4.2 AAD Ændringen i tarmfloraen: Effekten af antibiotika på fysiologien:... 11

Transkript

1 Indholdsfortegnelse Resume... 4 Abstract Indledning Afgrænsning, problemformulering og struktur Metode Hvad er antibiotika, og hvorfor giver det diarre? Antibiotika AAD Ændringen i tarmfloraen: Effekten af antibiotika på fysiologien: Overvækst af patogene bakterier i tarmen: Probiotika Definition Gavnlige effekter Potentielt skadelige effekter Translokation Antibiotikaresistens Resultater Effekt of Probiotic Lactobacillus (Lacidofil Cap) for the Prevention of Antibiotic-associated Diarrhea: A Prospective, Randomized, Double.blind, Multicenter Study. (Song et al., 2010) Saccharomyces boulardii for the prevention of antibiotic-associated diarrhea in adult hospitalized patients: a single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled trial (Pozzoni et al., 2012) Prevention of Antbiotic-Associated Diarrhea by Saccharomyces boulardii: A Prospectiv study (Surawicz et al., 1989) Probiotics reduce symptoms of antibiotic use in a hospital setting: A randomized dose response study (Ouwehand et al., 2014)

2 6.5 Lack of Effect of Lactobacillus GG on Antibiotic-Associated Diarrhea: AA Randomized, Placebo-controlled Trial (Thomas et al., 2001) Effect of a fermented milk combining Lactobacillus acidophilus CL1285 and Lactobacillus casei in the prevention of antibiotic-associated diarrhea: A randomized, double-blind, placebocontrolled trial (Beausoleil et al., 2007) Prevention of antibiotic-associated diarrhoea by a fermented probiotic milk drink (Wenus et a., 2008) Lactobacilli and bifidobacteria in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea and Clostridium difficile diarrhoea in older inpatients (PLACIDE): a randomised, double.blind, placebo-controlled, multicentre trial (Allen et al., 2013) Dose-response efficacy of a proprietary probiotic formula of Lactobacillus acidophilus CL1285 and Lactobacillus casei LBC80R for antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficileassociated diarrhea prophylaxis in adult patients (Gao et al., 2009) Probiotic VSL#3 prevents antibiotic-associated diarrhoea in a double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial (Selinger et al., 2013) Use of probiotic Lactobacillus preparation to prevent diarrhoea associated with antibiotics: randomised double blind placebo controlled trial (Hickson et al., 2007) Diskussion Heterogenitet i studiedesignet Typen og dosis af probiotika Varighed af studierne Typen af antibiotika Outcome og dataindsamling Studiepopulation Statistiske metoder Conflict of interest Diskussion af in- og eksklusionskriterierne for indeværende litteraturstudie Refleksion over metoden i indeværende litteraturstudie

3 8. Konklusion Praksisrelaterede overvejelser Referenceliste: Bilag Bilag

4 Resume Kan probiotika reducere forekomsten af antibiotikaassocieret diarre hos voksne indlagte patienter? Af Anne Farsinsen Madsen. Baggrund: Diarre er en ubehagelig bivirkning ved antibiotika, og forekommer hos op imod 39 % af indlagte patienter, som er ekstra udsatte for antibiotikaassocieret diarre (AAD). AAD medfører ofte at patienten ophører med behandlingen, eller at man må supplere med flere typer antibiotika, som ikke giver garanti for lindring og er en dyr behandling. Derfor er det relevant, at finde en måde at forebygge AAD. Nogle studier har fundet at probiotika har denne effekt, men om der er tilstrækkeligt med videnskabelig evidens for at anbefale det, er endnu uvist. Problemformulering: Hvad er effekten af at give probiotika til voksne, indlagte patienter som forebyggelse af AAD, og hvilke probiotiske mikroorganismer giver den bedste effekt? Er der tilstrækkelig videnskabelig evidens for at kunne lave anbefalinger på området? Metode: Et litteraturstudie, hvor der er foretaget en systematisk søgning på dobbeltblindede, placebokontrollerede RCT-studier med voksne indlagte patienter på databaserne, PubMed og Embase. Resultat: 11 studier er inkluderet. I syv af studierne er der fundet en signifikant reduktion i forekomsten af AAD ved indtag af probiotika, mens i fire af studierne er der fundet nonsignifikante resultater. Probiotiske præparater med flere typer probiotiske mikroorganismer har muligvis den bedste effekt. Konklusion: På baggrund af den inkluderede litteratur tyder det på, at probiotika kan reducere forekomsten af AAD hos voksne indlagte patienter. Hvilke probiotiske mikroorganismer som har den bedste effekt kan ikke konkluderes på baggrund af den inkluderede litteratur. Der skal laves flere og mere ens studier, for at kunne lave anbefalinger på området. 4

5 Abstract Can probiotics reduce the incidence of antibiotic-associated diarrhea for adult inpatients? By Anne Farsinsen Madsen Background: Diarrhea is an unpleasant side effect of antibiotics and occurs for up to 39 % of inpatients who are in a higher risk of antibiotic associated diarrhea (AAD). AAD often makes patients stop antibiotic treatment or have to supplement with other types of antibiotics, which doesn t guarantee relief and is an expensive treatment. Therefore, it is relevant to find a way to prevent AAD. Some studies have found probiotics to have this effect but if there is adequate evidence to recommend it is unknown. Aim: What is the effect of giving probiotics to adult inpatients to prevent AAD and which types of probiotic microorganisms confer the best effect? Are there adequate scientific evidence to make recommendations on this particular issue? Method: A literature study with a systematic search for double-blinded, placebo-controlled randomized controlled trials, with adult inpatients on the databases PubMed and Embase. Result: 11 studies were included. Seven of the studies found a significant reduction of AAD with consumption of probiotics while four of the studies had nonsignificant results. Probiotic preparations with a mixture of different probiotic microorganisms seems to might confer the best effect. Conclusion: Based on the included literature it seems that probiotics probably can prevent AAD for adult inpatients. Which kinds probiotic microorganisms that confer the best effect, can t be concluded based on the included literature. More and more similar trials are needed to make any recommendations for the use of probiotics to prevent AAD. 5

6 1. Indledning I litteraturen ses en stigende interesse for tarmfloraen og dennes betydning for det enkelte menneskes sundhed (Butel, 2014). Hos et sundt menneske består tarmfloraen af mikroorganismer (Mizock, 2015). Grundlaget herfor skabes allerede ved fødslen, hvor barnet får bakterier fra moderen, som koloniseres nede i tarmen. Dette er udgangspunktet for individets tarmflora, og derved spiller fødselsmetoden en stor rolle for, hvilke bakterier der er udgangspunktet for tarmfloraen. Herefter påvirkes denne af flere faktorer, hvoraf kost og medicin spiller en vigtig rolle. Sammensætningen af tarmens bakterieflora bliver altså påvirket hele livet (Ibid.). Omkring 80% af immuncellerne findes i tarmen, og tarmfloraen er bl.a. med til at beskytte tarmen mod infektioner (Ohland & MacNaughton, 2010). Det er derfor vigtigt, at man sørger for at vedligeholde en god tarmflora for at mindske risikoen for sygdom (Mizock, 2015). Ved behandling med antibiotika dræbes ikke kun de uønskede patogene bakterier, som er til stede i kroppen, men ligeledes nogle af de gavnlige bakterier, bl.a. dem i tarmen (Varughese, Vakil & Phillips, 2013). Dette sker især ved brug af bredspektret antibiotika, længerevarende antibiotikabehandling og under hospitalsindlæggelse, hvilket kan føre til diarre hos patienten (Allen et al., 2013). Diarre er en ubehagelig bivirkning for patienten og kan forårsage, at patienten stopper med antibiotikabehandlingen, må skifte præparat eller supplere med enten metronidazol eller vancomycin. Dette er en dyr behandling uden garanti for succes, som ydermere øger risikoen for udvikling af resistente bakterier. På baggrund af dette vil det være fordelagtigt at finde en måde at forebygge antibiotikaassocieret diarre (AAD) (Ibid.). Probiotika er blevet indtaget igennem mange år på grund af dets gavnlige effekt på mavetarmsystemet, og studier har vist, at det kan mindske forekomsten af AAD (Mizock, 2015). Probiotika er let tilgængeligt og er et billigere alternativ end anden kendt behandling af AAD, men hvorvidt der er tilstrækkelig videnskabelig evidens for at indføre probiotika til forebyggelse af AAD som en fast rutine i sundhedsvæsenet er endnu uklart. Ligeledes er det uklart, hvilke probiotiske mikroorganismer, som har den bedste effekt. Dette vil forsøges undersøgt i indeværende litteraturstudie. 2. Afgrænsning, problemformulering og struktur Det vil i dette litteraturstudie undersøges, om tilskud af probiotika kan anvendes til forebyggelse af AAD. Hermed vil det undersøges, om der er tilstrækkelig evidens på området til at anbefale voksne, indlagte patienter at tage et tilskud af probiotika, sideløbende med antibiotikabehandling for at undgå, 6

7 at patienten udvikler diarre og derved undgår de følger, det måtte have. Derudover vil det undersøges, hvilke probiotiske bakterier, der har den bedste effekt. Dette leder frem til problemformuleringen: Hvad er effekten af at give probiotika til voksne, indlagte patienter som forebyggelse af AAD, og hvilke probiotiske mikroorganismer giver den bedste effekt? Er der tilstrækkelig videnskabelig evidens for at kunne lave anbefalinger på området? I opgavens første del gennemgås den metode, som er brugt til litteratursøgning til besvarelse af problemformuleringen, og herunder hvordan udvælgelsesprocessen er foregået. Dernæst gennemgås den bagvedliggende teori om antibiotika, hvilke mekanismer, der forårsager AAD, en definition af probiotika samt effekten af disse i tarmen i forhold til udvikling af AAD og en beskrivelse af, hvilke sikkerhedshensyn man må tage ved brugen heraf. Til slut gennemgås de fundne studier med en efterfølgende diskussion af resultaterne og en opsummerende konklusion. Som afrunding på opgaven beskrives det, hvordan indeværende opgave kan bruges i arbejdet som klinisk diætist. 3. Metode Opgaven er et litteraturstudie. Inklusionskriterierne for at et studie kunne medtages i opgaven var, at studierne kunne karakteriseres som følgende: - Humane, dobbeltblindede, placebokontrollede RCT-studier med en studiepopulation af indlagte voksne eller ældre patienter Eksklusionskriterierne for de fundne studier var: - Dyre- og in vitro studier - Case-kontrolstudier, kohortestudier, metaanalyser og reviews - Ikke indlagte patienter - Studier med en specifik patientgruppe, hvis sygdom kan have indflydelse på udvikling af diarre, herunder kemopatienter, patienter med en mavetarmsygdom eller Helicobactor pylori infektion - Studier med en patientgruppe på et specifikt antibiotikapræparat En systematisk søgning er foretaget den oktober På databasen, PubMed er der søgt på: (("Probiotics"[Mesh]) AND "Anti-Bacterial Agents"[Mesh]) AND "Diarrhea"[Mesh] med de 7

8 Figur 1: Litteratursøgning på databasen PubMed. Foretaget d (("Probiotics"[Mesh]) AND "Anti-Bacterial Agents"[Mesh]) AND "Diarrhea"[Mesh] Filter: Randomized controlled trials Adults: 19+ years, Humans 26 resultater 8 kasseret pga. titel: - Patientgruppe - Sprog - Irrelevant 18 resultater 2 kasseret pga. abstract: - Ikke forebyggelse - Pilotstudier 16 resultater 7 kasseret efter gennemlæsning: - 1 studieprotokol - 1 referat - 1 ikke forebyggelse - 2 metode - 2 patientgruppe 9 resultater 1 artikler fundet via kædesøgning 10 resultater valgte filtre: Humane studier, Randomized controlled trials, Adults: 19+ years. Dette gav 26 resultater, hvoraf ni levede op til de ovenfornævnte in- og eksklusionskriterier. Herefter er der lavet kædesøgning ud fra disse studier, hvilket yderligere gav ét studie, som levede op til in- og eksklusionskriterierne. Samlet gav det ti studier. Litteratursøgningen på PubMed er illustreret i figur 1. 8

9 Figur 2: Litteratursøgning på databasen Embase. Foretaget d 'probiotic agent'/exp AND 'diarrhea'/exp AND 'antibiotic agent'/exp AND ([adult]/lim OR [aged]/lim) AND [embase]/lim AND [randomized controlled trial]/lim 58 kasseret pga. titel: - 10 dubletter - Patientgruppe - Irrelevans - Review - Pilotstudie 6 kasseret pga. abstract: - Sprog - Ikke artikel - Review 66 resultater 8 resultater 2 resultater 1 kasseret efter gennemlæsning: - 1 Resume 1 resultater Ydermere er der på databasen, Embase søgt på 'probiotic agent'/exp AND 'diarrhea'/exp AND 'antibiotic agent'/exp AND ([adult]/lim OR [aged]/lim) AND [embase]/lim AND [randomized controlled trial]/lim, hvilket gav 66 resultater, hvoraf et levede op til in- og eksklusionskriterierne. Litteratursøgningen på Embase er illustreret i figur Hvad er antibiotika, og hvorfor giver det diarre? 4.1 Antibiotika Antibiotika er medikamenter til behandling af infektionssygdomme. Det er en gruppe lægemidler indeholdende mange forskellige præparater med forskellige virkningsmekanismer (Olsen, 2007, s. 9

10 ). Overordnet kan man inddele dem i to grupper: bakteriostatiske og baktericide antibiotika som henholdsvis hæmmer væksten af eller dræber bakterierne, men de fleste antibiotika vil dræbe bakterierne, hvis de gives i tilstrækkeligt store koncentrationer (Ibid.). Derudover kan antibiotika være enten smalspektret eller bredspektret. Med det forstås, hvor specifik antibiotikaen er. Er det smalspektret, er det mere specifikt og bekæmper kun få bakterietyper, mens en bredspektret antibiotika er mindre specifik og bekæmper flere forskellige bakterietyper. Som regel vil man foretrække at anvende en smalspektret antibiotika, fordi man med en bredspektret antibiotika risikerer at slå gavnlige bakterier ihjel, herunder tarmbakterier. Derudover øger en bredspektret antibiotika risikoen for dannelse af resistente bakterier, som vil få plads til at formere sig, idet mere følsomme bakterier bliver dræbt. Dermed vil der med tiden blive dannet en overvækst af bakterier, bl.a. i tarmen, som kan fremkalde sygdom, og som er svære at bekæmpe (Ibid.). 4.2 AAD AAD kan opstå op til 12 uger efter endt antibiotikabehandling (Allen et al., 2013). Incidensen af AAD varierer. Et studie skriver, at incidensen er 5-25 % (Varughese et al., 2013), mens et andet finder en maksimal incidens på helt op til 39 % (Ouwehand et al. 2014). Nogle typer af antibiotika ser ud til at medføre en øget risiko for udvikling af AAD, heriblandt penicilliner, cefalosporiner og monobaktamer, som alle hører til kategorien, β-laktamer (Varughese et al., 2013; Olsen, 2013, s. 199), som sammen med andre typer bredspektret antibiotika, medfører en større ændring i tarmfloraen (Varughese et al., 2013). Der er derudover øget risiko for udvikling af AAD hos patienter som er indlagte, 65 år, på bredspektret antibiotika, i langvarig antibiotikabehandling, i længerevarende indlæggelse, i behandling med protonpumpehæmmere, får nasogastrisk sonde, har været indlagt tidligere eller som tidligere har fået en mavetarmoperation (Allen et al., 2013). AAD menes at have klinisk signifikans for patienten, hvis det er i en grad med >3 løse eller vandige afføringer per dag (Varughese et al., 2013). Svære tilfælde behandles ofte med enten Metronidazol eller Vancomycin, men 1 ud af 4, som har fået denne behandling, vil få AAD igen to måneder efter (Gao, Mubasher, Fang, Reifer & Miller, 2010). Årsagen til AAD er flere og skyldes nogle mekanismer, som sættes i gang af antibiotika, heriblandt ændringen i den normale tarmflora, antibiotikas effekt på fysiologien og en overvækst af patogene bakterier i tarmen (Högenauer, Hammer, Krejs & Reisinger, 1998). De forskellige mekanismer vil blive gennemgået herunder: 10

11 4.2.1 Ændringen i tarmfloraen: Tarmfloraen har en lang række funktioner, herunder trofiske og metaboliske funktioner, og virker derudover som barriere mod patogene bakterier (Butel, 2013). Med en normal tarmflora metaboliseres kulhydrater af anaerobe bakterier i colon, som ikke kan fordøjes og absorberes i tarmen. Disse anaerobe bakterier bruger dette kulhydrat som energikilde og omdanner det til mælkesyre og kortkædede fedtsyrer (SCFA). SCFA absorberes i colon og trækker, ved denne absorption, væske og elektrolytter med væk fra tarmlumen (Högenauer et al., 1998). Nogle af de gavnlige bakterier, som antibiotika slår ihjel, er nogle af de bakterier, som er i tarmen. Brug af antibiotika skaber dermed ændring i tarmfloraen, hvilket medfører, at denne nedbrydning af kulhydrater reduceres, idet de tarmbakterier som står for nedbrydningen dør. Kulhydraterne vil dermed passere colon og sammen med cationer og organiske syrer skabe en osmotisk effekt i tarmlumen. På samme tid vil der være en reduceret absorption af vand og elektrolytter, fordi SCFA ikke længere produceres i samme grad. Ydermere er den kortkædede fedtsyre n-butyrat en vigtig energikilde til den beskyttende mukosa i colon. Dermed vil mukosa svækkes, hvis der ikke dannes nok n-butyrat, og colon vil blive mindre modstandsdygtig over for patogene bakterier, hvilket medfører en større risiko for en infektion (Ibid.). Alt dette kan i sidste ende føre til diarre. Det er dog ikke altid tilfældet, fordi det afhænger af mængden af svært fordøjelige kulhydrater som eksempelvis kostfibre og fruktose, som indtages gennem kosten. Det vil sige, at selvom man har en nedsat mængde kulhydratnedbrydende bakterier, medfører det kun diarre, hvis man indtager en tilstrækkelig mængde svært fordøjelige kulhydrater (Ibid.). Derudover har et studie vist, at den distale colon ved osmotisk diarre sænker transittiden for at kunne absorbere mere væske og på den måde afhjælpe diarre (Hammer, Pruckmaye, Bergmann, Kletter, & Gangl, 1997) Effekten af antibiotika på fysiologien: Antibiotika kan ændre motiliteten i tarmen afhængigt af, hvilket præparat, der bliver brugt. Eksempelvis virker erythromycin, en type antibiotika, som en motilinreceptoragonist og stimulerer dermed kontraktiliteten i duodenum. En hurtigere tømning af mavesækken har vist sig at kunne forårsage diarre, og det kan derfor foreslås, at behandling med erythromycin derved kan fremkalde diarre (Högenauer et al., 1998). På samme måde menes det, at clavulansyre i kombinationspræparatet amoxicillin/clavulansyre kan stimulere motiliteten i tyndtarmen (Varughese et al, 2013). 11

12 4.2.3 Overvækst af patogene bakterier i tarmen: Det antages, at antibiotika ændrer tarmfloraen og gør den mere modtagelig over for patogene bakterier, som medfører infektion i colon. En af de mest omtalte grunde til AAD er Clostridium difficile infektion, som står for 10-20% af tilfældene af AAD. Risikoen for en C. difficile infektion er afhængig af typen af antibiotika, men er en mulig bivirkning ved alle typer antibiotika. C. difficile producerer et enterotoxin (toxin A) og et cytotoxin (Toxin B), som sammen ændrer aktinfilamenterne i det yderste lag epitelceller i mukosa i colon. Disse frigiver cytokiner, mens det underliggende bindevævslag frigiver makrofager, monocyter og neuroimmuneceller, så mucosa ødelægges, og der opstår en inflammation i colon, hvilket kan forårsage diarre (Högenauer et al., 1998). Der er nogle personspecifikke risikofaktorer for udvikling af C. difficile associeret infektion. Det kan være alder, indlæggelse, varigheden af antibiotikabehandlingen, indtag af syrehæmmende medicin, kemoterapi, nyresvigt, mavetarmoperation og patienter i respirator (Varughese et al, 2013). En anden bakterie, som er blevet forbundet med AAD, er Clostridium perfringens (Ibid.). C. perfringens er en sporedannende bakterie, hvis sporer kan findes i hospitalsmiljøer, som indlagte patienter på den måde bliver udsat for, hvilket kan føre til infektion og diarre. C. perfringens kan ligeledes stamme fra maden, man spiser, men der er ikke registreret nogle tilfælde af AAD forårsaget af C. perfringen fra maden (Ibid.). Andre mulige bakterier, der er associeret med AAD er methicillin-resistent Staphylococcus aureus og multiresistente Salmonellaarter, men er kun set i meget sjældne tilfælde (Ibid.). En anden type mikroorganisme, som er associeret til AAD, er Candidaarter, hvor der er fundet en overvækst i fæces hos nogle patienter med AAD (Högenauer et al., 1998). Det menes, at det er den ændrede tarmflora, som medfører, at Candida bedre kan formere sig. Årsagen til, hvorfor overvækst af Candida giver diarre er uklart, men det kan muligvis dreje sig om, at candida svækker enzymet, laktase, hvilket kan medføre laktoseintolerance eller eventuelt fordi det øger sekretionen af væske og elektrolytter ind i tarmlumen (Ibid.). 5. Probiotika 5.1 Definition Probiotika defineres som: Live micro-organisms, which when consumed in adequate amounts, confer a health effect on the host. (Butel, 2013). Dvs. levende mikroorganismer, som når det er indtaget i tilstrækkeligt store mængder, har en sundhedseffekt hos værten. Derudover skal det være 12

13 en mikroorganisme, som kan nå frem til det sted i kroppen, hvor det skal virke. Det vil sige, at det skal kunne overleve den lave ph og galdesaltene i mavesækken og tarmen. Mikroorganismerne skal have gavnlige effekter uden at udgøre nogen risiko for patienten. Det skal ydermere være stabilt under produktionen af det produkt, det indtages sammen med (Ibid.). En lang række bakterieslægter har probiotiske effekter, hovedsageligt mælkesyrebakterier. Herunder kan nævnes Lactobacillus, Bifidobakterie, Enterococcus, Streptococcus og Leuconostoc, som hovedsageligt findes i syrnede mælkeprodukter, men ligeledes slægter som Escherichia coli og Procionbacterium, som ikke er mælkesyrebakterier, men har probiotiske effekter. Disse udgør dog en større risiko for translokation og systemisk infektion, end de førnævnte bakterieslægter. En anden mikroorganisme, som ligeledes har vist sig at have probiotisk virkning er gærarten, Saccharomyces boulardii (Ibid.). Probiotiske produkter på markedet indeholder ofte en kombination af mange probiotika. I klinisk sammenhæng har Lactobacillus, Bifidobakterie og Saccharymes været hyppigst anvendt (Mizock, 2015). Både Lactobacillus og Bifidobakterie danner mælkesyre ved nedbrydning af kulhydrater, og i tillæg danner Bifidobakterie ligeledes eddikesyre. De bidrager på den måde til at skabe et surt miljø, hvor de koloniseres, og de findes begge naturligt i tarmen (Bergan, 1988, s. 145). Saccharomyces boulardii er en naturlig gærart, der findes i litchifrugt. Den passerer tarmen uden at sætte sig fast på tarmvæggen og har en evne til at binde sig til patogene bakterier og trække dem med ud af tarmen (OptiBac probiotics, 2015). 5.2 Gavnlige effekter Der mangler endnu undersøgelser, som viser hver enkelt bakteriearts mekanismer i tarmen. Hvilke makanismer, som ligger bag de gavnlige effekter af probiotika som en gruppe, er heller ikke helt fastlagt (Butel, 2013). Der er lavet en række studier, som har til formål at undersøge, hvilke specifikke effekter, der ses ved brug af probiotika. Det er dog studier, som i høj grad er in vitroforsøg eller forsøg lavet på dyr. Resultaterne er derfor ikke sikkert overførbare til mennesker. Ydermere har man i de fleste studier, der er udført på mennesker, undladt at undersøge den egentlige ændring i tarmfloraen, og dermed er denne endnu usikker (Ibid). De effekter af probiotika, som er fundet potentielt gavnlige for sundheden, vil blive beskrevet herunder. - Probiotica virker som barriere mod patogene bakterier ved at kolonisere sig i tarmepitelcellerne og blokerer pladsen for de patogene bakterier, som derved ikke kan koloniseres i tarmen og skabe en infektion (Mizock, 2015). 13

14 - Flere typer af probiotika som Lactobacillus og Bifidobacterie findes naturligt som en del af den normale tarmflora. Administrering af disse typer probiotika medfører ganske simpelt en genoprettelse af en del af de dræbte tarmbakterier som følge af antibiotika (Ibid.). - Nogle typer probiotika danner bredspektrede bakteriociner, når de koloniseres i tarmen (Butel, 2013). Disse bakteriociner er proteiner, som sætter sig på andre bakteriers cellemembran og dræber dem (Kjeldgaard, 2009). På den måde hæmmer bakteriocinerne virulensen af patogene bakterier (Mizock, 2015). - Nogle typer af probiotika har vist sig at kunne stimulere produktionen af antibakterielle peptider såsom defensiner og lyzosymer fra Paneth-cellerne lokaliseret i den sidste del af tyndtarmen, og på den måde nedbrydes bakterier i tarmlumen (Ibid.). - Probiotika er med til at sænke ph i tarmlumen, hvilket gør det til et dårligt miljø for mange bakterier at vokse i. Dette sker ved dannelsen af mælkesyrer fra de mælkesyreproducerende bakterier og ved dannelsen af SCFA, som begge sænker ph i tarmen (Butel, 2013; Mizock, 2015). - Nogle arter af bakterier har vist sig at kunne hæmme patogene bakteriers virulens ved at forstyrre deres evne til at kommunikere med hinanden, hvilket kaldes quorum sensing (Mizock, 2015). Quorum sensing er defineret som: The capacity to detect extracellular, smallmolecule signals and to alter gene expression in response to bacterial population densities (Asad & Opal, 2008). Det vil sige at for at kunne have en bedre chance for at overleve det immunrespons, som kommer, når en patogen bakterie skaber en inflammation i tarmen, må den sørge for, at densiteten af den pågældende bakterie er stor nok. Det gør den ved at sende små molekyler ud, og når bakterierne registrerer en tilstrækkeligt stor densitet, ændres det genetiske udtryk for alle bakterierne af samme art, så de først da fremstår som en trussel for immunsystemet (Ibid.). - Probiotika har vist sig at kunne forbedre den beskyttende mukosa i tarmen ved at fremme produktionen af mucin i epithelcellerne i tarmen, så de patogene bakterier ikke kan bindes til tarmvæggen (Mizock, 2015). - Probiotika har vist sig at have en forbedrende effekt på immunforsvaret (Ibid.). Under mukosa i tarmen findes 80 % af alle plasmaceller i kroppen, hvor kroppens antistoffer, immunglobuliner (Ig), dannes (Ohland & MacNaughton, 2010). Især i den peyerske plaques, som er en samling lymfoidt væv lokaliseret under slimhinden i den nederste del af ileum (Levin & Nørgaard, 2014, s ), findes størstedelen af IgA-producerende B-celler. Det menes, at IgA er en af de vigtigste antistoffer mod mikrobielle antigener ved immunrespons i mukosa. IgA udskilles med 14

15 kirtelsekreter til tarmlumen, hvor det beskytter epitelcellerne mod kolonisering af mikrobielle antigener. Nogle typer probiotika har vist sig at øge den totale mængde og mængden af patogenspecifik IgA i tarmlumen. Dette sker normalt uden at øge mængden af probiotikaantigenspecifik IgA. Derudover har probiotika vist sig at øge aktiviteten af naturlige dræberceller (Ibid.). 5.3 Potentielt skadelige effekter Probiotika har fra the Food and Drug Administration (FDA) fået betegnelsen Generally Regarded As Safe (GRAS), som er en betegnelse, der kan gives fødevaretilsætninger, som ikke har nogen påvist skadelig effekt på den, som indtager det (Liong, 2008). Denne betegnelse er givet på baggrund af mange års sikker brug af probiotika, men ligeledes fordi disse bakterier naturligt findes i mavetarmkanalen. Det er dog ikke alle typer probiotiske produkter, som har fået denne GRASbetegnelse, hvilket skyldes, at sikkerheden af et probiotika er afhængigt af art og slægt på bakterien, men ligeledes er afhængigt af, hvilken sammenhæng, det skal indtages i (Ibid.). Bakterieslægterne, Enterococci og Enterobacteria indeholder arter, som har probiotiske effekter, men som ikke har betegnelsen GRAS, fordi det kan medføre infektion. (Liong, 2008; Butel, 2014). På trods af denne generelle opfattelse af probiotika som værende ufarligt for den, som indtager det, er der set få tilfælde af infektioner som følge af brug af probiotika (Butel, 2014). Der er nogle teoretiske risici forbundet med at bruge probiotika. Herunder kan nævnes translokation af bakterier og overførelse af antibiotikaresistente gener, som vil blive gennemgået herunder Translokation Bakteriel translokation er, når levedygtige bakterier fra oprindeligt fra tarmen passerer tarmvæggen og kommer ud i kroppen. Dette kan opdages ved at måle på antallet af levedygtige bakterier i bl.a. lymfeknuder, milt og blod (Liong, 2008). Den opstår som følge af dårligt immunforsvar, tarmpræmaturitet og en defekt intestinal barriere og kan medføre systemisk infektion, sepsis og i sidste ende organsvigt. Makanismerne bag bakteriernes evne til at translokere, overleve og formere sig uden for tarmen er endnu ikke klarlagt, men afhænger både af bakteriernes evne til at invadere væv, men ligeledes, hvordan individets immunforsvar fungerer. Der er lavet en del studier på raske dyr, som har vist, at administrering af store doser probiotika ikke medfører translokation af disse, men derimod sænker translokationen af patogene bakterier. Det er dog muligt, at antibiotika kan fremme translokationen som følge af ændringen i tarmfloraen. Ydermere må det siges, at selv om der 15

16 skulle ske en translokation af probiotika, er der ikke rapporteret nogle alvorlige sygdomme som følge heraf. Dette er muligvis, fordi de probiotiske bakterier nemmere bliver dræbt af intracellulære bakterier efter at være translokeret. Dermed må det konkluderes, at der ikke er nogen risiko for skadelig virkning ved administrering af probiotika til raske mennesker (Ibid.). Anderledes er det for individer med nedsat immunforsvar, hos hvem der er set flere tilfælde af infektion af mælkesyrebakterier efter administrering af probiotika. Normalt dræbes translokerede bakterier i de mesenteriale lymfer, men denne funktion kan være nedsat hos individer med nedsat immunforsvar. Derudover kan længerevarende administrering af bredspektret antibiotika medføre en overvækst af resistente bakterier, som kan medføre translokation af tarmbakterier. Studier har vist, at man hos patienter, som har eller for nyligt har haft cancer, diabetes melitus, AIDS, hjerteklapsygdom eller har gennemgået en operation eller organtransplantation, hvor de er blevet behandlet med enten bredspektret antibiotika eller immunsuppressive medikamenter, har set infektioner forårsaget af arter af Lactobacillus (Ibid.). Dermed tyder det på, at nogle arter af Lactobacillus, som ellers er opfattet som ufarlige bakterier, kan være årsag til infektion hos patienter med et nedsat immunforsvar. Der er ydermere rapporteret tilfælde af systemiske infektioner som sepsis og endocarditis forårsaget af E. faecium, E. faecalis, L. rhamnosus, L. casei, L. paracasei og L. plantarum. Lactobacillus har oftest været forbundet med endocarditis, men kun med en meget lav forekomst. De probiotiske bakterier, som ser ud til at medføre den største forekomst af infektioner er: E. faecium, E. faecalis, L. rhamnosus og L. casei, og man må derfor være påpasselig med brug af disse som probiotika til patienter med nedsat immunforsvar (Ibid.). I de få tilfælde, hvor der er opstået en infektion med mælkesyrebakterier, er mortaliteten for disse patienter som følge af infektionen meget lille, og studier har vist, at mortaliteten som følge af en infektion af disse bakterier ofte hænger sammen med anden underliggende, alvorlig, dødelig sygdom. Risikoen for translokation og infektion som følge af tilskud af probiotika må vurderes fra sag til sag og er afhængig af den valgte slægt og art af probiotika. Det vil kræve flere tests af de forskellige probiotiske bakterier for at fastslå deres patogene potentiale, for dermed at kunne vurdere sikkerheden af anvendelsen af disse, afhængigt at den enkelte patients morbiditet (Ibid.) Antibiotikaresistens En anden risiko, der er forbundet med brugen af probiotika er, at der er risiko for, at antibiotikaresistente gener kan overføres mellem de probiotiske bakterier og tarmbakterierne (Butel, 2014). Den store variation og den store mængde af bakterier i tarmen fremmer overføringen af gener 16

17 fra en bakterie til en anden. I tarmen findes en lang række resistente bakterier, som er opstået ved kontakt med andre bakterier og mad, eller fordi disse bakterier har overlevet antibiotikabehandlinger og dermed har haft plads til at formere sig efterhånden som de ikke-resistente bakterier er døde. Resistente plasmider er fundet som en del af genomet hos arter af Lactobacillus- og Bifidobakterieslægten og på tarmbakterier. Forsøg på mus har vist, at disse gener kan overføres både fra probiotiske bakterier og andre bakterier, men ligeledes fra tarmbakterierne til de probiotiske bakterier og på den måde skabe nye resistente bakterier. Dette er dog kun set i meget lille grad. På trods af det anbefales kun brug probiotika, som er fri for overførbare resistente pladsmider, som fx generne erm og tet. Det betyder, at man må være påpasselig med brugen af for eksempel probiotisk Enterococci og E. coli, som er sygdomsfremkaldende og/eller er antibiotikaresistente, selv om det aldrig har skabt infektion hos dyr eller mennesker. På trods af der ikke er registreret nogle tilfælde af genoverførsel, bekræfter denne teori behovet for en mere grundig undersøgelse af hver enkelt probiotisk mikroorganisme, før det kan indgå som en del af praksis (Ibid.). 6. Resultater I dette afsnit vil resultaterne fra den systematiske litteratursøgning blive gennemgået. Medmindre andet er nævnt, er følgende faktorer fælles for alle studierne: - Deltagerne er indlagte patienter på systemisk antibiotika, der er givet enten oralt eller intravenøst i 72 timer inden studiestart. - Deltagerne har indtaget studiepræparatet enten oralt eller via sonde. - Alle studier er foretaget i I-lande. - Deltagere blev ekskluderet fra studierne, hvis de havde diarre ved studiestart. - Mængden af probiotiske mikroorganismer er beskrevet med enheden CFU, for det er antallet af koloniformende enheder i en givet mængde. Nogle studier kategoriserer afføringskonsistens ved hjælp af Bristol Stool Chart, som er en illustreret skala med konsistens fra 1-7, hvor 1 er små hårde klumper og 7 er vandige afføringer uden faste stykker (Lewis & Heaton, 1997) (se bilag 1). Dette vil blive refereret til som Bristoltype #. Et enkelt studie bruger Stool Consistency Continnum, som er en anden skala med konsistens fra 1-9 (Thomas et al., 2001), hvor 1 er vandig og 9 er hård og tør (se bilag 2). Studierne er opdelt efter probiotisk dosis startende med den laveste dosis. Efter gennemgangen af studierne følger en matrix, som giver overblik over de væsentligste data fra studierne (tabel 1) 17

18 6.1 Effekt of Probiotic Lactobacillus (Lacidofil Cap) for the Prevention of Antibioticassociated Diarrhea: A Prospective, Randomized, Double.blind, Multicenter Study. (Song et al., 2010). Formål: At undersøge effekten af Lacidofil Cap til forebyggelse af AAD. Deltagerne: 172 patienter gennemførte studiet (drop-out=19,6%). Voksne >18 år med luftvejsinfektion. Eksklusionskriterierne var CDAD indenfor 4 måneder, sondeernæring, stomi, mavetarmsygdom, probiotika inden 15 dage, stråle- eller kemobehandling, antidiarretikum, antispamotikum, motilitetsfremmende medicin, gravide, ammende, GI-operation indenfor tre måneder, allergi for antibiotika, diabetisk nefropati og organtransplanterede. Design: Et dobbeltblindet, placebokontrolleret RCT-studie. Randomiseret i grupper 1:1 og givet enten 1 kapsel med L. rhamnosus og L. acidophilus sv.t. 2*10 9 CFU eller placebo to gange dagligt i 14 dage. Outcome var AAD-1 indenfor 14 dage, defineret som 3 løse eller vandige afføringer om dagen 2 dage, og AAD-2 indenfor 14 dage, defineret som to løse eller vandige afføringer 2 dage. Data blev indsamlet ved opfølgning af undersøgere i løbet af de 14 dage. Resultaterne blev fundet med en PP- og en ITT-analyse. Resultater: Man fandt ingen signifikant sammenhæng mellem indtag af Lacidofil Cap og incidensen af AAD-1 ved PP- eller ITT-analyse (P=0,72: P=0,44), og man fandt heller ingen signifikant sammenhæng på incidensen af AAD-2 (P=1,00; P=0,28). 6.2 Saccharomyces boulardii for the prevention of antibiotic-associated diarrhea in adult hospitalized patients: a single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled trial (Pozzoni et al., 2012). Formål: At undersøge effekten af Saccharomyces boulardii til forebyggelse af AAD. Deltagerne: 204 patienter gennemførte studiet. Rygning og alkoholindtag var mere prævalent i S. boulardii-gruppen (P=0,05). Ældre >50 år. Eksklusionskriterierne var regelmæssig indtag af probiotika, akut pancreatitis. Design: Dobbeltblindet, placebokontrolleret RCT-studie. Randomiseret i grupper 1:1 og givet enten 1 kapsel med S. boulardii sv.t. 5*10 9 CFU eller en placebokapsel to gange dagligt >to timer efter et måltid en uge mere end antibiotikaadministrering med telefonisk opfølgning hver fjerde uge 12 uger fra start. Outcome var diarre inden for 12 uger efter start. Diarre er defineret som >3 flydende afføringer om dagen 2 dage eller 5 afføringer indenfor 48 timer. Data blev indsamlet af 18

19 sygeplejersker under indlæggelsen og ved telefonisk opfølgning efter udskrivelsen. Resultatet blev fundet ved en PP-analyse. Resultater: Man fandt ingen signifikant sammenhæng mellem udvikling af AAD og indtag af S. boulardii (P=0,71), heller ikke efter justering for rygning og alkoholindtag (P=0,99). 6.3 Prevention of Antbiotic-Associated Diarrhea by Saccharomyces boulardii: A Prospectiv study (Surawicz et al., 1989). Formål: At undersøge effekten af Saccharomyces boulardii til forebyggelse af AAD. Deltagerne: 180 patienter deltog. Voksne. Eksklusionskriterierne var nedsat immunforsvar, dialyse, gravide, antibiotikaindtag <3 dage, patienter som fik følgende præparater: vancomycin, metronidazol, antifungal antibiotika og laktulose. Design: Dobbeltblindet, placebokontrolleret RCT-studie. Randomisering i grupper 2:1 og givet 1 kapsel med 250 mg. S. boulardii, sv.t CFU (COMMUNITY natural foods, u.å.) eller placebo 2 gange dagligt, sideløbende med 2 uger mere end antibiotikabehandling. Outcome var AAD inden for studieperioden, defineret som 3 løse eller vandige afføringer om dagen i 2 dage. Data blev indsamlet af plejepersonale ved daglig registrering af afføringsfrekvens- og konsistens. Efter udskrivelse registrerede patienten dette selv og blev set ved studieafslutning. Resultater: Man fandt en signifikant sammenhæng mellem indtag af S. boulardii og udvikling af AAD (P=0,038). 6.4 Probiotics reduce symptoms of antibiotic use in a hospital setting: A randomized dose response study (Ouwehand et al., 2014). Formål: At undersøge om effekten af en probiotisk kapsel, HOWARU Restore, til forebyggelse af AAD er afhængig af dosis. Deltagerne: 450 patienter gennemførte studiet (drop-out=10,5%). Voksne år. Eksklusionskriterierne var graviditet, amning, daglig indtag af probiotika, aktiv ukontrolleret GIsygdom, CDAD indenfor 3 mdr. før studie, parenteral ernæring, nedsat immunforsvar, antibiotika inden for 30 dage, anden antibiotika end penicillin, caphalosporin eller clindamycin, laktoseintolerans. Design: Trippelblindet, placebokontrolleret RCT-studie. Randomiseret i grupper 1:1:1. Givet 1 kapsel indeholdende L. acidophilus, L. paracitis og B. lactis sv.t. enten 1,70*10 10 CFU eller 4,17*

20 CFU eller placebo dagligt, 2 timer efter morgenmaden, 1 uge mere end antibiotikabehandling. Outcome var AAD inden for 4 uger, defineret som 3 afføringer Bristoltype 7 på 24 timer. Data blev indsamlet af sygeplejersker under indlæggelse og med en dagbog, patienten selv skulle udfylde efter udskrivelse med ugentlig telefonisk opfølgning fire uger fra endt antibiotikabehandling. Resultaterne blev fundet ved en ITT-analyse. Resultater: Der blev fundet en signifikant sammenhæng mellem dosis af probiotika og AAD med lavere incidens ved højere dosis (P=0,02). 6.5 Lack of Effect of Lactobacillus GG on Antibiotic-Associated Diarrhea: AA Randomized, Placebo-controlled Trial (Thomas et al., 2001). Formål: At undersøge effekten af Lactobacillus GG til forebyggelse af AAD. Deltagerne: 267 patienter gennemførte studiet. Voksne >18 år. Eksklusionskriterierne var CDAD 3 mdr. før studiet, langvarig gastrointestinalsygdom (GI-sygdom), sondeernæring, stomi, nedsat immunforsvar, profylaktisk antibiotikabehandling. Design: Et dobbeltblindet, placebokontrolleret RCT-studie. Randomiseret i grupper 1:1 og givet enten 1 kapsel Lactobacillus GG sv.t. 10*10 9 CFU eller placebo 2 gange dagligt i 14 dage fra start på antibiotikabehandling. Outcome var diarre inden for 21 dage efter studiestart, diarre defineret som 2 sammenhængende dage med afføringskonsistent sv.t 1-3 på Stool Consistency Continuum, eller 3 afføringer mere end normalt. Data blev indsamlet ved, at patienten selv udfyldte en dagbog med symptomer i mavetarmkanalen med supplerende opringning på dag 7, 14 og 21. Resultatet blev fundet ved en PP-analyse. Resultater: Man fandt ingen signifikant sammenhæng mellem udvikling af AAD og indtag af Lactobacillus GG (P = 0,93). 6.6 Effect of a fermented milk combining Lactobacillus acidophilus CL1285 and Lactobacillus casei in the prevention of antibiotic-associated diarrhea: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial (Beausoleil et al., 2007). Formål: At undersøge effekten af Lactobacilli-fermenteret mælk til forebyggelse af AAD. Deltagerne: 89 patienter deltog i studiet. Voksne ordineret 3 dages antibiotika. Eksklusionskriterierne var CDAD inden for 3 mdr., behandling med vancomycin eller en aminoglycosid, laktoseintolerance, kronisk GI-sygdom, stomi, pareteral ernæring, sonde, regelmæssig indtag af probiotika, nedsat immunforsvar, kunstig eller ødelagt hjerteklap. 20

21 Design: Et dobbelt-blindet, placebo-kontrolleret RCT-studie. Randomiseret i grupper 1:1 og givet enten 98 g fermenteret mælk indeholdende L. acidophilus og L. casei sv.t. 5*10 10 CFU dagligt, dog kun halvdelen de første 2 dage, sideløbende med antibiotikabehandling. Outcome var AAD i løbet af behandling + 21 dage, defineret som 3 flydende afføringer på 24 timer. Data blev indsamlet af personale hver tredje dag under antibiotikabehandling og 7, 14 og 21 dage herefter. Efter udskrivelse blev data indsamlet via telefonopkald. Resultatet blev fundet ved en ITT-analyse. Resultater: Man fandt en signifikant sammenhæng mellem indtag af Lactobacilli-fermenteret mælk og udvikling af AAD (P=0,05). 6.7 Prevention of antibiotic-associated diarrhoea by a fermented probiotic milk drink (Wenus et a., 2008). Formål: At undersøge effekten af en flerstammet, probiotisk, fermenteret mælk til forebyggelse af AAD. Deltagerne: 63 patienter gennemførte studiet (drop-out=27,6%) Voksne 18 år, ordineret antibiotika 7 dage. Eksklusionskriterierne var antibiotika inden for 2 uger, nedsat immunforsvar, diarre eller indtag af probiotisk drik inden for 2 uger, stomi, sondeernæring og GI-operation inden for 2 uger. Design: Dobbeltblindet, placebokontrolleret RCT-studie. Randomiseret i grupper 1:1 og givet enten 250 ml probiotisk fermenteret mælk (Biola, TINE), indeholdende L. rhamnosus GG, L. acidophilus og B. animalis, sv.t. 5,25*10 10 CFU eller 250 ml placebodrik dagligt i 14 dag. Outcome var AAD inden for 14 dage, defineret som 3 flydende afføringer om dagen 2 dage. Data blev indsamlet ved, at patienten selv udfyldte en dagbog med afføringsstatus. Data blev fundet ved en PP-analyse. Resultater: Man fandt en signifikant forskel på indtag af flerstammet, probiotisk, fermenteret mælk og udvikling af AAD (P=0,035) 6.8 Lactobacilli and bifidobacteria in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea and Clostridium difficile diarrhoea in older inpatients (PLACIDE): a randomised, double.blind, placebo-controlled, multicentre trial (Allen et al., 2013). Formål: At undersøge om et mikrobielt præparat kan forebygge AAD. Deltagerne: 2941 patienter deltog i studiet. Ældre >65 år. Antibiotika max. 7 dage før start. Eksklusionskriterierne var nedsat immunforsvar, intensivpatienter, kunstig hjerteklap, CDAD inden for tre måneder, behandling af inflammatorisk tarmsygdom inden for 1 år, pancreatitis, jejunalsonde, 21

22 sygdom i vener og arterier i GI-systemet, tidligere negativ effekt af mikrobielle præparater, modvilje mod at stoppe andet indtag af mikrobielle præparater. Design: Et dobbeltblindet, placebokontrolleret RCT-studie. Randomiseret i grupper 1:1 og givet 1 kapsel med L. acidofillus, B. bifidum, B. lactis med 6*10 10 CFU eller placebo dagligt i 21 dage. Outcome var AAD inden for otte uger, defineret som 3 afføringer sv.t. Bristol type 5-7 på 24 timer. Data blev indsamlet af sundhedspersonale under indlæggelse og ved ugentlige opringninger efter udskrivelse. Resultaterne blev fundet ved ITT-analyse. Resultater: Der blev ikke fundet nogen signifikant sammenhæng mellem indtag af mikrobielt præparat og incidensen af AAD (P=0,71). 6.9 Dose-response efficacy of a proprietary probiotic formula of Lactobacillus acidophilus CL1285 and Lactobacillus casei LBC80R for antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile-associated diarrhea prophylaxis in adult patients (Gao et al., 2009). Formål: At undersøge om effekten af en probiotisk kapsel til forebyggelse af AAD er afhængig af dosis. Deltagerne: 236 patienter gennemførte studiet (drop-out=7,5 %). Voksne år, ordineret antibiotika i 3-14 dage. Eksklusionskriterierne var brug af probiotika, ukontrolleret GI-sygdom, CDAD inden for 3 måneder., nedsat immunforsvar, brug af antibiotika inden for 30 dage. Design: Dobbeltblindet, placebokontrolleret RCT-studie. Randomiseret i grupper 1:1:1 og givet enten 2 probiotiske kapsler, 1 probiotisk og 1 placebokapsel eller 2 placebokapsler 1 gang dagligt, 5 dage mere end antibiotikabehandling. 1 probiotisk kapsel indeholdende L. asicophilus og L. casei sv.t 5*10 10 CFU. Outcome var AAD inden for studieperiode + 21 dage, defineret som 3 flydende afføringer på 24 timer uden anden forklaring på diarre. Data blev indsamlet af plejepersonale ved brug af Bristolskalaen. Resultatet blev fundet med en ITT-analyse. Resultater: Man fandt en signifikant sammenhæng mellem dosis af indtag af L. asicophilus og L. caseiindtaget og udvikling af AAD med faldende forekomst med større dosis (P=0,02 for placebo vs. lav dosis, P=0,02 for lav dosis vs. høj dosis, P 0,001 for placebo vs. høj dosis). 22

23 6.10 Probiotic VSL#3 prevents antibiotic-associated diarrhoea in a double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial (Selinger et al., 2013). Formål: At undersøge om et probiotisk præparat VSL#3 kan forebygge AAD-patienter i gennemsnitlig risiko. Deltagere: 122 patienter gennemførte studiet (drop-out = 46,7%). Voksne >18 år. Eksklusionskriterierne var brug af antibiotika fire uger før studiet, administrering af højrisikoantibiotika, sygdom i tarmen, var på intensivafdelingen, akut pancreatitis, indtag af probiotika en uge før indlæggelsen eller var i høj risiko for at udvikle AAD. Design: Et dobbeltblindet, placebokontrolleret RCT-studie. Randomiseret i grupper 1:1 og givet enten en probiotisk drik VSL#3 indeholdende forskellige Bifidobakterie- og Lactobacillusarter og Streptococco thermophilus sv.t. 450*10 9 CFU eller placebodrik 2 gange dagligt 7 dage mere end antibiotikabehandling. Outcome var AAD inden for 28 dage, defineret som 2 afføringer mere end normalt pr. sv.t. Bristol type 6-7 i 2 dage. Data blev indsamlet ved, at patient og plejepersonale udfyldte en dagbog om afføringsstatus. Resultatet blev fundet ved en per protokol (PP), og en intention-to-treat (ITT) analyse. Resultater: PP-analysen viste en signifikant sammenhæng mellem indtag af VSL#3 og udvikling af AAD (P=0,006). Denne sammenhæng forsvandt ved ITT-analysen (P=0,19) Use of probiotic Lactobacillus preparation to prevent diarrhoea associated with antibiotics: randomised double blind placebo controlled trial (Hickson et al., 2007). Formål: At undersøge om en kommercielt probiotisk drik kan forebygge AAD. Deltagerne: 113 patienter gennemførte studiet. Ældre 50 år. Eksklusionskriterierne var diarre inden for en uge, GI-sygdom, højrisiko antibiotika, >2 antibiotikabehandlinger inden for 4 uger, livstruende sygdom, nedsat immunforsvar, tarmoperation, kunstig hjerteklap, tidligere sygdom i hjerteklappen eller endocarditis, regelmæssig indtag af probiotika, laktoseintolerance og intolerance for mælk. Design: Et dobbelt-blindet, placebo-kontrolleret RCT-studie. Randomiseret i grupper 1:1 og givet enten 97 ml Actimel indeholdende L. casei, S. thermophilus og L. bulgaricus sv.t. 2*10 12 CFU eller 97 ml placebodrik 2 gange dagligt i forbindelse med et måltid, 1 uge mere end antibiotikabehandling. Outcome var AAD inden for behandling + 4 uger, defineret som 2 flydende afføringer om dagen i 3 dage. Data blev indsamlet dagligt med et afføringsskema, som patienten selv udfyldte, fulgt op af plejepersonalet med ugentlig telefonisk opfølgning 4 uger efter studieperioden. Resultatet blev fundet ved en ITT-analyse. 23

24 Resultater: Man fandt en signifikant sammenhæng mellem indtag af Actimel og udvikling af AAD (P=0,007). Tabel 1: Matrix over studier. Studie Design Intervention Resultat Song et al., 2010 Pozzini et al., 2012 Surawicz et al., 1989 Ouwehand et al., 2014 Thomas et al., 2001 Dobbeltblindet, placebokontrolleret RCTstudie. n = 214 (dropout=19,6%) V = 14 dage AAD-1 og AAD-2 inden for studieperioden Dobbeltblindet, placebokontrolleret RCTstudie. n = 204 (dropout=25,8%) V = AB-varighed + 7 dage AAD inden for studieperioden + 12 uger. Dobbeltblindet, placebokontrolleret RCTstudie. n = 180 (dropout=44,4%) V = AB-varighed + 2 uger AAD inden for studieperiode. Dobbeltblindet, placebokontrolleret, dosisrespons RCT-studie. n = 503 (dropout=10,5%) V = AB-varighed +7 dage AAD inden for ABbehandling + 28 dage Dobbeltblindet, placebokontrolleret RCTstudie. n = 267 (dropout=11,5%) L. rhamnosus og L. acidofpilus 2*10 9 CFU eller placebo x 2 dagligt. SDD: 4*10 9 CFU Saccharomyces boulardii, 5*10 9 CFU vs placebo x 2 dagligt. SDD: 1*10 10 CFU S. boulardii, 250 mg. (5*10 9 CFU) vs. placebo x 2 dagligt SDD: 1*10 10 CFU L. acidophilus, L. paracitis og B. lactis, 1,7*10 10 CFU vs. 4,17*10 9 CFU vs. placebo x 1 dagligt. SDD: 4,17 *10 9 CFU el. 1,7*10 10 CFU Lactobacillus GG, CFU vs placebo x 2 dagligt. PP: NS ITT: NS PP: NS PP: S ITT: S PP: NS 24