlige klasser af interferon er blevet identificeret: Alfa, beta og gamma. Disse tre hovedklasser er i sig selv ikke homogene og kan indeholde forskellige molekyletyper af interferon. Mere end 14 genetisk forskellige humane alfa interferoner er blevet identificeret. Virtron er blevet klassificeret som rekombinant interferon alfa-2b. Interferoner udøver deres cellulære aktiviteter ved at binde sig til specifikke membranreceptorer på celleoverfladen. Humane interferonreceptorer isolerede fra humane lymfoblast (Daudi) celler synes at være stærkt asymmetriske proteiner. De udviser selektivitet over for humane, men ikke murine interferoner, og viser således artsspecificitet. Undersøgelser med andre interferoner har vist artsspecificitet. Imidlertid er visse abearter, såsom rhesus aber, modtagelige for farmakodynamisk stimulation ved udsættelse for human type 1 interferoner. Resultaterne af adskillige undersøgelser antyder, at når interferon er bundet til cellemembranen starter en kompleks sekvens af intracellulære reaktioner, som omfatter induktion af visse enzymer. Det formodes, at denne proces, i det mindste delvis, er ansvarlig for de forskellige cellulære reaktioner på interferon, inklusiv hæmning af virusreplikation i virusinficerede celler, suppression af celledeling og sådanne immunmodulerende aktiviteter som øgning af den fagocytære aktivitet af makrofager og øgning af den specifikke cytotoksicitet af lymfocytter på målcellerne. Nogle eller alle af disse aktiviteter kan være medvirkende til interferons terapeutiske effekt. 10

11 Rekombinant interferon alfa-2b har vist antiproliferative effekter i undersøgelser under anvendelse af både animale og humane cellekultursystemer, såvel som humane tumor xentotransplantater på dyr. Det har vist signifikant immunmodulerende aktivitet in vitro. Rekombinant interferon alfa-2b hæmmer også viral replikation in vitro og in vivo. Skønt den nøjagtige antivirale virkningsmekanisme af rekombinant alfa-2b er ukendt, synes det at ændre værtscellemetabolismen. Denne virkning hæmmer virusreplikation, eller hvis replikation er i gang, er de dannede virioner ude af stand til at forlade cellen. Kronisk hepatitis B: Nuværende kliniske erfaringer med patienter, som forbliver i interferon alfa-2b behandling i 4 til 6 måneder, viser, at behandlingen kan give elimination af serum HBV-DNA. Forbedring i leverhistologien er set. Hos voksne patienter med nedsættelse af HbeAg og HBV-DNA er set en signifikant reduktion i morbiditet og mortalitet. Interferon alfa-2b (6 MIU/m 2 3 gange om ugen i 6 måneder) er blevet givet til børn med kronisk aktiv hepatitis B. På grund af en metodesvaghed, kunne effekt ikke påvises. Herudover fik børn behandlet med interferon alfa-2b en nedsat væksthastighed og nogle tilfælde af depression sås. Kronisk hepatitis C: Interferon alfa-2b alene og i kombination med ribavirin er blevet undersøgt i 4 randomiserede fase III kliniske undersøgelser hos patienter med kronisk hepatitis C. Undersøgelserne sammenlignede effekten af interferon alfa-2b anvendt alene og i kombination med ribavirin. Effekt blev defineret som vedvarende respons (inklusiv både virologisk og histologisk forbedring) 6 måneder efter afsluttet behandling. Patienter, der kunne indgå i disse undersøgelser, havde kronisk hepatitis C bekræftet ved en positiv HCV-RNA polymerasekædereaktions assay (PCR) (> 100 kopier/ml), en leverbiopsi i overensstemmelse med en histologisk diagnose med kronisk hepatitis uden anden årsag til den kroniske hepatitis, og abnorm serum ALAT. I alt 345 interferon alfa-relaps patienter blev behandlet i 24 uger i disse undersøgelser; 173 patienter blev behandlet med ribavirin i kombination med interferon alfa-2b, og 172 patienter blev behandlet med interferon alfa-2b alene (Tabel 1). I alt interferon-naive patienter blev behandlet i 24 eller 48 uger i disse undersøgelser; 505 patienter blev behandlet med ribavirin i kombination med interferon alfa-2b i 48 uger, og 503 patienter blev behandlet med interferon alfa-2b alene i 48 uger (Tabel 2). Supplement af ribavirin til interferon alfa-2b øgede helt op til 10 gange i relaps patienter og cirka 3 gange i naive patienter effekten af interferon alfa-2b anvendt alene i behandlingen af kronisk hepatitis C. Denne forøgelse af effekten omfattede tab af serum HCV (< 100 kopier/ml ved PCR), forbedring i leverinflammation og normalisering af ALAT, og var opretholdt ved måling 6 måneder efter afsluttet behandling. 11

12 Tabel 1 Vedvarende respons af behandling (Relaps patienter 24 uger efter afsluttet behandling) Ribavirin + interferon alfa-2b Interferon alfa-2b p-værdi 24 uger N= uger N=172 Virologisk 48,6 % 4,7 % < 0,0001 respons Histologisk -2,6-0,7 < 0,001 respons a a Gennemsnitlig ændring fra før behandling i Knodell Histology Inflammation Index Score, I+II+III Tabel 2 Vedvarende respons af behandling (Naive patienter 24 uger efter afsluttet behandling) A B C p-værdi Interferon alfa-2b + ribavirin 24 uger (N=505) Interferon alfa-2b + ribavirin 48 uger (N=505) Interferon alfa-2b 48 uger (N=503) 1.2. B m o d C A mod C A mod B Virologisk respons 33 % 41 % 16 % < 0,001 < 0,001 0,008 Histologisk -1,9-2,6-1,0 < 0,001 < 0,001 0,013 respons a a Gennemsnitlig ændring fra før behandling i Knodell Histology Inflammation Index Score, I + II + III 12

13 Den øgede respons rate ved kombination af ribavirin og interferon alfa-2b, sammenlignet med interferon alfa-2b alene, er til stede på tværs af alle undergrupper. De undergrupper, der havde størst sandsynlighed for at respondere på kombination af ribavirin plus interferon alfa-2b var dem med HCV genotype 2 eller 3. Den relative gavn af ribavirin i kombination med interferon alfa-2b er særlig signifikant i den undergruppe, der er sværest at behandle (genotype 1). 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Farmakokinetikken af Virtron blev undersøgt hos raske forsøgspersoner efter enkeltdoser på 5 millioner IU/m 2 og 10 millioner IU indgivet subkutant, ved doser på 5 millioner IU/m 2 indgivet intramuskulært og som en 30 minutters intravenøs infusion. De gennemsnitlige serumkoncentrationer af interferon efter subkutane og intramuskulære injektioner var sammenlignelige. C max sås tre til 12 timer efter den laveste dosis og seks til otte timer efter den højeste dosis. Eliminationshalveringstiden af interferon-injektioner var henholdsvis cirka to til tre timer og seks til syv timer. Serumniveauerne var under detektionsgrænsen efter henholdsvis 16 og 24 timer efter injektionen. Både subkutan og intramuskulær indgift gav en biotilgængelighed på mere end 100 %. Efter intravenøs indgift sås det maksimale interferonniveau ( IU/ml) ved slutningen af infusionen, og herefter faldt det med en lidt hurtigere hastighed end efter subkutan eller intramuskulær indgift, idet det ikke kunne påvises fire timer efter infusion. Eliminationshalveringstiden var cirka to timer. Urinkoncentrationen af interferon var under detektionsgrænsen efter indgift ved alle tre indgiftsmåder. Undersøgelser af interferonneutraliserende faktor har været udført på serumprøver fra patienter, som fik Virtron i Schering-Plough monitorerede kliniske undersøgelser. Interferonneutraliserende faktorer er antistoffer, som neutraliserer den antivirale virkning af interferon. Den kliniske hyppighed af neutraliserende faktorer, som udvikledes hos cancerpatienter, der blev behandlet systemisk, var 2,9 % og hos patienter med kronisk hepatitis 6,2 %. De fundne titre var lave i næsten alle tilfælde og har normalt ikke medført tab af respons eller andre autoimmune fænomener. Hos patienter med hepatitis er der ikke observeret tab af respons, tilsyneladende på grund af de lave titre. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Skønt interferon almindeligvis anerkendes som værende artsspecifik, blev toksikologiske undersøgelser i dyr udført. Injektioner med human rekombinant interferon alfa-2b i op til tre måneder har ikke vist tegn på toksicitet hos mus, rotter og kaniner. Daglige doser til cynomolgus 13

14 aber med 20 x 10 6 IU /kg/dag i 3 måneder forårsagede ingen mærkbar toksicitet. Toksicitet blev påvist i aber, der fik 100 x 10 6 IU/kg/dag i 3 måneder. I undersøgelser af interferon anvendelse i ikke-humane primater har forstyrrelser i menstruationscyklus været set (se 4.4). Resultater fra dyrereproduktionsundersøgelser indicerer, at rekombinant interferon alfa-2b ikke var teratogent hos rotter eller kaniner, ej heller påvirkede det i skadelig grad graviditet, fosterudvikling eller reproduktionsevne i efterkommere af behandlede rotter. Interferon alfa-2b er vist til at have abortfremkaldende virkninger hos Macaca mulatta (rhesus aber) ved 90 og 180 gange den anbefalede intramuskulære eller subkutane dosis på 2 millioner IU/m 2. Abort blev observeret i alle dosis grupper (7,5 millioner, 15 millioner og 30 millioner IU/kg), og var statistisk signifikant mod kontrolgruppen for medium- og højdosisgrupperne (svarende til 90 og 180 gange den anbefalede intramuskulære eller subkutane dosis på 2 millioner IU/m 2 ). Høje doser af andre former af interferon alfa og beta er kendt for at producere dosisrelateret anovulatorisk og abortfremkaldende virkning hos rhesus aber. Mutagenicitetsundersøgelser med interferon alfa-2b afslørede ingen skadevirkninger. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Glycin, dinatriumphosphat, natriumdihydrogenphosphat, human albumin. Solvens: Vand til injektionsvæsker. 6.2 Uforligeligheder Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt Opbevaringstid 3 år Færdigtilberedt produkt: Fysisk-kemisk stabilitet under brug er vist i 24 timer ved 25 C. Fra et mikrobiologisk synspunkt, skal produktet anvendes med det samme. Hvis det ikke anvendes med det samme, er brugeren ansvarlig for opbevaringstider under brugen og forholdene før brugen og bør normalt ikke overskride 24 timer ved 2 C - 8 C. 6.4 Særlige opbevaringsforhold 14

15 Opbevares ved 2 C - 8 C. Må ikke nedfryses. Under transport og/eller for at lette ambulant brug kan det ikke færdigtilberedte produkt opbevares ved stuetemperatur (op til 25 C) i op til 4 uger inden anvendelse. Hvis det ikke færdigtilberedes inden fire ugers perioden, kan det ikke sættes tilbage i køleskabet, men skal destrueres. 6.5 Emballage (art og indhold) 2 ml hætteglas, type I flintglas: - 1 hætteglas med pulver til injektionsvæske, opløsning, 1 ampul med vand til injektioner, 1 injektionssprøjte, 2 kanyler og 1 renseserviet. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering Færdigtilberedning af Virtron, pulver til injektionsvæske, opløsning til parenteral indgift: Virtron leveres som et pulver i styrker på 1 million IU til éndosisbrug. Hætteglas skal færdigtilberedes med 1 ml vand til injektionsvæsker. De færdigtilberedte opløsninger er isotoniske til parenteral indgift. Med en steril injektionssprøjte og kanyle indsprøjtes 1 ml vand til injektionsvæsker i hætteglasset med Virtron. Ryst forsigtigt for at fremskynde den fuldstændige opløsning af pulveret. Herefter trækkes den passende dosis op med en steril injektionssprøjte og injiceres. Det færdigtilberedte lægemiddel bør i lighed med alle parenterale lægemidler undersøges visuelt for partikler og misfarvning før brugen. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgien 8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 15

16 1. LÆGEMIDLETS NAVN Virtron 3 millioner IU pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hvert hætteglas Virtron, pulver til injektionsvæske, opløsning indeholder 3 millioner IU interferon alfa-2b, rekombinant. Hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Kronisk hepatitis B: Behandling af voksne patienter med kronisk hepatitis B forbundet med tegn på hepatitis B virusreplikation (tilstedeværelse af HBV-DNA og HBeAg), forhøjet ALAT og histologisk påvist aktiv leverinflammation og/eller fibrose. Kronisk hepatitis C: Behandling af voksne patienter med histologisk verificeret kronisk hepatitis C, som har serummarkører for virus C-replikation, det vil sige patienter, der har forhøjede transaminaser uden leverdekompensation, og som er positive med hensyn til HCV-RNA eller anti-hcv. Effekten af interferon alfa-2b i behandling af hepatitis C er forhøjet ved kombination med ribavirin. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Virtron kan indgives ved brug af enten glas- eller plastik-éngangsinjektionssprøjter. Behandling skal initieres af en læge med erfaring i behandling af sygdommen. 16

17 Hvis der opstår bivirkninger under behandling med Virtron uanset indikation skal dosis justeres eller behandlingen afbrydes midlertidigt, indtil bivirkningerne aftager. Hvis der opstår vedvarende eller tilbagevendende intolerance til trods for tilstrækkelig dosisjustering, eller hvis sygdommen progredierer, skal behandling med Virtron afbrydes. Ved subkutan dosering i forbindelse med vedligeholdelsesbehandling kan lægen beslutte, om patienten selv kan injicere dosis. Kronisk hepatitis B: Den anbefalede dosering er fra 5 til 10 millioner IU, givet subkutant tre gange om ugen (hver anden dag) i en periode på 4-6 måneder. Den givne dosis skal reduceres med 50 % i tilfælde af forekomst af hæmatologiske lidelser (hvide blodlegemer < 1.500/mm 3, granulocytter < 1.000/mm 3, thrombocytter < /mm 3 ). Behandlingen skal seponeres i tilfælde af svær leukopeni (< 1.200/mm 3 ), svær neutropeni (< 750/mm 3 ) eller svær thrombocytopeni (< /mm 3 ). For alle patienter gælder, at hvis der ikke ses nogen forbedring i serum HBV-DNA efter 3 til 4 måneders behandling (ved den højeste tolererede dosis), skal Virtron behandlingen afbrydes. Kronisk hepatitis C: Virtron indgives subkutant i en dosis på 3 millioner IU tre gange om ugen (hver anden dag), både anvendt som monoterapi og i kombination med ribavirin. (Se ribavirin produktresume med henblik på dosis af ribavirin kapsler og retningslinierne for dosisindstilling ved kombinationsbehandling.) Relaps patienter: Virtron anvendes i kombination med ribavirin. På baggrund af resultater fra kliniske undersøgelser, i hvilke data er til rådighed for 6 måneders behandling, anbefales det, at patienter behandles med Virtron i kombination med ribavirin i 6 måneder. Naive patienter: Effekten af Virtron er øget ved indgift i kombination med ribavirin. Virtron bør hovedsageligt gives alene i tilfælde af intolerance eller kontraindikation for ribavirin. Virtron i kombination med ribavirin: På baggrund af resultater fra kliniske undersøgelser, i hvilke data er til rådighed for 12 måneders behandling, anbefales det, at patienter behandles med Virtron i kombination med ribavirin i mindst 6 måneder. Behandling bør fortsættes i yderligere en 6-måneders periode (det vil sige i alt 12 måneder) hos patienter, der udviser negativ HCV-RNA ved 6 måneder, og ved viral genotype 1 (bestemt ved en prøve før behandling) og høj virusmængde før behandling. Andre negative prognostiske faktorer (alder > 40 år, hankøn, bridging fibrose) bør tages i betragtning ved fortsat behandling til 12 måneder. 17

18 I kliniske undersøgelser blev patienter, som ikke udviste virologisk respons efter 6 måneders behandling (HCV-RNA under nedre detektionsgrænse), ikke vedvarende virologiske respondere (HCV-RNA under nedre detektionsgrænse 6 måneder efter ophørt behandling). Virtron alene: Den optimale behandlingsvarighed med Virtron alene er endnu ikke fuldstændig fastsat, men en behandling på mellem 12 og 18 måneder anbefales. Det anbefales, at patienter behandles med Virtron alene i mindst 3 til 4 måneder, hvorefter HCV-RNA status bør bestemmes. Behandling bør fortsættes hos patienter, der udviser negativ HCV-RNA. 4.3 Kontraindikationer - Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. - Alvorlig tidligere hjertesygdom, såsom ukontrolleret hjerteinsufficiens, nylig myokardieinfarkt, svære arytmilidelser. - Alvorlig nyre- eller leverlidelse, inklusive lidelser forårsaget af metastaser. - Epilepsi og/eller kompromitteret centralnervesystem (CNS) funktion (se 4.4). - Tilstedeværelse af svær psykiatrisk tilstand eller tidligere svær psykiatrisk lidelse. - Kronisk hepatitis med dekompenseret levercirrose. - Kronisk hepatitis hos patienter, som bliver eller for nylig er blevet behandlet med immunsuppressive stoffer, bortset fra korttids korticosteroid afbrydelse. - Autoimmun hepatitis eller tidligere autoimmun sygdom. Immunsupprimerede transplantationsrecipienter. - Tidligere thyreoideasygdom, medmindre den er velkontrolleret med konventionel behandling. Kombinationsbehandling med ribavirin: Se tillige ribavirinmærkningen hvis interferon alfa-2b skal indgives i kombination med ribavirin hos patienter med kronisk hepatitis C. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen For alle patienter: Akutte overfølsomhedsreaktioner (såsom urticaria, angioødem, bronkokonstriktion, anafylaksi) over for interferon alfa-2b har sjældent været observeret under Virtron behandling. Hvis en sådan reaktion opstår, skal behandlingen afbrydes og nødvendig medicinsk behandling påbegyndes. Forbigående udslæt nødvendiggør ikke afbrydelse af behandlingen. Moderate til alvorlige bivirkninger kan nødvendiggøre justering af patientens dosering eller i nogle tilfælde afbrydelse af Virtron-behandling. Enhver patient, der viser unormal leverfunktion under Virtron-behandlingen, skal følges tæt og behandlingen skal afbrydes, hvis der er tegn og symptomer på forværring. 18

19 Hypotension kan opstå under eller op til to dage efter Virtron-behandling og kan kræve understøttende behandling. Tilstrækkelig hydreringstilstand skal opretholdes hos patienter, der gennemgår Virtronbehandling, idet hypotension på grund af væskemangel er set hos nogle patienter. Væsketilskud kan blive nødvendig. Da feber kan ses sammen med de influenzalignende reaktioner, der sædvanligvis rapporteres under interferonbehandling, bør andre årsager til vedvarende feber udelukkes. Paracetamol er blev brugt med held til at lindre feber og hovedpine, som kan forekomme ved Virtron-behandling. Den anbefalede paracetamol-dosis er 500 mg til 1 g, givet 30 minutter før indgift af Virtron. Den maksimale paracetamol-dosis, der bør anvendes, er 1 g fire gange daglig. Virtron skal anvendes med forsigtighed hos patienter med invaliderende sygdom, som for eksempel patienter med tidligere lungesygdom (såsom kronisk obstruktiv lungesygdom) eller diabetes mellitus med tendens til ketoacidosis. Varsomhed skal ligeledes iagttages hos patienter med koagulationsforstyrrelser (såsom thrombophlebitis, lungeemboli) eller alvorlig myelosuppression. Lungeinfiltrat, pneumonitis og pneumonia, undertiden resulterende i dødsfald, er sjældent blevet observeret hos interferon-alfa behandlede patienter, inklusive de, som er behandlet med Virtron. Ætiologien er ikke fastlagt. Disse symptomer er blevet rapporteret oftere, når shosaikoto, en kinesisk urtemedicin, gives samtidig med interferon-alfa (se 4.5). Enhver patient, som udvikler feber, hoste, kortåndethed eller andre åndedrætssymptomer, bør have taget røntgen af thorax. Hvis røntgen af thorax viser lungeinfiltrat eller der er tegn på lungefunktionsnedsættelse, skal patienten følges nøje, og hvis det skønnes nødvendigt, skal interferon-alfa behandlingen afbrydes. Mens dette er rapporteret oftere hos patienter med kronisk hepatitis C behandlet med interferon-alfa, er det også rapporteret hos patienter med onkologiske sygdomme behandlet med interferon-alfa. Hurtig afbrydelse af interferon-alfa indgift og behandling med kortikosteroider synes at være forbundet med ophør af pulmonale bivirkninger. Okulære bivirkninger (se 4.8) synes at forekomme efter brug af lægemidlet i adskillige måneder, men er også blevet rapporteret efter kortere behandlingsperioder. Det anbefales at enhver patient, som klager over forandringer i den visuelle skarphed eller synsfeltet, eller rapporterer om andre oftalmologiske symptomer under behandling med Virtron, bør have foretaget en øjenundersøgelse. En baseline øjenundersøgelse anbefales før behandling med interferon påbegyndes hos patienter med diabetes mellitus eller hypertension for at differentiere fra de retinaforandringer, som ses ved diabetisk eller hypertensiv retinopati. 19

20 Alvorlig CNS-påvirkning, især depression, selvmordstanker og selvmordsforsøg er set hos visse patienter under Virtron-behandling. I disse tilfælde bør Virtron-behandling afbrydes. Den potentielle alvor af disse bivirkninger bør den ordinerende læge være opmærksom på. Andre CNS-påvirkninger, såsom konfusion og andre forandringer i den mentale tilstand, har været observeret i sjældne tilfælde. Mere signifikant omtågethed samt coma er set hos nogle patienter, sædvanligvis hos ældre patienter behandlet med højere doser. Selv om disse effekter sædvanligvis er reversible, tog fuld restitution op til 3 uger hos nogle få patienter. Meget sjældent er der set kramper ved høje doser af Virtron. Patienter med tidligere hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt og/eller tidligere eller eksisterende arytmisygdomme, som kræver Virtron-behandling, skal følges tæt. De patienter, som har haft hjerteanomalier og/eller er i fremskreden cancerstadie, skal have taget elektrokardiogram før og under behandling. Hjertearytmier (især supraventrikulære) responderer normalt på sædvanlig behandling, men seponering af Virtron-behandling kan være nødvendig. På grund af rapporter om forværring af tidligere psoriasis-sygdom må Virtron kun bruges til patienter med psoriasis, hvis den potentielle fordel berettiger til den potentielle risiko. Præliminære data kan indikere, at interferon alfa-behandling er forbundet med afvisning af transplanteret væv (lever- og nyretransplantat) i forøget omfang. Udvikling af auto-antistoffer er blevet rapporteret under behandling med alfa-interferoner. Kliniske manifestationer af autoimmun sygdom under interferon-behandling kan opstå hyppigere hos patienter, som er prædisponerede for udvikling af autoimmune sygdomme. Behandling med Virtron bør afbrydes hos patienter med kronisk hepatitis, som udvikler forlængelse af koagulationsmarkører, der kan være tegn på leverinsufficiens. Kronisk hepatitis C: Kombinationsbehandling med med ribavirin: Se tillige ribavirinmærkningen hvis Virtron skal indgives i kombination med ribavirin hos patienter med kronisk hepatitis C. Monoterapi: Patienter, som var i behandling med Virtron for kronisk hepatitis C, viste med mindre hyppighed unormal thyreoideafunktion, enten hypothyreoidisme eller hyperthyreoidisme. I kliniske undersøgelser med Virtron-behandling udviklede 2,8 % af patienterne unormal thyreoideafunktion. Forandringerne kunne kontrolleres med konventionel behandling for thyreoideadysfunktion. Mekanismen med hvilken Virtron kan ændre thyreoideafunktionen er ukendt. Før påbegyndelse med Virtron-behandling af kronisk hepatitis C, bør thyroidstimulerende hormon (TSH) koncentrationen måles. Unormal thyreoideafunktion på dette tidspunkt bør behandles med konventionel behandling. Virtron-behandling kan påbegyndes, hvis 20

21 TSH-koncentrationen kan holdes på normalt niveau med behandling. Hvis en patient under Virtron-behandling udvikler symptomer, der tyder på thyreoideadysfunktion, skal man undersøge TSH-koncentrationen. I tilfælde af thyreoideadysfunktion kan Virtron-behandling fortsættes, hvis TSH-koncentrationen kan holdes i normalområdet ved relevant behandling. Seponering af Virtron-behandling har ikke ændret thyreoideadysfunktion opstået under behandlingen. Laboratorieundersøgelser: Standard hæmatologiske prøver og klinisk-kemiske blodundersøgelser (komplet blodtælling og differentialtælling, trombocyttal, elektrolytter, leverenzymer, serum-protein, serum-bilirubin og serum-kreatinin) bør udføres hos alle patienter før og med faste intervaller under systemisk Virtron-behandling. Under behandling af hepatitis B eller C, anbefales det at udføre disse kontroller ved uge 1, 2, 4, 8, 12 og 16 samt hver anden måned derefter under hele behandlingen. Hvis ALAT blusser op under Virtron-behandling til større end eller lig med 2 gange basisniveau, kan man fortsætte Virtron-behandling med mindre der er tegn og symptomer på leversvigt. Under ALAT opblussen skal man foretage leverfunktionsundersøgelser: ALAT, protrombintid, basisk fosfatase, albumin og bilirubin med to ugers interval. Effekt på fertilitet: Interferon kan forringe fertiliteten (se 4.6 og 5.3). 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Narkotika, hypnotika og sedativa skal indgives med forsigtighed samtidig med Virtron. Interaktioner mellem Virtron og andre lægemidler er ikke fuldt vurderet. Der bør udøves forsigtighed, når Virtron indgives i kombination med andre potentielt myelosuppressive midler. Interferoner kan påvirke den oksidative metaboliske proces. Dette skal tages i betragtning ved samtidig behandling med præparater, der metaboliseres på denne måde, såsom xanthinderivaterne theophyllin eller aminophyllin. Ved samtidig behandling med xanthin-præparater bør serum-theophyllin-niveau monitoreres og dosis om nødvendigt justeres. Lungeinfiltrat, pneumonitis og pneumonia, undertiden resulterende i dødsfald, er sjældent blevet observeret hos interferon-alfa behandlede patienter, inklusive de, som er behandlet med Virtron. Ætiologien er ikke fastlagt. Disse symptomer er blevet rapporteret oftere, når shosaikoto, en kinesisk urtemedicin, gives samtidig med interferon-alfa (se 4.4). (Se tillige ribavirinmærkningen hvis Virtron skal indgives i kombination med ribavirin hos patienter med kronisk hepatitis C). 21

22 4.6 Graviditet og amning Kombinationsbehandling med ribavirin: Se tillige ribavirinmærkningen hvis Virtron skal indgives i kombination med ribavirin hos patienter med kronisk hepatitis C. Nedsatte serum østradiol og progesteron koncentrationer har været rapporteret hos kvinder behandlet med human leukocyt-interferon. Fertile kvinder skal derfor ikke behandles med Virtron, med mindre de anvender effektiv antikonception under behandlingsperioden. Virtron skal anvendes med forsigtighed hos fertile mænd. Der findes ingen kliniske data for interferon alfa-2b med eksponerede graviditeter. Undersøgelser på dyr har vist reproduktiv toksicitet (se 5.3). Betydningen af disse resultater for mennesker er uvis. Virtron må kun anvendes under graviditet, hvis den mulige gavn berettiger den potentielle risiko for fosteret. Det vides ikke, om indholdsstofferne af præparatet udskilles i modermælk. På grund af muligheden for bivirkninger af Virtron hos ammede børn, bør man overveje, om man bør afbryde amningen eller seponere behandlingen under hensyntagen til, hvor vigtig behandlingen er for moderen. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Patienter bør informeres om, at de kan udvikle træthed, døsighed eller konfusion under behandling med Virtron, og derfor anbefales det, at de undgår at føre bil og betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Kombinationsbehandling med ribavirin: Se tillige ribavirinmærkningen vedrørende ribavirinrelaterede bivirkninger hvis Afatranol skal indgives sammen med ribavirin hos patienter med kronisk hepatitis C. I kliniske undersøgelser foretaget i et bredt indikationsområde og i et stort dosisområde var de mest almindeligt rapporterede bivirkninger feber, træthed, hovedpine og myalgi. Feber og træthed var reversible inden for 72 timer efter afbrydelse eller ophør af behandlingen og var dosisrelateret. I grupperne behandlet for hepatitis var disse effekter af mild til moderat sværhedsgrad. Almindelige bivirkninger omfatter kulderystelser, anoreksi og kvalme. Mindre almindelige bivirkninger i rækkefølge efter faldende hyppighed var opkastning, diarré, artralgi, asteni, søvnighed, svimmelhed, mundtørhed, alopeci, influenzasymptomer (uspecifikke), 22

23 rygsmerter, depression, selvmordsforsøg, utilpashed, smerte, øget svedtendens, ændret smagsevne, irritabilitet, søvnløshed, konfusion, påvirket koncentrationsevne og hypotension. Sjældent rapporterede bivirkninger var mavesmerter, udslæt, nervøsitet, reaktioner på injektionsstedet, paræstesi, herpes simplex, kløe, øjensmerter, angst, psykose med hallucinationer, aggressiv opførsel, næseblod, hoste, pharyngitis, lungeinfiltrat, pneumonitis og pneumoni, påvirket bevidsthedsniveau, vægttab, ansigtsødem, dyspnø, dyspepsi, takykardi, hypertension, øget appetit, nedsat libido, hypæstesi og smagsforvrængning, løs afføring, tandkødsblødning, benkrampe, neuropati, polyneuropati, rhabdomyolysis, i visse tilfælde alvorlig, problemer med hørelsen og renal insufficiens. Hyperthyreoidisme eller hypothyreoidisme har også været rapporteret sjældent. Hepatotoksicitet, herunder dødsfald, har været observeret sjældent. Meget sjældent efter markedsføring af interferon alfa-2b er tilfælde af nefrotisk syndrom, nyresvigt, forværret diabetes, diabetes/hyperglykæmi, pancreatitis, iskæmisk hjertesygdom og myokardieinfarkt blevet rapporteret. Kardiovaskulære (CV) bivirkninger, specielt arytmi, syntes for det meste at være indbyrdes forbundet med tidligere CV sygdom og tidligere behandling med kardiotoksiske stoffer (se 4.4). Forbigående reversibel kardiomyopati er blevet rapporteret sjældent hos patienter uden tidligere observeret hjertesygdom. Nethindehæmoragi, "uldtotter", og arterie- eller veneokklusion i nethinden er blevet observeret sjældent hos patienter behandlet med interferon alfa, inklusive Virtron (interferon alfa-2b, rekombinant) pulver til injektionsvæske, opløsning eller injektionsvæske (se 4.4). Klinisk signifikante laboratorieafvigelser er hyppigst set med doser større end 10 millioner IU dagligt og omfatter reduktion i antal af granulocytter og hvide blodlegemer, nedsat hæmoglobinniveau og trombocyttal, øgning i basisk fosfatase, LDH, serum-kreatinin og serumurinstof. Forøgelse i serum ALAT/ASAT (SGPT/SGOT)-koncentrationer er blevet observeret som en abnormitet hos nogle non-hepatitis personer samt hos nogle patienter med kronisk hepatitis B samtidig med udskillelse af viral DNAp. 4.9 Overdosering Der er ingen meddelelser om tilfælde af overdosering. Som for ethvert farmakologisk aktivt stof er symptomatisk behandling med hyppig monitorering af vitale tegn og tæt observation af patienten dog indiceret. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 23