BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN ViraferonPeg 50 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hvert hætteglas ViraferonPeg, pulver til injektionsvæske, opløsning indeholder 50 mikrogram peginterferon alfa-2b (konjugering af rekombinant interferon alfa-2b og monomethoxypolyethylenglycol). Hvert hætteglas giver 50 mikrogram peginterferon alfa-2b per 0,5 ml efter tilberedning som anbefalet. Hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer ViraferonPeg monoterapi er indiceret i tilfælde af intolerance overfor eller kontraindikation til ribavirin til behandling af voksne patienter med histologisk verificeret kronisk hepatitis C, som har serummarkører for virus C-replikation, det vil sige patienter, der har forhøjede transaminaser uden leverdekompensation, og som er positive med hensyn til serum HCV- RNA eller anti-hcv. Den optimale behandling til kronisk hepatitis C betragtes som værende anvendelse af en kombination af interferon alfa-2b med ribavirin. Sikkerhed og effekt af kombinationen af ViraferonPeg og ribavirin er ikke dokumenteret endnu. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde ViraferonPeg behandling bør kun initieres af en læge med erfaring i behandling af patienter med hepatitis C. 2

3 ViraferonPeg monoterapi indgives subkutant i en dosis på 0,5 eller 1,0 mikrogram/kg en gang om ugen i mindst 6 måneder. Dosis bør vælges på grundlag af forventet effekt og sikkerhed (se 4.8 og 5.1). Hos patienter, der viser elimination af HCV-RNA ved 6 måneder, fortsættes behandling i yderligere 6 måneder, svarende til 1 års behandling. Hvis der opstår bivirkninger under behandlingsforløbet, anbefales det, at dosis af ViraferonPeg ændres til halvdelen af startdosis en gang om ugen. Hvis der opstår vedvarende eller gentagen intolerance efter dosisjustering, så afbryd behandling med ViraferonPeg. Dosisreduktion anbefales, hvis neutrofilocytter er < 0,75 x 10 9 /l eller hvis blodpladetallet er < x 10 9 /l. Seponering af behandlingen anbefales, hvis neutrofilocytter er < 0,50 x 10 9 /l eller hvis blodpladetallet er < x 10 9 /l. Anvendelse ved nedsat nyrefunktion: Udskillelsen af ViraferonPeg er reduceret hos patienter med signifikant nyrefunktionsnedsættelse (creatinin clearance 50 ml/minut) (se 5.2). Det anbefales, at disse patienter følges nøje, og at deres ugentlige dosis ViraferonPeg reduceres, hvis det er medicinsk hensigtsmæssigt. Anvendelse ved nedsat leverfunktion: Sikkerhed og effekt ved ViraferonPeg behandling er ikke blevet vurderet hos patienter med alvorlig leverfunktionsforringelse, derfor må ViraferonPeg ikke anvendes til disse patienter. Anvendelse hos ældre (i alderen 65 år): Der er ingen påviselige aldersrelaterede virkninger på farmakokinetikken for ViraferonPeg. Resultater fra ældre patienter behandlet med en enkelt dosis ViraferonPeg tyder på, at ingen ændring i ViraferonPeg dosis er nødvendig på basis af alder (se 5.2). Anvendelse hos patienter i alderen under 18 år: ViraferonPeg anbefales ikke til anvendelse til børn og unge under 18 år, da der ikke er erfaring med denne gruppe. 4.3 Kontraindikationer - Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne; - Overfølsomhed over for et hvilket som helst interferon; - Autoimmun hepatitis eller tidligere autoimmun sygdom; - Forud eksisterende alvorlig psykiatrisk tilstand eller tidligere alvorlig psykiatrisk lidelse; - Forud eksisterende thyroideasygdom, hvor thyroideafunktionen ikke kan holdes inden for normalområdet med medicin; - Alvorligt nedsat nyre- eller leverfunktion. - Epilepsi og/eller påvirket funktion af centralnervesystemet 3

4 - Graviditet. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Kardiovaskulære system: Som med interferon alfa-2b kræver patienter med tidligere hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt og/eller tidligere eller nuværende arytmi lidelser, der får ViraferonPeg behandling, tæt monitoring. Det anbefales, at patienter, der har forud eksisterende hjerteanomalier, får taget elektrocardiogrammer før og under behandlingsforløbet. Hjertearytmier (primært supraventrikulære) responderer sædvanligvis på konventionel behandling, men kan kræve afbrydelse af ViraferonPeg behandling. Akut overfølsomhed: Akutte overfølsomhedsreaktioner (såsom urticaria, angioedem, bronkokonstriktion, anaphylaxi) over for interferon alfa-2b har været set sjældent under interferon alfa-2b behandling. Hvis en sådan reaktion udvikles under behandling med ViraferonPeg, seponer behandlingen og indsæt omgående passende medicinsk behandling. Forbigående udslæt kræver ikke afbrydelse af behandlingen. Leverfunktion: Afbryd behandling med ViraferonPeg hos patienter, der udvikler forlængede koagulationsmarkører, hvilket kan være tegn på leversvigt. Feber: Da feber kan ses sammen med de influenzalignende reaktioner, der sædvanligvis rapporteres under interferonbehandling, bør andre årsager til vedvarende feber udelukkes. Hydrering: Tilstrækkelig hydrering skal opretholdes hos patienter, der får ViraferonPeg behandling, da hypotension relateret til væskemangel har været set hos nogle patienter. Væsketilførsel kan være nødvendigt. Svækkende medicinske tilstande: ViraferonPeg skal anvendes med forsigtighed hos patienter med svækkende medicinske tilstande, såsom tilstande med tidligere lungesygdom (eksempelvis kronisk obstruktiv lungesygdom) eller diabetes mellitus med tilbøjelighed til ketoacidose. Forsigtighed skal ligeledes udvises hos patienter med koagulationsforstyrrelser (såsom thrombophlebitis og lungeemboli) eller alvorlig myelosuppression. Lungeforandringer: Lungeinfiltrater, pneumonitis og pneumoni, i visse tilfælde dødeligt forløbende, er i sjældne tilfælde blevet set hos interferon alfa behandlede patienter. Etiologien er ikke blevet påvist defineret. Disse symptomer er blevet rapporteret oftere hos patienter behandlet med interferon alfa, når shosaikoto, en kinesisk urtemedicin, er anvendt samtidig. Enhver patient, der får feber, hoste, dyspnø eller andre luftvejssymptomer skal have taget et røntgen af thorax. Hvis dette røntgen af thorax viser lungeinfiltrater, eller der er tegn på forringet lungefunktion, skal patienten følges nøje, og om nødvendigt ophøre med interferon alfa. Selv om dette har været rapporteret oftere hos patienter med kronisk hepatitis C behandlet med interferon alfa, har det også været rapporteret hos patienter med 4

5 onkologiske sygdomme behandlet med interferon alfa. Øjeblikkelig afbrydelse af interferon alfa indgift og behandling med korticosteroider synes at være forbundet med helbredelse af lungebivirkningerne. Autoimmun sygdom: Udvikling af auto-antistoffer er blevet rapporteret under behandling med alfa interferoner. Kliniske tegn på autoimmun sygdom under interferon behandling kan forekomme oftere hos patienter, der er disponerede for udvikling af autoimmune sygdomme. Øjenforandringer: Oftalmologiske forandringer, inklusive nethindehæmoragier, uldtotter og arterie- eller veneokklusion i nethinden er blevet observeret sjældent hos patienter efter behandling med alfa-interferoner. Enhver patient, som klager over forandringer i den visuelle skarphed eller i synsfeltet, bør have foretaget en øjenundersøgelse. Da disse øjenlidelser kan optræde sammen med andre sygdomstilstande, anbefales en synsundersøgelse før påbegyndelse af behandling med ViraferonPeg hos patienter med diabetes mellitus eller hypertension. Psykiatriske lidelser og lidelser i centralnervesystemet (CNS): Alvorlig CNS-påvirkning, særlig depression, selvmordstanker og selvmordsforsøg, er blevet rapporteret hos nogle patienter under ViraferonPeg behandling. Andre CNS-påvirkninger såsom konfusion og andre forandringer i den mentale tilstand er set med alfa interferon. Hvis patienter udvikler psykiatriske eller CNS problemer, inklusive klinisk depression, anbefales det, at patienten følges nøje på grund af den potentielle alvorlighed af disse bivirkninger. Hvis symptomerne vedvarer eller forværres, afbrydes ViraferonPeg behandlingen. Thyreoideaændringer: I sjældne tilfælde har patienter behandlet for kronisk hepatitis C med interferon alfa-2b udviklet thyreoideaabnormaliteter, enten hypothyreoidisme eller hyperthyreoidisme. I kliniske undersøgelser med interferon alfa-2b udviklede totalt set 2,8 % af patienterne thyreoideaabnormaliteter. Disse blev kontrolleret med konventionel behandling for nedsat thyreoideafunktion. Mekanismen ved hvilken alfa interferoner kan ændre thyreoideastatus er ukendt. Før start af ViraferonPeg behandling til behandling af kronisk hepatitis C, bør serum thyreoidea-stimulerende hormon (TSH) værdier vurderes. En thyreoidealidelse, påvist på dette tidspunkt skal behandles med konventionel behandling. ViraferonPeg behandling kan påbegyndes, hvis TSH værdier kan bibeholdes i normalomerådet med medicinsk behandling. TSH værdier bør bestemmes, hvis en patient under behandlingsforløbet udvikler symptomer i overensstemmelse med mulig nedsat thyreoideafunktion. Ved tilstedeværelse af nedsat thyreoideafunktion kan ViraferonPeg behandling fortsættes, hvis TSH værdier kan bibeholdes i normalområdet med medicinsk behandling. Andet: På grund af meddelelser om at interferon alfa-2b kan forværre tilstedeværende psoriasissygdom, kan brug af ViraferonPeg til patienter med psoriasis kun anbefales, hvis den potentielle gavnlige effekt retfærdiggør den mulige risiko. Laboratorieundersøgelser: Hæmatologiske, klinisk-kemiske standardparametre og en prøve for at undersøge thyreoideafunktionen anbefales hos alle patienter før behandling og med 5

6 mellemrum under behandling med ViraferonPeg. Acceptable udgangsværdier, som kan anvendes som retningslinie, er: Blodplader /mm 3 Neutrofile 1.500/mm 3 Thyreoidea stimulerende hormon (TSH) skal være inden for normalområdet 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Resultaterne fra en enkeltdosisundersøgelse med ViraferonPeg viste ingen effekt på aktiviteten af cytokrom (CY) P1A2, CYP2C8/9, CYP2D6, og hepatisk CYP3A4 eller N-acetyl transferase. Forsigtighed bør udvises ved tolkning af disse resultater, da anvendelsen af andre former for interferon alfa resulterede i en 50 % reduktion i clearance og således en fordobling af plasmakoncentrationer af theophyllin, et substrat for CYP1A2. Der sås ingen farmakokinetiske interaktioner mellem ViraferonPeg og ribavirin i en flerdosis farmakokinetisk undersøgelse. 4.6 Graviditet og amning Der er ingen fyldestgørende undersøgelser af interferon alfa-2b hos gravide kvinder. ViraferonPeg bør ikke anvendes under graviditet (se 5.3). ViraferonPeg anbefales kun til anvendelse hos fertile kvinder, når de anvender effektiv antikonception i hele behandlingsperioden. Det vides ikke om indholdsstofferne i dette lægemiddel udskilles i modermælk. Der skal derfor tages beslutning om man skal seponere behandling eller afbryde amning under hensyntagen til, hvor vigtig behandlingen er for moderen. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Patienter, der udvikler træthed, søvnighed eller forvirring under behandling med ViraferonPeg advares mod at køre bil og betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Baseret på en klinisk database med 940 ViraferonPeg behandlede patienter, hvoraf 754 fik 0,5 til 1,5 mikrogram/kg i et år, var de fleste bivirkninger lette eller moderate i sværhedsgrad og ikke behandlingsbegrænsende. 6

7 Tabel 1 Bivirkninger rapporteret ofte i kliniske undersøgelser ( 10 % af patienter) ViraferonPeg ViraferonPeg 0,5 mikrogram/kg 1,0 mikrogram/kg en gang om ugen en gang om ugen IntronA 3 MIU tre gange om ugen N=303 N=297 N=315 Forstyrrelser ved applikationssted Inflammation 44 % 42 % 16 % Reaktion 7 % 10 % 5 % Generelle symptomer Astheni 12 % 12 % 11 % Svimmelhed 8 % 12 % 10 % Træthed 43 % 51 % 50 % Feber 31 % 45 % 30 % Hovedpine 61 % 64 % 58 % Influenzalignende 18 % 22 % 19 % symptomer Rigor 34 % 40 % 33 % Vægttab 10 % 11 % 13 % Gastrointestinale lidelser Anorexi 10 % 20 % 17 % Kvalme 21 % 26 % 20 % Diarrhe 16 % 18 % 16 % Mavesmerte 14 % 15 % 11 % Muskulo-skeletale lidelser Smerte 19 % 28 % 22 % Myalgi 48 % 54 % 53 % Arthralgi 26 % 25 % 27 % Psykiatriske lidelser Depression 27 % 29 % 25 % Angst 10 % 9 % 10 % Nedsat koncentration 10 % 10 % 8 % Søvnløshed 17 % 23 % 23 % Irritabilitet 19 % 18 % 24 % Alopeci 20 % 22 % 22 % Pharyngitis 12 % 10 % 7 % Almindeligt rapporterede bivirkninger ( 2 % af patienter) var kløe, tør hud, utilpashed, øget svedtendens, smerte i højre øvre kvadrant, neutropeni, udslæt, opkastning, mundtørhed, emotionel labilitet, nervøsitet, dyspnø, virusinfektion, døsighed, thyreoidealidelser, brystsmerte, dyspepsi, rødmen, paræstesier, hoste, uro, sinuitis, hypertoni, hyperæstesi, uklart syn, forvirring, flatulens, nedsat libido, erythem, øjensmerte, apati, hypoæstesi, løs afføring, øjenbetændelse, tilstoppet næse, forstoppelse, vertigo, menorrhagi og menstruationsforstyrrelse. 7

8 Sjældent rapporterede bivirkninger omfattede selvmordstanker og selvmordsforsøg, høre- og synsforstyrrelser, diabetes, hepatopati og arytmier. Granulocytopeni (< 0,75 x 10 9 /l) forekom hos henholdsvis 4 og 7 % og trombocytopeni (< 70 x 10 9 /l) hos 1 og 3 % af patienter, der fik 0,5 eller 1,0 mikrogram/kg ViraferonPeg. 4.9 Overdosering I kliniske undersøgelser blev der rapporteret om tilfælde af utilsigtet overdosering med aldrig mere end to gange den foreskrevne dosis. Der var ingen alvorlige reaktioner. Bivirkningerne forsvandt under fortsat indgift af ViraferonPeg. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunstimulerende midler, Cytokiner og immunmodulatorer, Interferoner, Peginterferon alfa-2b, ATC-kode: L03A B10. ViraferonPeg er et kovalent konjugat af rekombinant interferon alfa-2b med monomethoxypolyethylenglycol. Den gennemsnitlige molekylevægt af forbindelsen er cirka dalton. Interferon alfa-2b Rekombinant interferon alfa-2b fås fra en klon af E. coli, som indeholder et genetisk manipuleret plasmidhybrid indeholdende et interferon alfa-2b gen fra humane leukocytter. In vitro og in vivo undersøgelser tyder på, at den biologiske aktivitet af ViraferonPeg stammer fra dets interferon alfa-2b del. Interferoner udøver deres cellulære virkninger ved at binde sig til specifikke membranreceptorer på celleoverfladen. Undersøgelser med andre interferoner har vist artsspecificitet. Dog er visse abearter, som for eksempel Rhesusaber, følsomme overfor farmakodynamisk stimulering ved udsættelse for humane type 1 interferoner. Når først interferon er bundet til cellemembranen, så udløser det en kompleks række af intracellulære virkninger, som inkluderer induktion af visse enzymer. Det formodes, at denne proces, i det mindste delvis, er ansvarlig for de forskellige cellulære reaktioner på interferon, 8

9 inklusiv hæmning af virusreplikation i virusinficerede celler, suppression af celledeling og sådanne immunmodulerende aktiviteter som øgning af den fagocytiske aktivitet af makrofager og øgning af den specifikke cytotoksicitet af lymfocytter på målcellerne. Nogle eller alle af disse reaktioner kan være medvirkende til interferons terapeutiske virkninger. Rekombinant interferon alfa-2b hæmmer også viral replikation in vitro og in vivo. Skønt den nøjagtige antivirale virkningsmekanisme af rekombinant interferon alfa-2b er ukendt, synes det at ændre værtscellemetabolismen. Denne virkning hæmmer viral replikation, eller hvis replikation finder sted, så er de dannede virioner ude af stand til at forlade cellen. ViraferonPeg Farmakodynamikken af ViraferonPeg blev undersøgt i en undersøgelse med stigende enkeltdoser i raske forsøgspersoner ved at undersøge ændringer i mundtemperatur, koncentrationer af effektorproteiner såsom serum neopterin og 2 5 -oligoadenylat syntetase (2 5 -OAS), og ligeledes antal hvide blodlegemer og neutrofile. Personer behandlet med ViraferonPeg viste lette dosisrelaterede stigninger i legemstemperatur. Efter enkeltdoser af ViraferonPeg mellem 0,25 og 2,0 mikrogram/kg/uge, blev serum neopterin koncentrationen øget på en dosisafhængig måde. Reduktion af antallet af neutrofile og hvide blodlegemer ved slutningen af uge 4 svarede til dosis af ViraferonPeg. ViraferonPeg kliniske undersøgelsesresultater Sikkerhed og effekt af 48 ugers behandling med 3 doser af ViraferonPeg (0,5, 1,0, og 1,5 mikrogram/kg indgivet subkutant en gang om ugen) mod IntronA (3 millioner IU indgivet subkutant 3 gange om ugen) blev undersøgt hos behandling-naive patienter med kronisk hepatitis C. Tabel 2 viser vedvarende virologisk respons (HCV-RNA under laveste detektionsgrænse seks måneder efter ophørt behandling). Tabel 2 Andel af patienter med vedvarende elimination af HCV (%) af patienter A B C D p værdi** Respons* Viraferon Peg 0,5 mikrogram/kg Viraferon Peg 1,0 mikrogram/kg Viraferon Peg 1,5 mikrogram/kg IntronA 3 MIU A vs D B vs D C vs D N=315 N=297 N=304 N=303 Vedvarende respons 6 må 9

10 -neder efter behandling 57 (18 %) 73 (25 %) 71 (23 %) 37 (12 % ) 0,042 < 0,001 < 0,001 * Serum HCV-RNA er målt ved kvantitativ polymerase kædereaktion med en nedre detektionsgrænse på 100 kopier/ml (National Genetics Institute, Culver City, CA) ** Chi-square test Tabel 3 Genotype 1 Vedvarende virologisk respons efter HCV virusniveau (kopier/ml) og genotype ViraferonPeg 0,5 µg/kg ViraferonPeg 1,0 µg/kg Antal (%) personer ViraferonPeg 1,5 µg/kg IntronA 3 MIU 2 millioner 14/52 (27) 16/42 (38) 19/56 (34) 10/48 (21) > 2 millioner 8/159 (5) 12/157 (8) 12/167 (7) 4/169 (2) Genotyper 2/3 2 millioner 14/24 (58) 13/21 (62) 15/22 (68) 9/25 (36) > 2 millioner 17/64 (27) 26/62 (42) 21/51 (41) 14/56 (25) Generelt var de fleste bivirkninger dosisrelaterede, og livskvaliteten var mindre påvirket ved 0,5 mikrogram/kg ViraferonPeg end ved enten 1,0 mikrogram/kg ViraferonPeg en gang om ugen eller 3 MIU IntronA tre gange om ugen (se også 4.8). 5.2 Farmakokinetiske egenskaber ViraferonPeg er et velkarakteriseret polyethylenglycol-modificeret ( pegyleret ) derivat af interferon alfa-2b og består hovedsageligt af monopegylerede sorter. Plasmahalveringstiden af ViraferonPeg er forlænget i sammenligning med ikke-pegyleret interferon alfa-2b. ViraferonPeg har et potentiale for at depegylere til frit interferon alfa-2b. Den biologiske aktivitet af de pegylerede isomere er kvalitativt den samme, men svagere end frit interferon alfa-2b. Efter subkutan indgift forekommer maksimale serumkoncentrationer mellem timer efter dosis, og vedvarer i op til timer efter dosis. ViraferonPeg C max og AUC målinger stiger på en dosis-relateret måde. Gennemsnitlig påviselig fordelingsvolumen er 0,99 l/kg. Efter flere doser er der en akkumulering af immunoreaktive interferoner. Der er imidlertid kun en beskeden stigning i biologisk aktivitet målt ved en bioassay. 10

11 Gennemsnitlig ViraferonPeg eliminationshalveringstid er cirka 30,7 timer (interval timer) med påviselig clearance på 22,0 ml/time kg. De mekanismer, der er involveret i udskillelsen af interferoner hos mennesker, er ikke blevet fuldstændigt belyst. Renal elimination kan imidlertid forklare en mindre del (cirka 30 %) af ViraferonPeg påviselig udskillelse. Nyrefunktion: Renal udskillelse synes at være ansvarlig for 30 % af total clearance af ViraferonPeg. I en enkeltdosisundersøgelse (1,0 mikrogram/kg) hos patienter med nedsat nyrefunktion, steg C max, AUC og halveringstiden i forhold til graden af nyrefunktionsforringelsen. På baggrund af disse resultater anbefales ingen dosisjustering baseret på creatinin clearance. På grund af betydelig intraperson forskelle i interferons farmakokinetik anbefales det imidlertid, at patienter følges nøje under behandling med ViraferonPeg (se 4.2). Leverfunktion: Farmakokinetikken for ViraferonPeg er ikke blevet undersøgt hos patienter med svær leverfunktionspåvirkning. Ældre patienter 65 år: Farmakokinetikken for ViraferonPeg efter en enkelt subkutan dosis på 1,0 mikrogram/kg var ikke påvirket af alder. Resultater tyder på, at det ikke er nødvendigt med dosisændring af ViraferonPeg med stigende alder. Patienter under 18 år: Der er ikke foretaget specifikke farmakokinetiske undersøgelser med disse patienter. ViraferonPeg er kun indiceret til behandling af kronisk hepatitis C i patienter som er 18 år eller ældre. Interferon neutraliserende faktorer: Interferon neutraliserende faktor analyser blev udført på serum prøver fra patienter, som fik ViraferonPeg i den kliniske undersøgelse. Interferon neutraliserende factorer er antistoffer, som neutraliserer den antivirale aktivitet af interferon. Den kliniske forekomst af neutraliserende faktorer hos patienter, der fik ViraferonPeg 0,5 mikrogram/kg er 1,1 %. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Bivirkninger, der ikke sås i kliniske undersøgelser, blev ikke set i toksicitetsundersøgelser hos aber. Disse studier var begrænset til 4 uger på grund af fremkomsten af anti-interferon antistoffer hos de fleste aber. Reproduktionsundersøgelser er ikke foretaget med ViraferonPeg. Interferon alfa-2b er vist at være abortfremkaldende i pattedyr. ViraferonPeg anses for sandsynligvis også at forårsage denne virkning. Effekt på fertiliteten er ikke undersøgt. ViraferonPeg viste intet genotoksisk potentiale. 11

12 Den relative non-toxicitet af monomethoxy-polyethylenglycol (mpeg), som frigøres fra ViraferonPeg ved metabolisme in vivo er blevet påvist i prækliniske akutte og subkroniske toksicitetsundersøgelser hos gnavere og aber, standard embryofoetale udviklingsundersøgelser og i in vitro mutagenicitetsforsøg. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Pulver til injektionsvæske, opløsning: Dinatriumphosphat, natriumdihydrogenphosphat, saccharose og polysorbat 80 Solvens til parenteralt brug: Vand til injektionsvæsker 6.2 Uforligeligheder Dette lægemiddel bør kun tilberedes med det leverede solvens og må ikke blandes med andre lægemidler (se også 6.6). 6.3 Opbevaringstid 2 år Efter tilberedning: - Kemisk og fysisk holdbarhed under brug er påvist for 24 timer ved 2 C - 8ºC. - Fra et mikrobiologisk synspunkt skal præparatet anvendes straks. Hvis det ikke anvendes straks, er opbevaringstider og betingelser under brug indtil indgift brugerens ansvar og skal normalt ikke være længere end 24 timer ved 2 C - 8 C. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares ved 2 C 8 C 6.5 Emballage (art og indhold) Pulveret er påfyldt i et 2 ml hætteglas, Type I flint glas, med en butylgummiprop i et aftageligt aluminiumsegl med en polypropylenhætte. Solvens findes i en 2 ml ampul, Type I flint glas. ViraferonPeg 50 mikrogram leveres som: - 1 hætteglas pulver til injektionsvæske, opløsning og 1 ampul solvens til parenteralt brug; - 1 hætteglas pulver til injektionsvæske, opløsning, 1 ampul solvens til parenteralt brug, 1 injektionssprøjte, 2 kanyler og 1 renseserviet; - 4 hætteglas pulver til injektionsvæske, opløsning og 4 ampuller solvens til parenteralt brug; 12

13 - 4 hætteglas pulver til injektionsvæske, opløsning, 4 ampuller solvens til parenteralt brug, 4 injektionssprøjter, 8 kanyler og 4 renseservietter; - 6 hætteglas pulver til injektionsvæske, opløsning og 6 ampuller solvens til parenteralt brug. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering samt bortskaffelse ViraferonPeg leveres som et pulver peginterferon alfa-2b i en styrke på 50 mikrogram til éndosis brug. Hvert hætteglas skal tilberedes med 0,7 ml vand til injektionsvæsker for indgift af op til 0,5 ml opløsning. Den tilberedte opløsning har en koncentration på 50 mikrogram/0,5 ml. Ved hjælp af en steril injektionssprøjte og kanyle injiceres 0,7 ml vand til injektionsvæsker i hætteglasset med ViraferonPeg. Omryst blidt for at fuldende opløsningen af pulveret. Den foreskrevne dosis kan herefter udtages med en steril injektionssprøjte og injiceres. Som ved alle parenterale lægemidler, inspicer visuelt den tilberedte opløsning før indgift. Må ikke anvendes, hvis der er misfarvning. Bortkast en eventuel rest. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgien 8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 13

14 1. LÆGEMIDLETS NAVN ViraferonPeg 80 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hvert hætteglas ViraferonPeg, pulver til injektionsvæske, opløsning indeholder 80 mikrogram peginterferon alfa-2b (konjugering af rekombinant interferon alfa-2b og monomethoxypolyethylenglycol). Hvert hætteglas giver 80 mikrogram peginterferon alfa-2b per 0,5 ml efter tilberedning som anbefalet. Hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.2 Terapeutiske indikationer ViraferonPeg monoterapi er indiceret i tilfælde af intolerance overfor eller kontraindikation til ribavirin til behandling af voksne patienter med histologisk verificeret kronisk hepatitis C, som har serummarkører for virus C-replikation, det vil sige patienter, der har forhøjede transaminaser uden leverdekompensation, og som er positive med hensyn til serum HCV- RNA eller anti-hcv. Den optimale behandling til kronisk hepatitis C betragtes som værende anvendelse af en kombination af interferon alfa-2b med ribavirin. Sikkerhed og effekt af kombinationen af ViraferonPeg og ribavirin er ikke dokumenteret endnu. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde ViraferonPeg behandling bør kun initieres af en læge med erfaring i behandling af patienter med hepatitis C. 14

15 ViraferonPeg monoterapi indgives subkutant i en dosis på 0,5 eller 1,0 mikrogram/kg en gang om ugen i mindst 6 måneder. Dosis bør vælges på grundlag af forventet effekt og sikkerhed (se 4.8 og 5.1). Hos patienter, der viser elimination af HCV-RNA ved 6 måneder, fortsættes behandling i yderligere 6 måneder, svarende til 1 års behandling. Hvis der opstår bivirkninger under behandlingsforløbet, anbefales det, at dosis af ViraferonPeg ændres til halvdelen af startdosis en gang om ugen. Hvis der opstår vedvarende eller gentagen intolerance efter dosisjustering, så afbryd behandling med ViraferonPeg. Dosisreduktion anbefales, hvis neutrofilocytter er < 0,75 x 10 9 /l eller hvis blodpladetallet er < x 10 9 /l. Seponering af behandlingen anbefales, hvis neutrofilocytter er < 0,50 x 10 9 /l eller hvis blodpladetallet er < x 10 9 /l. Anvendelse ved nedsat nyrefunktion: Udskillelsen af ViraferonPeg er reduceret hos patienter med signifikant nyrefunktionsnedsættelse (creatinin clearance 50 ml/minut) (se 5.2). Det anbefales, at disse patienter følges nøje, og at deres ugentlige dosis ViraferonPeg reduceres, hvis det er medicinsk hensigtsmæssigt. Anvendelse ved nedsat leverfunktion: Sikkerhed og effekt ved ViraferonPeg behandling er ikke blevet vurderet hos patienter med alvorlig leverfunktionsforringelse, derfor må ViraferonPeg ikke anvendes til disse patienter. Anvendelse hos ældre (i alderen 65 år): Der er ingen påviselige aldersrelaterede virkninger på farmakokinetikken for ViraferonPeg. Resultater fra ældre patienter behandlet med en enkelt dosis ViraferonPeg tyder på, at ingen ændring i ViraferonPeg dosis er nødvendig på basis af alder (se 5.2). Anvendelse hos patienter i alderen under 18 år: ViraferonPeg anbefales ikke til anvendelse til børn og unge under 18 år, da der ikke er erfaring med denne gruppe. 4.3 Kontraindikationer - Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne; - Overfølsomhed over for et hvilket som helst interferon; - Autoimmun hepatitis eller tidligere autoimmun sygdom; - Forud eksisterende alvorlig psykiatrisk tilstand eller tidligere alvorlig psykiatrisk lidelse; - Forud eksisterende thyroideasygdom, hvor thyroideafunktionen ikke kan holdes inden for normalområdet med medicin; - Alvorligt nedsat nyre- eller leverfunktion. - Epilepsi og/eller påvirket funktion af centralnervesystemet 15

16 - Graviditet. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Kardiovaskulære system: Som med interferon alfa-2b kræver patienter med tidligere hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt og/eller tidligere eller nuværende arytmi lidelser, der får ViraferonPeg behandling, tæt monitoring. Det anbefales, at patienter, der har forud eksisterende hjerteanomalier, får taget elektrocardiogrammer før og under behandlingsforløbet. Hjertearytmier (primært supraventrikulære) responderer sædvanligvis på konventionel behandling, men kan kræve afbrydelse af ViraferonPeg behandling. Akut overfølsomhed: Akutte overfølsomhedsreaktioner (såsom urticaria, angioedem, bronkokonstriktion, anaphylaxi) over for interferon alfa-2b har været set sjældent under interferon alfa-2b behandling. Hvis en sådan reaktion udvikles under behandling med ViraferonPeg, seponer behandlingen og indsæt omgående passende medicinsk behandling. Forbigående udslæt kræver ikke afbrydelse af behandlingen. Leverfunktion: Afbryd behandling med ViraferonPeg hos patienter, der udvikler forlængede koagulationsmarkører, hvilket kan være tegn på leversvigt. Feber: Da feber kan ses sammen med de influenzalignende reaktioner, der sædvanligvis rapporteres under interferonbehandling, bør andre årsager til vedvarende feber udelukkes. Hydrering: Tilstrækkelig hydrering skal opretholdes hos patienter, der får ViraferonPeg behandling, da hypotension relateret til væskemangel har været set hos nogle patienter. Væsketilførsel kan være nødvendigt. Svækkende medicinske tilstande: ViraferonPeg skal anvendes med forsigtighed hos patienter med svækkende medicinske tilstande, såsom tilstande med tidligere lungesygdom (eksempelvis kronisk obstruktiv lungesygdom) eller diabetes mellitus med tilbøjelighed til ketoacidose. Forsigtighed skal ligeledes udvises hos patienter med koagulationsforstyrrelser (såsom thrombophlebitis og lungeemboli) eller alvorlig myelosuppression. Lungeforandringer: Lungeinfiltrater, pneumonitis og pneumoni, i visse tilfælde dødeligt forløbende, er i sjældne tilfælde blevet set hos interferon alfa behandlede patienter. Etiologien er ikke blevet påvist defineret. Disse symptomer er blevet rapporteret oftere hos patienter behandlet med interferon alfa, når shosaikoto, en kinesisk urtemedicin, er anvendt samtidig. Enhver patient, der får feber, hoste, dyspnø eller andre luftvejssymptomer skal have taget et røntgen af thorax. Hvis dette røntgen af thorax viser lungeinfiltrater, eller der er tegn på forringet lungefunktion, skal patienten følges nøje, og om nødvendigt ophøre med interferon alfa. Selv om dette har været rapporteret oftere hos patienter med kronisk hepatitis C behandlet med interferon alfa, har det også været rapporteret hos patienter med 16

17 onkologiske sygdomme behandlet med interferon alfa. Øjeblikkelig afbrydelse af interferon alfa indgift og behandling med korticosteroider synes at være forbundet med helbredelse af lungebivirkningerne. Autoimmun sygdom: Udvikling af auto-antistoffer er blevet rapporteret under behandling med alfa interferoner. Kliniske tegn på autoimmun sygdom under interferon behandling kan forekomme oftere hos patienter, der er disponerede for udvikling af autoimmune sygdomme. Øjenforandringer: Oftalmologiske forandringer, inklusive nethindehæmoragier, uldtotter og arterie- eller veneokklusion i nethinden er blevet observeret sjældent hos patienter efter behandling med alfa-interferoner. Enhver patient, som klager over forandringer i den visuelle skarphed eller i synsfeltet, bør have foretaget en øjenundersøgelse. Da disse øjenlidelser kan optræde sammen med andre sygdomstilstande, anbefales en synsundersøgelse før påbegyndelse af behandling med ViraferonPeg hos patienter med diabetes mellitus eller hypertension. Psykiatriske lidelser og lidelser i centralnervesystemet (CNS): Alvorlig CNS-påvirkning, særlig depression, selvmordstanker og selvmordsforsøg, er blevet rapporteret hos nogle patienter under ViraferonPeg behandling. Andre CNS-påvirkninger såsom konfusion og andre forandringer i den mentale tilstand er set med alfa interferon. Hvis patienter udvikler psykiatriske eller CNS problemer, inklusive klinisk depression, anbefales det, at patienten følges nøje på grund af den potentielle alvorlighed af disse bivirkninger. Hvis symptomerne vedvarer eller forværres, afbrydes ViraferonPeg behandlingen. Thyreoideaændringer: I sjældne tilfælde har patienter behandlet for kronisk hepatitis C med interferon alfa-2b udviklet thyreoideaabnormaliteter, enten hypothyreoidisme eller hyperthyreoidisme. I kliniske undersøgelser med interferon alfa-2b udviklede totalt set 2,8 % af patienterne thyreoideaabnormaliteter. Disse blev kontrolleret med konventionel behandling for nedsat thyreoideafunktion. Mekanismen ved hvilken alfa interferoner kan ændre thyreoideastatus er ukendt. Før start af ViraferonPeg behandling til behandling af kronisk hepatitis C, bør serum thyreoidea-stimulerende hormon (TSH) værdier vurderes. En thyreoidealidelse, påvist på dette tidspunkt skal behandles med konventionel behandling. ViraferonPeg behandling kan påbegyndes, hvis TSH værdier kan bibeholdes i normalomerådet med medicinsk behandling. TSH værdier bør bestemmes, hvis en patient under behandlingsforløbet udvikler symptomer i overensstemmelse med mulig nedsat thyreoideafunktion. Ved tilstedeværelse af nedsat thyreoideafunktion kan ViraferonPeg behandling fortsættes, hvis TSH værdier kan bibeholdes i normalområdet med medicinsk behandling. Andet: På grund af meddelelser om at interferon alfa-2b kan forværre tilstedeværende psoriasissygdom, kan brug af ViraferonPeg til patienter med psoriasis kun anbefales, hvis den potentielle gavnlige effekt retfærdiggør den mulige risiko. Laboratorieundersøgelser: Hæmatologiske, klinisk-kemiske standardparametre og en prøve for at undersøge thyreoideafunktionen anbefales hos alle patienter før behandling og med 17

18 mellemrum under behandling med ViraferonPeg. Acceptable udgangsværdier, som kan anvendes som retningslinie, er: Blodplader /mm 3 Neutrofile 1.500/mm 3 Thyreoidea stimulerende hormon (TSH) skal være inden for normalområdet 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Resultaterne fra en enkeltdosisundersøgelse med ViraferonPeg viste ingen effekt på aktiviteten af cytokrom (CY) P1A2, CYP2C8/9, CYP2D6, og hepatisk CYP3A4 eller N-acetyl transferase. Forsigtighed bør udvises ved tolkning af disse resultater, da anvendelsen af andre former for interferon alfa resulterede i en 50 % reduktion i clearance og således en fordobling af plasmakoncentrationer af theophyllin, et substrat for CYP1A2. Der sås ingen farmakokinetiske interaktioner mellem ViraferonPeg og ribavirin i en flerdosis farmakokinetisk undersøgelse. 4.6 Graviditet og amning Der er ingen fyldestgørende undersøgelser af interferon alfa-2b hos gravide kvinder. ViraferonPeg bør ikke anvendes under graviditet (se 5.3). ViraferonPeg anbefales kun til anvendelse hos fertile kvinder, når de anvender effektiv antikonception i hele behandlingsperioden. Det vides ikke om indholdsstofferne i dette lægemiddel udskilles i modermælk. Der skal derfor tages beslutning om man skal seponere behandling eller afbryde amning under hensyntagen til, hvor vigtig behandlingen er for moderen. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Patienter, der udvikler træthed, søvnighed eller forvirring under behandling med ViraferonPeg advares mod at køre bil og betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Baseret på en klinisk database med 940 ViraferonPeg behandlede patienter, hvoraf 754 fik 0,5 til 1,5 mikrogram/kg i et år, var de fleste bivirkninger lette eller moderate i sværhedsgrad og ikke behandlingsbegrænsende. 18

19 Tabel 1 Bivirkninger rapporteret ofte i kliniske undersøgelser ( 10 % af patienter) ViraferonPeg ViraferonPeg 0,5 mikrogram/kg 1,0 mikrogram/kg en gang om ugen en gang om ugen IntronA 3 MIU tre gange om ugen N=303 N=297 N=315 Forstyrrelser ved applikationssted Inflammation 44 % 42 % 16 % Reaktion 7 % 10 % 5 % Generelle symptomer Astheni 12 % 12 % 11 % Svimmelhed 8 % 12 % 10 % Træthed 43 % 51 % 50 % Feber 31 % 45 % 30 % Hovedpine 61 % 64 % 58 % Influenzalignende 18 % 22 % 19 % symptomer Rigor 34 % 40 % 33 % Vægttab 10 % 11 % 13 % Gastrointestinale lidelser Anorexi 10 % 20 % 17 % Kvalme 21 % 26 % 20 % Diarrhe 16 % 18 % 16 % Mavesmerte 14 % 15 % 11 % Muskulo-skeletale lidelser Smerte 19 % 28 % 22 % Myalgi 48 % 54 % 53 % Arthralgi 26 % 25 % 27 % Psykiatriske lidelser Depression 27 % 29 % 25 % Angst 10 % 9 % 10 % Nedsat koncentration 10 % 10 % 8 % Søvnløshed 17 % 23 % 23 % Irritabilitet 19 % 18 % 24 % Alopeci 20 % 22 % 22 % Pharyngitis 12 % 10 % 7 % Almindeligt rapporterede bivirkninger ( 2 % af patienter) var kløe, tør hud, utilpashed, øget svedtendens, smerte i højre øvre kvadrant, neutropeni, udslæt, opkastning, mundtørhed, emotionel labilitet, nervøsitet, dyspnø, virusinfektion, døsighed, thyreoidealidelser, brystsmerte, dyspepsi, rødmen, paræstesier, hoste, uro, sinuitis, hypertoni, hyperæstesi, uklart syn, forvirring, flatulens, nedsat libido, erythem, øjensmerte, apati, hypoæstesi, løs afføring, øjenbetændelse, tilstoppet næse, forstoppelse, vertigo, menorrhagi og menstruationsforstyrrelse. 19

20 Sjældent rapporterede bivirkninger omfattede selvmordstanker og selvmordsforsøg, høre- og synsforstyrrelser, diabetes, hepatopati og arytmier. Granulocytopeni (< 0,75 x 10 9 /l) forekom hos henholdsvis 4 og 7 % og trombocytopeni (< 70 x 10 9 /l) hos 1 og 3 % af patienter, der fik 0,5 eller 1,0 mikrogram/kg ViraferonPeg. 4.9 Overdosering I kliniske undersøgelser blev der rapporteret om tilfælde af utilsigtet overdosering med aldrig mere end to gange den foreskrevne dosis. Der var ingen alvorlige reaktioner. Bivirkningerne forsvandt under fortsat indgift af ViraferonPeg. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunstimulerende midler, Cytokiner og immunmodulatorer, Interferoner, Peginterferon alfa-2b, ATC-kode: L03A B10. ViraferonPeg er et kovalent konjugat af rekombinant interferon alfa-2b med monomethoxypolyethylenglycol. Den gennemsnitlige molekylevægt af forbindelsen er cirka dalton. Interferon alfa-2b Rekombinant interferon alfa-2b fås fra en klon af E. coli, som indeholder et genetisk manipuleret plasmidhybrid indeholdende et interferon alfa-2b gen fra humane leukocytter. In vitro og in vivo undersøgelser tyder på, at den biologiske aktivitet af ViraferonPeg stammer fra dets interferon alfa-2b del. Interferoner udøver deres cellulære virkninger ved at binde sig til specifikke membranreceptorer på celleoverfladen. Undersøgelser med andre interferoner har vist artsspecificitet. Dog er visse abearter, som for eksempel Rhesusaber, følsomme overfor farmakodynamisk stimulering ved udsættelse for humane type 1 interferoner. Når først interferon er bundet til cellemembranen, så udløser det en kompleks række af intracellulære virkninger, som inkluderer induktion af visse enzymer. Det formodes, at denne proces, i det mindste delvis, er ansvarlig for de forskellige cellulære reaktioner på interferon, 20

21 inklusiv hæmning af virusreplikation i virusinficerede celler, suppression af celledeling og sådanne immunmodulerende aktiviteter som øgning af den fagocytiske aktivitet af makrofager og øgning af den specifikke cytotoksicitet af lymfocytter på målcellerne. Nogle eller alle af disse reaktioner kan være medvirkende til interferons terapeutiske virkninger. Rekombinant interferon alfa-2b hæmmer også viral replikation in vitro og in vivo. Skønt den nøjagtige antivirale virkningsmekanisme af rekombinant interferon alfa-2b er ukendt, synes det at ændre værtscellemetabolismen. Denne virkning hæmmer viral replikation, eller hvis replikation finder sted, så er de dannede virioner ude af stand til at forlade cellen. ViraferonPeg Farmakodynamikken af ViraferonPeg blev undersøgt i en undersøgelse med stigende enkeltdoser i raske forsøgspersoner ved at undersøge ændringer i mundtemperatur, koncentrationer af effektorproteiner såsom serum neopterin og 2 5 -oligoadenylat syntetase (2 5 -OAS), og ligeledes antal hvide blodlegemer og neutrofile. Personer behandlet med ViraferonPeg viste lette dosisrelaterede stigninger i legemstemperatur. Efter enkeltdoser af ViraferonPeg mellem 0,25 og 2,0 mikrogram/kg/uge, blev serum neopterin koncentrationen øget på en dosisafhængig måde. Reduktion af antallet af neutrofile og hvide blodlegemer ved slutningen af uge 4 svarede til dosis af ViraferonPeg. ViraferonPeg kliniske undersøgelsesresultater Sikkerhed og effekt af 48 ugers behandling med 3 doser af ViraferonPeg (0,5, 1,0, og 1,5 mikrogram/kg indgivet subkutant en gang om ugen) mod IntronA (3 millioner IU indgivet subkutant 3 gange om ugen) blev undersøgt hos behandling-naive patienter med kronisk hepatitis C. Tabel 2 viser vedvarende virologisk respons (HCV-RNA under laveste detektionsgrænse seks måneder efter ophørt behandling). Tabel 2 Andel af patienter med vedvarende elimination af HCV (%) af patienter A B C D p værdi** Respons* Viraferon Peg 0,5 mikrogram/kg Viraferon Peg 1,0 mikrogram/kg Viraferon Peg 1,5 mikrogram/kg IntronA 3 MIU A vs D B vs D C vs D N=315 N=297 N=304 N=303 Vedvarende respons 6 må 21

22 -neder efter behandling 57 (18 %) 73 (25 %) 71 (23 %) 37 (12 % ) 0,042 < 0,001 < 0,001 * Serum HCV-RNA er målt ved kvantitativ polymerase kædereaktion med en nedre detektionsgrænse på 100 kopier/ml (National Genetics Institute, Culver City, CA) ** Chi-square test Tabel 3 Genotype 1 Vedvarende virologisk respons efter HCV virusniveau (kopier/ml) og genotype ViraferonPeg 0,5 µg/kg ViraferonPeg 1,0 µg/kg Antal (%) personer ViraferonPeg 1,5 µg/kg IntronA 3 MIU 2 millioner 14/52 (27) 16/42 (38) 19/56 (34) 10/48 (21) > 2 millioner 8/159 (5) 12/157 (8) 12/167 (7) 4/169 (2) Genotyper 2/3 2 millioner 14/24 (58) 13/21 (62) 15/22 (68) 9/25 (36) > 2 millioner 17/64 (27) 26/62 (42) 21/51 (41) 14/56 (25) Generelt var de fleste bivirkninger dosisrelaterede, og livskvaliteten var mindre påvirket ved 0,5 mikrogram/kg ViraferonPeg end ved enten 1,0 mikrogram/kg ViraferonPeg en gang om ugen eller 3 MIU IntronA tre gange om ugen (se også 4.8). 5.2 Farmakokinetiske egenskaber ViraferonPeg er et velkarakteriseret polyethylenglycol-modificeret ( pegyleret ) derivat af interferon alfa-2b og består hovedsageligt af monopegylerede sorter. Plasmahalveringstiden af ViraferonPeg er forlænget i sammenligning med ikke-pegyleret interferon alfa-2b. ViraferonPeg har et potentiale for at depegylere til frit interferon alfa-2b. Den biologiske aktivitet af de pegylerede isomere er kvalitativt den samme, men svagere end frit interferon alfa-2b. Efter subkutan indgift forekommer maksimale serumkoncentrationer mellem timer efter dosis, og vedvarer i op til timer efter dosis. ViraferonPeg C max og AUC målinger stiger på en dosis-relateret måde. Gennemsnitlig påviselig fordelingsvolumen er 0,99 l/kg. Efter flere doser er der en akkumulering af immunoreaktive interferoner. Der er imidlertid kun en beskeden stigning i biologisk aktivitet målt ved en bioassay. 22

23 Gennemsnitlig ViraferonPeg eliminationshalveringstid er cirka 30,7 timer (interval timer) med påviselig clearance på 22,0 ml/time kg. De mekanismer, der er involveret i udskillelsen af interferoner hos mennesker, er ikke blevet fuldstændigt belyst. Renal elimination kan imidlertid forklare en mindre del (cirka 30 %) af ViraferonPeg påviselig udskillelse. Nyrefunktion: Renal udskillelse synes at være ansvarlig for 30 % af total clearance af ViraferonPeg. I en enkeltdosisundersøgelse (1,0 mikrogram/kg) hos patienter med nedsat nyrefunktion, steg C max, AUC og halveringstiden i forhold til graden af nyrefunktionsforringelsen. På baggrund af disse resultater anbefales ingen dosisjustering baseret på creatinin clearance. På grund af betydelig intraperson forskelle i interferons farmakokinetik anbefales det imidlertid, at patienter følges nøje under behandling med ViraferonPeg (se 4.2). Leverfunktion: Farmakokinetikken for ViraferonPeg er ikke blevet undersøgt hos patienter med svær leverfunktionspåvirkning. Ældre patienter 65 år: Farmakokinetikken for ViraferonPeg efter en enkelt subkutan dosis på 1,0 mikrogram/kg var ikke påvirket af alder. Resultater tyder på, at det ikke er nødvendigt med dosisændring af ViraferonPeg med stigende alder. Patienter under 18 år: Der er ikke foretaget specifikke farmakokinetiske undersøgelser med disse patienter. ViraferonPeg er kun indiceret til behandling af kronisk hepatitis C i patienter som er 18 år eller ældre. Interferon neutraliserende faktorer: Interferon neutraliserende faktor analyser blev udført på serum prøver fra patienter, som fik ViraferonPeg i den kliniske undersøgelse. Interferon neutraliserende factorer er antistoffer, som neutraliserer den antivirale aktivitet af interferon. Den kliniske forekomst af neutraliserende faktorer hos patienter, der fik ViraferonPeg 0,5 mikrogram/kg er 1,1 %. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Bivirkninger, der ikke sås i kliniske undersøgelser, blev ikke set i toksicitetsundersøgelser hos aber. Disse studier var begrænset til 4 uger på grund af fremkomsten af anti-interferon antistoffer hos de fleste aber. Reproduktionsundersøgelser er ikke foretaget med ViraferonPeg. Interferon alfa-2b er vist at være abortfremkaldende i pattedyr. ViraferonPeg anses for sandsynligvis også at forårsage denne virkning. Effekt på fertiliteten er ikke undersøgt. ViraferonPeg viste intet genotoksisk potentiale. 23

24 Den relative non-toxicitet af monomethoxy-polyethylenglycol (mpeg), som frigøres fra ViraferonPeg ved metabolisme in vivo er blevet påvist i prækliniske akutte og subkroniske toksicitetsundersøgelser hos gnavere og aber, standard embryofoetale udviklingsundersøgelser og i in vitro mutagenicitetsforsøg. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Pulver til injektionsvæske, opløsning: Dinatriumphosphat, natriumdihydrogenphosphat, saccharose og polysorbat 80 Solvens til parenteralt brug: Vand til injektionsvæsker 6.2 Uforligeligheder Dette lægemiddel bør kun tilberedes med det leverede solvens og må ikke blandes med andre lægemidler (se også 6.6). 6.3 Opbevaringstid 2 år Efter tilberedning: - Kemisk og fysisk holdbarhed under brug er påvist for 24 timer ved 2 C - 8ºC. - Fra et mikrobiologisk synspunkt skal præparatet anvendes straks. Hvis det ikke anvendes straks, er opbevaringstider og betingelser under brug indtil indgift brugerens ansvar og skal normalt ikke være længere end 24 timer ved 2 C - 8 C. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares ved 2 C 8 C 6.5 Emballage (art og indhold) Pulveret er påfyldt i et 2 ml hætteglas, Type I flint glas, med en butylgummiprop i et aftageligt aluminiumsegl med en polypropylenhætte. Solvens findes i en 2 ml ampul, Type I flint glas. ViraferonPeg 80 mikrogram leveres som: - 1 hætteglas pulver til injektionsvæske, opløsning og 1 ampul solvens til parenteralt brug; - 1 hætteglas pulver til injektionsvæske, opløsning, 1 ampul solvens til parenteralt brug, 1 injektionssprøjte, 2 kanyler og 1 renseserviet; - 4 hætteglas pulver til injektionsvæske, opløsning og 4 ampuller solvens til parenteralt brug; 24

25 - 4 hætteglas pulver til injektionsvæske, opløsning, 4 ampuller solvens til parenteralt brug, 4 injektionssprøjter, 8 kanyler og 4 renseservietter; - 6 hætteglas pulver til injektionsvæske, opløsning og 6 ampuller solvens til parenteralt brug. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering samt bortskaffelse ViraferonPeg leveres som et pulver peginterferon alfa-2b i en styrke på 80 mikrogram til éndosis brug. Hvert hætteglas skal tilberedes med 0,7 ml vand til injektionsvæsker for indgift af op til 0,5 ml opløsning. Den tilberedte opløsning har en koncentration på 80 mikrogram/0,5 ml. Ved hjælp af en steril injektionssprøjte og kanyle injiceres 0,7 ml vand til injektionsvæsker i hætteglasset med ViraferonPeg. Omryst blidt for at fuldende opløsningen af pulveret. Den foreskrevne dosis kan herefter udtages med en steril injektionssprøjte og injiceres. Som ved alle parenterale lægemidler, inspicer visuelt den tilberedte opløsning før indgift. Må ikke anvendes, hvis der er misfarvning. Bortkast en eventuel rest. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgien 8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 25

26 1. LÆGEMIDLETS NAVN ViraferonPeg 100 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hvert hætteglas ViraferonPeg, pulver til injektionsvæske, opløsning indeholder 100 mikrogram peginterferon alfa-2b (konjugering af rekombinant interferon alfa-2b og monomethoxypolyethylenglycol). Hvert hætteglas giver 100 mikrogram peginterferon alfa-2b per 0,5 ml efter tilberedning som anbefalet. Hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.3 Terapeutiske indikationer ViraferonPeg monoterapi er indiceret i tilfælde af intolerance overfor eller kontraindikation til ribavirin til behandling af voksne patienter med histologisk verificeret kronisk hepatitis C, som har serummarkører for virus C-replikation, det vil sige patienter, der har forhøjede transaminaser uden leverdekompensation, og som er positive med hensyn til serum HCV- RNA eller anti-hcv. Den optimale behandling til kronisk hepatitis C betragtes som værende anvendelse af en kombination af interferon alfa-2b med ribavirin. Sikkerhed og effekt af kombinationen af ViraferonPeg og ribavirin er ikke dokumenteret endnu. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde ViraferonPeg behandling bør kun initieres af en læge med erfaring i behandling af patienter med hepatitis C. 26

27 ViraferonPeg monoterapi indgives subkutant i en dosis på 0,5 eller 1,0 mikrogram/kg en gang om ugen i mindst 6 måneder. Dosis bør vælges på grundlag af forventet effekt og sikkerhed (se 4.8 og 5.1). Hos patienter, der viser elimination af HCV-RNA ved 6 måneder, fortsættes behandling i yderligere 6 måneder, svarende til 1 års behandling. Hvis der opstår bivirkninger under behandlingsforløbet, anbefales det, at dosis af ViraferonPeg ændres til halvdelen af startdosis en gang om ugen. Hvis der opstår vedvarende eller gentagen intolerance efter dosisjustering, så afbryd behandling med ViraferonPeg. Dosisreduktion anbefales, hvis neutrofilocytter er < 0,75 x 10 9 /l eller hvis blodpladetallet er < x 10 9 /l. Seponering af behandlingen anbefales, hvis neutrofilocytter er < 0,50 x 10 9 /l eller hvis blodpladetallet er < x 10 9 /l. Anvendelse ved nedsat nyrefunktion: Udskillelsen af ViraferonPeg er reduceret hos patienter med signifikant nyrefunktionsnedsættelse (creatinin clearance 50 ml/minut) (se 5.2). Det anbefales, at disse patienter følges nøje, og at deres ugentlige dosis ViraferonPeg reduceres, hvis det er medicinsk hensigtsmæssigt. Anvendelse ved nedsat leverfunktion: Sikkerhed og effekt ved ViraferonPeg behandling er ikke blevet vurderet hos patienter med alvorlig leverfunktionsforringelse, derfor må ViraferonPeg ikke anvendes til disse patienter. Anvendelse hos ældre (i alderen 65 år): Der er ingen påviselige aldersrelaterede virkninger på farmakokinetikken for ViraferonPeg. Resultater fra ældre patienter behandlet med en enkelt dosis ViraferonPeg tyder på, at ingen ændring i ViraferonPeg dosis er nødvendig på basis af alder (se 5.2). Anvendelse hos patienter i alderen under 18 år: ViraferonPeg anbefales ikke til anvendelse til børn og unge under 18 år, da der ikke er erfaring med denne gruppe. 4.3 Kontraindikationer - Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne; - Overfølsomhed over for et hvilket som helst interferon; - Autoimmun hepatitis eller tidligere autoimmun sygdom; - Forud eksisterende alvorlig psykiatrisk tilstand eller tidligere alvorlig psykiatrisk lidelse; - Forud eksisterende thyroideasygdom, hvor thyroideafunktionen ikke kan holdes inden for normalområdet med medicin; - Alvorligt nedsat nyre- eller leverfunktion. - Epilepsi og/eller påvirket funktion af centralnervesystemet 27