BILAG ÆNDRING PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAG ÆNDRING PRODUKTRESUMÉ (ændringerne er anført i fed kursiv) 3

2 1. SPECIALITETENS NAVN Amaryl 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Amaryl 1 mg 1 tablet indeholder: glimepirid 1 mg 3. LÆGEMIDDELFORM Tabletter 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Indikationer Amaryl er indiceret til type II diabetes mellitus, hvor kostregulering, motion og vægtreduktion ikke er tilstrækkelig. 4.2 Dosering og administrationsmåde En effektiv behandling af diabetes baseres på god kostregulering, motion og regelmæssig kontrol af blod og urin. Negative virkninger, som skyldes, at diæten ikke følges, kan ikke kompenseres med tabletter eller insulin. Dosis er afhængig af de metaboliske kontroller (blod- og uringlukosemålinger). Initial dosis er 1 mg glimepirid daglig. I tilfælge af god regulering med denne dosering kan denne fortsættes som vedligeholdelsesdosis. I tilfælde af utilfredsstillende regulering skal dosis øges i henhold til den metaboliske kontrol. Dosis justeres med intervaller på 1-2 uger til 2, 3 eller 4 mg glimepirid daglig. Doser på mere end 4 mg glimepirid daglig giver kun i sjældne tilfælde bedre resultater. Anbefalet maksimal dosis er 6 mg glimepirid daglig. I reglen er dosering af glimepirid 1 gang daglig tilstrækkelig. Det anbefales, at dosis indtages umiddelbart inden eller under et solidt morgenmåltid - hvis morgenmad ikke spises - umiddelbart inden eller under dagens første hovedmåltid. Ved glemt dosering skal den efterfølgende dosering ikke øges. Tabletterne skal synkes hele med lidt væske. Hvis en patient får hypoglykæmi efter indtagelse af 1 tablet Amaryl 1 mg, tyder det på, at denne patient kan reguleres med diæt alene. Under behandlingsforløbet kan behovet for glimepirid falde, da en forbedret diabeteskontrol fører til øget insulinfølsomhed. For at undgå hypoglykæmi bør dosisreduktion eller seponering af behandling overvejes i god tid. Dosisjustering bør også overvejes i tilfælde af ændring i patientens vægt, ændring i livsstil og i tilfælde, hvor andre omstændigheder giver øget risiko for hypo- eller hyperglykæmi. 4

3 Omstilling fra andre perorale antidiabetika til Amaryl : Omstilling fra andre perorale antidiabetika til Amaryl er normalt mulig. I forbindelse med omstilling til Amaryl behandling skal man tage hensyn til styrken og halveringstiden af det tidligere anvendte præparat. I nogle tilfælde, især ved antidiabetika med lang halveringstid (fx chlorpropamid), anbefales en wash-out periode på et par dage for at reducere risikoen for hypoglykæmi på grund af den additive virkning. Den anbefalede initialdosis er Amaryl 1 mg 1 tablet daglig. Glimepiriddosis kan øges trinvis med udgangspunkt i den metaboliske effekt, se fremgangsmåden, som er beskrevet under første behandling. Omstilling fra Insulin til Amaryl : Det kan i særlige tilfælde være indiceret at omstille type II diabetespatienter, som tidligere har været behandlet med insulin, til Amaryl. Denne omstilling bør som hovedregel foretages under hospitalsindlæggelse. 4.3 Kontraindikationer Amaryl må ikke gives i følgende tilfælde: Insulin-krævende diabetes, diabetisk koma, ketoacidose, svær nyre- og leversygdom, kendt overfølsomhed over for glimepirid, andre sulfonylurinstoffer eller andre sulfonamider eller hjælpestoffer i præparatet. I tilfælde af svær nyre- og leversygdom bør man skifte over til insulinbehandling. Graviditet og amning. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Amaryl skal tages umiddelbart inden eller under et måltid. Amaryl behandling kan ved uregelmæssige måltider, og især ved udeladelse af måltider, føre til hypoglykæmi. Symptomer på eventuel hypoglykæmi er fx hovedpine, glubende appetit, kvalme, opkastning, træthed, søvnighed, urolig søvn, rastløshed, aggressivitet, nedsat koncentrationsevne, opmærksomhed og reaktionsevne, depression, konfusion, tale- og synsforstyrrelser, afasi, tremor, parese, sanseforstyrrelser, svimmelhed, hjælpeløshed, tab af selvbeherskelse, delirium, cerebrale konvulsioner, somnolens og bevidsthedstab grænsende til og omfattende koma, overfladisk respiration og bradykardi. Derudover kan tegn på adrenerg modregulation som fx svedtendens, klam hud, ængstelse, takykardi, hypertension, palpitationer, angina pectoris og kardiale arrytmier være til stede. Det kliniske billede ved et alvorligt hypoglykæmisk anfald kan ligne apopleksi. Symptomerne aftager som regel altid efter kulhydratindtagelse (sukker). Kunstige sødestoffer har ingen virkning. Det er kendt fra andre sulfonylurinstoffer, at hypoglykæmi kan recidivere til trods for initial effektiv behandling. Tilfælde af alvorlig hypoglykæmi eller længerevarende hypoglykæmi, som kan midlertidigt kontrolleres med de sædvanlige mængder sukker, kræver øjeblikkelig medicinsk behandling og lejlighedsvis hospitalsindlæggelse. Faktorer, der øger risikoen for hypoglykæmi er: * manglende vilje (især blandt ældre patienter) eller manglende evne hos patienten til samarbejde 5

4 * underernæring, uregelmæssige spisetider, oversprungne måltider eller faste * ændrede kostvaner * manglende balance mellem fysisk aktivitet og indtagelse af kulhydrater * alkoholindtagelse, især i kombination med oversprungne måltider * nedsat nyrefunktion * alvorlig nedsat leverfunktion * overdosering af Amaryl * visse ukompenserede endokrine lidelser, som påvirker kulhydratmetabolismen eller modreguleringen af hypoglykæmi (f. eks. ved visse forstyrrelser I tyreoideafunktionen og ved hypofyseforlap - eller binyreinsufficiens) * anden samtidig administration af visse andre farmaka (se afsnittet interaktioner ) Behandling med Amaryl kræver regelmæssig monitorering af glukoseniveauet i blod og urin. Derudover anbefales bestemmelse af mængden af hæmoglobin A1 og eventuelt fruktosamin. Regelmæssig kontrol af blodbilledet (især leukocytter og trombocytter) og leverfunktionen er påkrævet under behandling med Amaryl. I stress-situationer (fx ulykker, akutte operationer, infektioner med feber etc.) kan en midlertidig omstilling til insulin være indiceret. Erfaringer med Amaryl behandling af patienter med alvorlig nedsat leverfunktion og dialysepatienter savnes. Omstilling til insulin er indiceret hos patienter med alvorlig nedsat nyre- og leverfunktion. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Samtidig administration af Amaryl og andre farmaka kan føre til, at glimepirids hypoglykæmiske virkning uønsket forstærkes eller nedsættes. På grund af dette bør andre farmaka kun indtages med lægens viden eller efter dennes ordination. På baggrund af erfaringer med Amaryl og andre sulfonylurinstoffer skal følgende interaktioner nævnes. Hypoglykæmiske virkninger som resultat af den forstærkede hypoglykæmiske virkning kan opstå efter samtidig administration af Amaryl og fx 6

5 fenylbutazon, azapropazon og oxyfenbutazon insulin og perorale antidiabetika metformin salicylater og para-aminosalicylsyre anabole steroider og mandlige kønshormoner chloramphenicol kumarine antikoagulantia fenfluramin fibrater ACE-hæmmere fluoxetin allupurinol sympatolytika cyclo-, tro- og iphosphamider sulfinpyrazon visse langtidsvirkende sulfonamider tetracykliner MAO-hæmmere quinoloner probenecid miconazol pentoxifyllin (høje parenterale doser) tritoqualin Glimepirids hypoglykæmiske virkning nedsættes med en deraf følgende ringere metabolisk kontrol, hvis Amaryl administreres samtidig med farmaka, som indeholder følgende aktive stoffer: østrogener og gestagener saluretika, thiazid-diuretika thyreomimetika, glukokortikoider fenothiazinderivater, chlorpromazin adrenalin og sympatikomimetika nikotinsyre (høje doser) og nikotinsyrederivater laksantia (langtidsbrug) fenytoin, diazoxid glucagon, barbiturater og rifampicin acetoxolamid H2-antagonister, beta-blokkere, klonidin og reserpin kan enten forstærke eller svække den blodsukkersænkende virkning. Under behandling med sympatolytika som beta-blokker, klonidin og reserpin kan symptomerne på adrenerg modregulation reduceres eller helt mangle. Alkohol, akut og kronisk, kan forstærke eller svække glimepirids hypoglykæmiske virkning på uforudsigelig måde. Virkningen af kumarin-derivater kan enten forstærkes eller svækkes. 4.6 Graviditet og amning Amaryl er kontraindiceret ved graviditet. Her skal insulin anvendes. Patienter, som overvejer at blive gravide, bør informere deres læge. Embryotoksicitet, teratogenicitet og udviklingstoksicitet er set i toksikologiske reproduktionsundersøgelser. Alle de reproduktionstoksiske virkninger skyldes formentlig den pharmakodynamiske virkning af ekstremt høje doser og disse er ikke produktspecifikke. Sulfonylurinstofderivater som glimepirid passerer over i modermælken i så store mængder, at amning bør frarådes. 7

6 4.7. Trafikfarlighed Indtil optimal regulering er opnået fx i forbindelse med omstilling fra et antidiabetikum til et andet, eller i tilfælde hvor tabletterne ikke har været taget regelmæssigt, kan patientens opmærksomhed og reaktionsevne ændres så meget, at vedkommende ikke på betryggende måde kan føre motorkøretøj eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger På baggrund af erfaringer med Amaryl følgende bivirkninger anføres: og andre sulfonylurinstoffer skal Hypoglykæmi: Hypoglykæmiske reaktioner er i enkelte tilfælde set efter anvendelse af Amaryl. Disse reaktioner, der som oftest optræder straks, kan være alvorlige, og er ikke altid lette at korrigere. Forekomsten af hypoglykæmiske reaktioner afhænger af individuelle faktorer som kostvaner og dosering ligesom ved enhver anden medicinsk diabetesbehandling (se endvidere Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen ). Øjne: Forbigående synsforstyrrelser især i behandlingens begyndelse på grund af ændringer i blodglukoseniveauet. Gastrointestinale gener: Gastrointestinale gener som kvalme, opkastning, diarré, trykken i epigastriet eller oppustethed og mavesmerter er meget sjældne og fører sjældent til at behandlingen afbrydes. Forhøjede leverenzymer og nedsat leverfunktion med cholestase med ikterus og hepatitis er set i enkelte tilfælde under behandling med sulfonylurinstoffer. Symptomerne forsvinder sædvanligvis, når behandlingen afbrydes, men alvorlig hepatitis kan udvikle sig til leversvigt. Allergiske reaktioner: Allergiske hudreaktioner som kløe, urtikaria og udslæt kan optræde. I isolerede tilfælde kan lette tilfælde udvikle sig til alvorlige reaktioner med dyspnø, blodtryksfald og undertiden shock. I enkelte tilfælde kan lysoverfølsomhed optræde. I enkelte tilfælde kan allergisk vaskulitis forekomme. Krydsallergi med sulfonylurinstoffer, sulfonamider og derivater heraf kan forekomme. Blodbillede: Forandringer i blodbilledet er sjældne under Amaryl behandling. De omfatter moderat til alvorlig trombocytopeni, leukopeni, erythrocytopeni, agranulocytopeni, agranulocytosis, hæmolytisk anæmi og pancytopeni. Disse er sædvanligvis reversible, når behandlingen afbrydes. Andre: Fald i Se-natrium kan forekomme. 8

7 I placebokontrollerede undersøgelser sås øvre luftvejsinfektioner hyppigere under glimepiridbehandling (14,2%) end under placebobehandling (7,8%). Investigator vurderede i intet tilfælde, at der var en årsagssammenhæng med behandlingen. Hyppigheden af øvre luftvejsinfektioner var den samme under glimepiridbehandling (4,6%) og glibenclamidbehandling (4,2%). 4.9 Overdosering Efter indtagelse af en overdosis kan der optræde hypoglykæmi, som kan vare timer, og som kan vende tilbage efter den indledende normalisering af blodglukose. Symptomerne kan optræde op til 24 timer efter indtagelse af Amaryl. Normalt anbefales derfor Indlæggelse på hospital. Kvalme, opkastning og smerter i epigastriet kan optræde. Hypoglykæmien ledsages sædvanligvis af neurologiske symptomer, som uro, tremor, synsforstyrrelser, koordinationsproblemer, søvninghed, koma og kramper. Behandlingen består primært i at forhindre at glimepirid absorberes ved at fremkalde opkastning og efterfølgende lade patienten drikke vand eller lemonade med medicinsk kul (adsorbens) og natriumsulfat (laxans). Hvis der er indtaget store mængder er ventrikkelskyldning indiceret efterfulgt af behandling med medicinsk kul og natriumsulfat. I tilfælde af en voldsom overdosis er indlæggelse på intensivafdeling indiceret. Påbegynd indgiften af glukose så hurtigt som muligt, hvis det er nødvendigt først 50 ml 50% opløsning som i.v. bolusinjektion, efterfulgt af infusion af en 10% opløsning under omhyggelig kontrol af blodglukose. Endvidere symptomatisk behandling. Glukose skal administreres med største forsigtighed under samtidig monitorering af blodglukose på grund af den mulige risiko for at udløse en skadelig hyperglykæmi, dette gælder især ved behandling af forgiftningsulykker med Amaryl hos spædbørn og småbørn. Udlevering B 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER Terapeutisk klassifikation A 10 BB Farmakodynamiske egenskaber Glimepirid er et hypoglykæmisk stof, der er aktivt peroralt, og som tilhører gruppen sulfonylurinstoffer. Det kan anvendes til behandling af ikke-insulinkrævende diabetes mellitus. Glimepirid virker hovedsageligt ved at stimulere insulinfrigivelsen fra β-cellerne i pankreas. I lighed med andre sulfonylurinstoffer skyldes denne virkning en øget følsomhed for den fysiologiske glukosestimulation i pankreas β-celler. Glimepirid synes tillige at have en udtalt extrapankreatisk effekt, hvilket også hævdes for andre sulfonylurinstoffer. Insulinfrigørelse: 9

8 Sulfonylurinstoffer regulerer insulinsekretionen ved at lukke den ATP-følsomme kaliumkanal i β-cellemembranen. Lukning af kaliumkanalen inducerer depolarisation af β-cellen, og resulterer i en åbning af calciumkanalerne og en øget calcium-influx i cellen. Dette fører til insulinfrigivelse ved exocytose. Glimepirid bindes med en høj bindings- og dissocieringsfrekvens til et membranprotein i β-cellen. Dette bindingsprotein er knyttet til den ATPfølsomme kaliumkanal, men er forskellig fra det almindelige sulfonylurinstofbindingssted. Extrapankreatisk virkning Den extrapankreatiske virkning er fx en øget insulinfølsomhed i de perifere væv og et fald i leverens insulinoptagelse. Optagelsen af glukose fra blod og ind i det perifere muskel- og fedtvæv foregår via specielle transportproteiner, som findes i cellemembranen. Glukosetransporten ind i disse væv er det hastighedsbegrænsende trin i glukoseomsætningen. Glimepirid øger antallet af glukosetransportmolekyler i muskel- og fedtcellernes plasmamembran meget hurtigt, hvilket resulterer i en stimuleret glukoseoptagelse. Glimepirid aktiverer glycosylphosphatidylinositolspecifikt phospholipase C, som kan være korreleret med den lægemiddelinducerede lipogenese og glycogenese i isolerede fedt- og muskelceller. Glimepirid hæmmer leverens glukosedannelse ved at øge den intracellulære koncentration af fruktose-2,6-biphosphat, som hæmmer glukoneogenesen. Generelt Den mindste effektive perorale dosis er hos raske forsøgspersoner ca. 0,6 mg. Glimepirids virkning er dosisafhængig og reproducerbar. Det fysiologiske respons på akut fysisk træning, dvs. reduceret insulinsekretion, fortsætter under glimepiridbehandling. Der var ingen signifikant forskel i virkningen hvadenten glimepirid blev givet 30 min. før eller lige før et måltid. En enkelt dosis giver hos diabetikere en god metabolisk kontrol i 24 timer. Selv om glimepirids hydroxymetabolit gav et lille men signifikant fald i serumglukose hos raske, er denne metabolit kun ansvarlig for en mindre del af den totale virkning. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Biotilgængeligheden er fuldstændig og påvirkes ikke af fødeindtagelse. Maksimal serum-koncentration nås 2,5 time efter peroral indtagelse (309 ng/ml ved gentagen indgift af 4 mg/daglig), der er lineær relation mellem dosis og C-max og dosis og AUC. Fordelingsvolumen er lille (ca. 8,8 l), hvilket stort set svarer til albumins fordelingsrum, høj proteinbinding > 99%, lav clearance (ca. 48 ml/min.). Se-halveringstiden, som er relevant for se-koncentrationen ved gentagen dosering, er 5-8 timer. Ved højere dosering sås lidt længere halveringstid. Efter éngangsdosis af radioaktivt mærket glimepirid genfandtes 58% af radioaktiviteten i urinen (metabolitter) og 35% i fæces. 2 metabolitter - hydoxymetabolit og carboxymetabolit - formentlig hepatisk metabolisering, fandtes i 10

9 både urin og fæces. Efter peroral indgift af glimepirid var den terminale halveringstid af de 2 metabolitter henholdsvis 3-6 timer og 5-6 timer. Ved sammenligning af éngangsdosering og gentagen indgift én gang daglig fandtes ingen signifikante forskelle i kinetikken, og den intraindividuelle variation var lav. Ingen relevant kumulation. Farmakokinetikken var ens for mænd og kvinder, såvel som for unge og gamle (> 65 år). Hos patienter med lav kreatininclearance sås en tendens til stigning i glimepirid-clearance og til fald i den gennemsnitlige serumkoncentration. Dette skyldes formentlig en hurtigere elimination på grund af lavere proteinbinding. Nedsat renal elimination af de to metabolitter. Der er ingen yderligere risiko for kumulation hos patienter med nedsat nyrefunktion. Efter galdevejskirurgi hos 5 ikke-diabetiske patienter var farmakokinetikken den samme som hos raske. Hos dyr udskilles glimepirid i mælken. Glimepirid passerer placenta. Glimepirid passerer blod-hjernebarieren i ringe grad. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata I subkroniske og kroniske toksikologiske undersøgelser på rotter, mus og hunde sås et fald i se-glukose og en degranulering af pankreas β-celler. I princippet viste det sig at være reversibelt og anses for tegn på den farmakodynamiske virkning. I en kronisk toksicitetsundersøgelse på hunde udviklede 2 hunde i den højeste dosisgruppe (320 mg/kg lgv.) katarakt. I in-vitroundersøgelser på bovine linser og i undersøgelser på rotter fandtes intet kataraktogent eller co-kataraktogent potentiale. Glimepirid viste ingen mutagen eller genotoksisk effekt. Glimepirid medførte en let øget incidens af uterine adenocarcinomer hos rotter, som fik højeste dosis (345 mg/kg lgv.). Sikkerhedsfaktorerne, som bygger på en sammenligning af hunrotters og menneskers systemiske exposition (AUC-værdier), er tilstrækkelig høje (ca. 20 x) til at en risiko for patienter behandlet med de anbefalede kliniske doser kan udelukkes. Hos mus sås en øget incidens af øcellehyperplasi og øcelleadenomer, hvilket anses at være resultatet af den kroniske betacellestimulation. Behandling af rotter viste ingen effekt på fertilitet, drægtighedsforløbet eller fødsel. Misdannelser (f.eks. øjenforandringer, fissurer og knogleanomalier) forekom hos rotter og kaniner. Hos kaniner sås øget antal aborter og intrauterin død. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 11

10 6.1 Indholdsstoffer Hjælpestoffer: Lactosemonohydrat, natriumcarboxymethylstivelse, polyvidon 25000, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat samt farvestoffer: rød jernoxid (E 172), i tabletter à 1 mg. 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Holdbarhed Holdbarheden er angivet på pakningen som Anv. för og Käyt.ennen. Opbevaringstiden for Amaryl er 3 år 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares tørt og ved almindelig temperatur (15-25 C). Opbevares utilgængeligt for børn. 6.5 Emballage Blisterpakning med 30 og 120 tabletter (blisterkort à 10 tabletter). Tabletterne er aflange med delekærv på begge sider. Amaryl tabletter à 1 mg er 8x4 mm. Amaryl 1 mg er rosa. Instruktioner vedr. håndtering Ingen 7. REGISTRERINGSINDEHAVER... 12

11 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSE NR. 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FÖRNYELSE AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE 10. DATO FÖR REVISION AF PRODUKTRESUMÉ 13

12 1. SPECIALITETENS NAVN Amaryl 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Amaryl 2 mg 1 tablet indeholder: glimepirid 2 mg 3. LÆGEMIDDELFORM Tabletter 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Indikationer Amaryl er indiceret til type II diabetes mellitus, hvor kostregulering, motion og vægtreduktion ikke er tilstrækkelig. 4.2 Dosering og administrationsmåde En effektiv behandling af diabetes baseres på god kostregulering, motion og regelmæssig kontrol af blod og urin. Negative virkninger, som skyldes, at diæten ikke følges, kan ikke kompenseres med tabletter eller insulin. Dosis er afhængig af de metaboliske kontroller (blod- og uringlukosemålinger). Initial dosis er 1 mg glimepirid daglig. I tilfælge af god regulering med denne dosering kan denne fortsættes som vedligeholdelsesdosis. I tilfælde af utilfredsstillende regulering skal dosis øges i henhold til den metaboliske kontrol. Dosis justeres med intervaller på 1-2 uger til 2, 3 eller 4 mg glimepirid daglig. Doser på mere end 4 mg glimepirid daglig giver kun i sjældne tilfælde bedre resultater. Anbefalet maksimal dosis er 6 mg glimepirid daglig. I reglen er dosering af glimepirid 1 gang daglig tilstrækkelig. Det anbefales, at dosis indtages umiddelbart inden eller under et solidt morgenmåltid - hvis morgenmad ikke spises - umiddelbart inden eller under dagens første hovedmåltid. Ved glemt dosering skal den efterfølgende dosering ikke øges. Tabletterne skal synkes hele med lidt væske. Hvis en patient får hypoglykæmi efter indtagelse af 1 tablet Amaryl 1 mg, tyder det på, at denne patient kan reguleres med diæt alene. Under behandlingsforløbet kan behovet for glimepirid falde, da en forbedret diabeteskontrol fører til øget insulinfølsomhed. For at undgå hypoglykæmi bør dosisreduktion eller seponering af behandling overvejes i god tid. Dosisjustering bør også overvejes i tilfælde af ændring i patientens vægt, ændring i livsstil og i tilfælde, hvor andre omstændigheder giver øget risiko for hypo- eller hyperglykæmi. 14

13 Omstilling fra andre perorale antidiabetika til Amaryl : Omstilling fra andre perorale antidiabetika til Amaryl er normalt mulig. I forbindelse med omstilling til Amaryl behandling skal man tage hensyn til styrken og halveringstiden af det tidligere anvendte præparat. I nogle tilfælde, især ved antidiabetika med lang halveringstid (fx chlorpropamid), anbefales en wash-out periode på et par dage for at reducere risikoen for hypoglykæmi på grund af den additive virkning. Den anbefalede initialdosis er Amaryl 1 mg 1 tablet daglig. Glimepiriddosis kan øges trinvis med udgangspunkt i den metaboliske effekt, se fremgangsmåden, som er beskrevet under første behandling. Omstilling fra Insulin til Amaryl : Det kan i særlige tilfælde være indiceret at omstille type II diabetespatienter, som tidligere har været behandlet med insulin, til Amaryl. Denne omstilling bør som hovedregel foretages under hospitalsindlæggelse. 4.3 Kontraindikationer Amaryl må ikke gives i følgende tilfælde: Insulin-krævende diabetes, diabetisk koma, ketoacidose, svær nyre- og leversygdom, kendt overfølsomhed over for glimepirid, andre sulfonylurinstoffer eller andre sulfonamider eller hjælpestoffer i præparatet. I tilfælde af svær nyre- og leversygdom bør man skifte over til insulinbehandling. Graviditet og amning. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Amaryl skal tages umiddelbart inden eller under et måltid. Amaryl behandling kan ved uregelmæssige måltider, og især ved udeladelse af måltider, føre til hypoglykæmi. Symptomer på eventuel hypoglykæmi er fx hovedpine, glubende appetit, kvalme, opkastning, træthed, søvnighed, urolig søvn, rastløshed, aggressivitet, nedsat koncentrationsevne, opmærksomhed og reaktionsevne, depression, konfusion, tale- og synsforstyrrelser, afasi, tremor, parese, sanseforstyrrelser, svimmelhed, hjælpeløshed, tab af selvbeherskelse, delirium, cerebrale konvulsioner, somnolens og bevidsthedstab grænsende til og omfattende koma, overfladisk respiration og bradykardi. Derudover kan tegn på adrenerg modregulation som fx svedtendens, klam hud, ængstelse, takykardi, hypertension, palpitationer, angina pectoris og kardiale arrytmier være til stede. Det kliniske billede ved et alvorligt hypoglykæmisk anfald kan ligne apopleksi. Symptomerne aftager som regel altid efter kulhydratindtagelse (sukker). Kunstige sødestoffer har ingen virkning. Det er kendt fra andre sulfonylurinstoffer, at hypoglykæmi kan recidivere til trods for initial effektiv behandling. Tilfælde af alvorlig hypoglykæmi eller længerevarende hypoglykæmi, som kan midlertidigt kontrolleres med de sædvanlige mængder sukker, kræver øjeblikkelig medicinsk behandling og lejlighedsvis hospitalsindlæggelse. Faktorer, der øger risikoen for hypoglykæmi er: * manglende vilje (især blandt ældre patienter) eller manglende evne hos patienten til samarbejde * underernæring, uregelmæssige spisetider, oversprungne måltider eller faste 15

14 * ændrede kostvaner * manglende balance mellem fysisk aktivitet og indtagelse af kulhydrater * alkoholindtagelse, især i kombination med oversprungne måltider * nedsat nyrefunktion * alvorlig nedsat leverfunktion * overdosering af Amaryl * visse ukompenserede endokrine lidelser, som påvirker kulhydratmetabolismen eller modreguleringen af hypoglykæmi (f. eks. ved visse forstyrrelser I tyreoideafunktionen og ved hypofyseforlap - eller binyreinsufficiens) * anden samtidig administration af visse andre farmaka (se afsnittet interaktioner ) Behandling med Amaryl kræver regelmæssig monitorering af glukoseniveauet i blod og urin. Derudover anbefales bestemmelse af mængden af hæmoglobin A1 og eventuelt fruktosamin. Regelmæssig kontrol af blodbilledet (især leukocytter og trombocytter) og leverfunktionen er påkrævet under behandling med Amaryl. I stress-situationer (fx ulykker, akutte operationer, infektioner med feber etc.) kan en midlertidig omstilling til insulin være indiceret. Erfaringer med Amaryl behandling af patienter med alvorlig nedsat leverfunktion og dialysepatienter savnes. Omstilling til insulin er indiceret hos patienter med alvorlig nedsat nyre- og leverfunktion. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Samtidig administration af Amaryl og andre farmaka kan føre til, at glimepirids hypoglykæmiske virkning uønsket forstærkes eller nedsættes. På grund af dette bør andre farmaka kun indtages med lægens viden eller efter dennes ordination. På baggrund af erfaringer med Amaryl og andre sulfonylurinstoffer skal følgende interaktioner nævnes. Hypoglykæmiske virkninger som resultat af den forstærkede hypoglykæmiske virkning kan opstå efter samtidig administration af Amaryl og fx fenylbutazon, azapropazon og oxyfenbutazon insulin og perorale antidiabetika metformin salicylater og para-aminosalicylsyre anabole steroider og mandlige kønshormoner chloramphenicol kumarine antikoagulantia fenfluramin fibrater ACE-hæmmere fluoxetin allupurinol sympatolytika cyclo-, tro- og iphosphamider sulfinpyrazon visse langtidsvirkende sulfonamider tetracykliner MAO-hæmmere quinoloner probenecid miconazol pentoxifyllin (høje parenterale doser) tritoqualin 16

15 Glimepirids hypoglykæmiske virkning nedsættes med en deraf følgende ringere metabolisk kontrol, hvis Amaryl administreres samtidig med farmaka, som indeholder følgende aktive stoffer: østrogener og gestagener saluretika, thiazid-diuretika thyreomimetika, glukokortikoider fenothiazinderivater, chlorpromazin adrenalin og sympatikomimetika nikotinsyre (høje doser) og nikotinsyrederivater laksantia (langtidsbrug) fenytoin, diazoxid glucagon, barbiturater og rifampicin acetoxolamid H2-antagonister, beta-blokkere, klonidin og reserpin kan enten forstærke eller svække den blodsukkersænkende virkning. Under behandling med sympatolytika som beta-blokker, klonidin og reserpin kan symptomerne på adrenerg modregulation reduceres eller helt mangle. Alkohol, akut og kronisk, kan forstærke eller svække glimepirids hypoglykæmiske virkning på uforudsigelig måde. Virkningen af kumarin-derivater kan enten forstærkes eller svækkes. 4.6 Graviditet og amning Amaryl er kontraindiceret ved graviditet. Her skal insulin anvendes. Patienter, som overvejer at blive gravide, bør informere deres læge. Embryotoksicitet, teratogenicitet og udviklingstoksicitet er set i toksikologiske reproduktionsundersøgelser. Alle de reproduktionstoksiske virkninger skyldes formentlig den pharmakodynamiske virkning af ekstremt høje doser og disse er ikke produktspecifikke. Sulfonylurinstofderivater som glimepirid passerer over i modermælken i så store mængder, at amning bør frarådes Trafikfarlighed Indtil optimal regulering er opnået fx i forbindelse med omstilling fra et antidiabetikum til et andet, eller i tilfælde hvor tabletterne ikke har været taget regelmæssigt, kan patientens opmærksomhed og reaktionsevne ændres så meget, at vedkommende ikke på betryggende måde kan føre motorkøretøj eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger På baggrund af erfaringer med Amaryl følgende bivirkninger anføres: og andre sulfonylurinstoffer skal Hypoglykæmi: 17

16 Hypoglykæmiske reaktioner er i enkelte tilfælde set efter anvendelse af Amaryl. Disse reaktioner, der som oftest optræder straks, kan være alvorlige, og er ikke altid lette at korrigere. Forekomsten af hypoglykæmiske reaktioner afhænger af individuelle faktorer som kostvaner og dosering ligesom ved enhver anden medicinsk diabetesbehandling (se endvidere Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen ). Øjne: Forbigående synsforstyrrelser især i behandlingens begyndelse på grund af ændringer i blodglukoseniveauet. Gastrointestinale gener: Gastrointestinale gener som kvalme, opkastning, diarré, trykken i epigastriet eller oppustethed og mavesmerter er meget sjældne og fører sjældent til at behandlingen afbrydes. Forhøjede leverenzymer og nedsat leverfunktion med cholestase med ikterus og hepatitis er set i enkelte tilfælde under behandling med sulfonylurinstoffer. Symptomerne forsvinder sædvanligvis, når behandlingen afbrydes, men alvorlig hepatitis kan udvikle sig til leversvigt. Allergiske reaktioner: Allergiske hudreaktioner som kløe, urtikaria og udslæt kan optræde. I isolerede tilfælde kan lette tilfælde udvikle sig til alvorlige reaktioner med dyspnø, blodtryksfald og undertiden shock. I enkelte tilfælde kan lysoverfølsomhed optræde. I enkelte tilfælde kan allergisk vaskulitis forekomme. Krydsallergi med sulfonylurinstoffer, sulfonamider og derivater heraf kan forekomme. Blodbillede: Forandringer i blodbilledet er sjældne under Amaryl behandling. De omfatter moderat til alvorlig trombocytopeni, leukopeni, erythrocytopeni, agranulocytopeni, agranulocytosis, hæmolytisk anæmi og pancytopeni. Disse er sædvanligvis reversible, når behandlingen afbrydes. 18

17 Andre: Fald i Se-natrium kan forekomme. I placebokontrollerede undersøgelser sås øvre luftvejsinfektioner hyppigere under glimepiridbehandling (14,2%) end under placebobehandling (7,8%). Investigator vurderede i intet tilfælde, at der var en årsagssammenhæng med behandlingen. Hyppigheden af øvre luftvejsinfektioner var den samme under glimepiridbehandling (4,6%) og glibenclamidbehandling (4,2%). 4.9 Overdosering Efter indtagelse af en overdosis kan der optræde hypoglykæmi, som kan vare timer, og som kan vende tilbage efter den indledende normalisering af blodglukose. Symptomerne kan optræde op til 24 timer efter indtagelse af Amaryl. Normalt anbefales derfor Indlæggelse på hospital. Kvalme, opkastning og smerter i epigastriet kan optræde. Hypoglykæmien ledsages sædvanligvis af neurologiske symptomer, som uro, tremor, synsforstyrrelser, koordinationsproblemer, søvninghed, koma og kramper. Behandlingen består primært i at forhindre at glimepirid absorberes ved at fremkalde opkastning og efterfølgende lade patienten drikke vand eller lemonade med medicinsk kul (adsorbens) og natriumsulfat (laxans). Hvis der er indtaget store mængder er ventrikkelskyldning indiceret efterfulgt af behandling med medicinsk kul og natriumsulfat. I tilfælde af en voldsom overdosis er indlæggelse på intensivafdeling indiceret. Påbegynd indgiften af glukose så hurtigt som muligt, hvis det er nødvendigt først 50 ml 50% opløsning som i.v. bolusinjektion, efterfulgt af infusion af en 10% opløsning under omhyggelig kontrol af blodglukose. Endvidere symptomatisk behandling. Glukose skal administreres med største forsigtighed under samtidig monitorering af blodglukose på grund af den mulige risiko for at udløse en skadelig hyperglykæmi, dette gælder især ved behandling af forgiftningsulykker med Amaryl hos spædbørn og småbørn. Udlevering B 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER Terapeutisk klassifikation A 10 BB Farmakodynamiske egenskaber Glimepirid er et hypoglykæmisk stof, der er aktivt peroralt, og som tilhører gruppen sulfonylurinstoffer. Det kan anvendes til behandling af ikke-insulinkrævende diabetes mellitus. Glimepirid virker hovedsageligt ved at stimulere insulinfrigivelsen fra β-cellerne i pankreas. I lighed med andre sulfonylurinstoffer skyldes denne virkning en øget følsomhed for den fysiologiske glukosestimulation i pankreas β-celler. Glimepirid 19

18 synes tillige at have en udtalt extrapankreatisk effekt, hvilket også hævdes for andre sulfonylurinstoffer. Insulinfrigørelse: Sulfonylurinstoffer regulerer insulinsekretionen ved at lukke den ATP-følsomme kaliumkanal i β-cellemembranen. Lukning af kaliumkanalen inducerer depolarisation af β-cellen, og resulterer i en åbning af calciumkanalerne og en øget calcium-influx i cellen. Dette fører til insulinfrigivelse ved exocytose. Glimepirid bindes med en høj bindings- og dissocieringsfrekvens til et membranprotein i β-cellen. Dette bindingsprotein er knyttet til den ATPfølsomme kaliumkanal, men er forskellig fra det almindelige sulfonylurinstofbindingssted. Extrapankreatisk virkning Den extrapankreatiske virkning er fx en øget insulinfølsomhed i de perifere væv og et fald i leverens insulinoptagelse. Optagelsen af glukose fra blod og ind i det perifere muskel- og fedtvæv foregår via specielle transportproteiner, som findes i cellemembranen. Glukosetransporten ind i disse væv er det hastighedsbegrænsende trin i glukoseomsætningen. Glimepirid øger antallet af glukosetransportmolekyler i muskel- og fedtcellernes plasmamembran meget hurtigt, hvilket resulterer i en stimuleret glukoseoptagelse. Glimepirid aktiverer glycosylphosphatidylinositolspecifikt phospholipase C, som kan være korreleret med den lægemiddelinducerede lipogenese og glycogenese i isolerede fedt- og muskelceller. Glimepirid hæmmer leverens glukosedannelse ved at øge den intracellulære koncentration af fruktose-2,6-biphosphat, som hæmmer glukoneogenesen. Generelt Den mindste effektive perorale dosis er hos raske forsøgspersoner ca. 0,6 mg. Glimepirids virkning er dosisafhængig og reproducerbar. Det fysiologiske respons på akut fysisk træning, dvs. reduceret insulinsekretion, fortsætter under glimepiridbehandling. Der var ingen signifikant forskel i virkningen hvadenten glimepirid blev givet 30 min. før eller lige før et måltid. En enkelt dosis giver hos diabetikere en god metabolisk kontrol i 24 timer. Selv om glimepirids hydroxymetabolit gav et lille men signifikant fald i serumglukose hos raske, er denne metabolit kun ansvarlig for en mindre del af den totale virkning. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Biotilgængeligheden er fuldstændig og påvirkes ikke af fødeindtagelse. Maksimal serum-koncentration nås 2,5 time efter peroral indtagelse (309 ng/ml ved gentagen indgift af 4 mg/daglig), der er lineær relation mellem dosis og C-max og dosis og AUC. Fordelingsvolumen er lille (ca. 8,8 l), hvilket stort set svarer til albumins fordelingsrum, høj proteinbinding > 99%, lav clearance (ca. 48 ml/min.). Se-halveringstiden, som er relevant for se-koncentrationen ved gentagen dosering, er 5-8 timer. Ved højere dosering sås lidt længere halveringstid. 20

19 Efter éngangsdosis af radioaktivt mærket glimepirid genfandtes 58% af radioaktiviteten i urinen (metabolitter) og 35% i fæces. 2 metabolitter - hydoxymetabolit og carboxymetabolit - formentlig hepatisk metabolisering, fandtes i både urin og fæces. Efter peroral indgift af glimepirid var den terminale halveringstid af de 2 metabolitter henholdsvis 3-6 timer og 5-6 timer. Ved sammenligning af éngangsdosering og gentagen indgift én gang daglig fandtes ingen signifikante forskelle i kinetikken, og den intraindividuelle variation var lav. Ingen relevant kumulation. Farmakokinetikken var ens for mænd og kvinder, såvel som for unge og gamle (> 65 år). Hos patienter med lav kreatininclearance sås en tendens til stigning i glimepirid-clearance og til fald i den gennemsnitlige serumkoncentration. Dette skyldes formentlig en hurtigere elimination på grund af lavere proteinbinding. Nedsat renal elimination af de to metabolitter. Der er ingen yderligere risiko for kumulation hos patienter med nedsat nyrefunktion. Efter galdevejskirurgi hos 5 ikke-diabetiske patienter var farmakokinetikken den samme som hos raske. Hos dyr udskilles glimepirid i mælken. Glimepirid passerer placenta. Glimepirid passerer blod-hjernebarieren i ringe grad. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata I subkroniske og kroniske toksikologiske undersøgelser på rotter, mus og hunde sås et fald i se-glukose og en degranulering af pankreas β-celler. I princippet viste det sig at være reversibelt og anses for tegn på den farmakodynamiske virkning. I en kronisk toksicitetsundersøgelse på hunde udviklede 2 hunde i den højeste dosisgruppe (320 mg/kg lgv.) katarakt. I in-vitroundersøgelser på bovine linser og i undersøgelser på rotter fandtes intet kataraktogent eller co-kataraktogent potentiale. Glimepirid viste ingen mutagen eller genotoksisk effekt. Glimepirid medførte en let øget incidens af uterine adenocarcinomer hos rotter, som fik højeste dosis (345 mg/kg lgv.). Sikkerhedsfaktorerne, som bygger på en sammenligning af hunrotters og menneskers systemiske exposition (AUC-værdier), er tilstrækkelig høje (ca. 20 x) til at en risiko for patienter behandlet med de anbefalede kliniske doser kan udelukkes. Hos mus sås en øget incidens af øcellehyperplasi og øcelleadenomer, hvilket anses at være resultatet af den kroniske betacellestimulation. Behandling af rotter viste ingen effekt på fertilitet, drægtighedsforløbet eller fødsel. Misdannelser (f.eks. øjenforandringer, fissurer og knogleanomalier) forekom hos rotter og kaniner. Hos kaniner sås øget antal aborter og intrauterin død. 21

20 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Indholdsstoffer Hjælpestoffer: Lactosemonohydrat, natriumcarboxymethylstivelse, polyvidon 25000, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat samt farvestoffer: gul jernoxid (E 172) og indigotin I (E 132) i tabletter à 2 mg. 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Holdbarhed Holdbarheden er angivet på pakningen som Anv. för og Käyt.ennen. Opbevaringstiden for Amaryl er 3 år 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares tørt og ved almindelig temperatur (15-25 C). Opbevares utilgængeligt for børn. 6.5 Emballage Blisterpakning med 30 og 120 tabletter (blisterkort à 10 tabletter). Tabletterne er aflange med delekærv på begge sider. Amaryl tabletter à 2 mg er 10x5 mm. Amaryl 2 mg er. Instruktioner vedr. håndtering Ingen 7. REGISTRERINGSINDEHAVER... 22

21 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSE NR. 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FÖRNYELSE AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE 10. DATO FÖR REVISION AF PRODUKTRESUMÉ 23

22 1. SPECIALITETENS NAVN Amaryl 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Amaryl 3 mg 1 tablet indeholder: glimepirid 3 mg 3. LÆGEMIDDELFORM Tabletter 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Indikationer Amaryl er indiceret til type II diabetes mellitus, hvor kostregulering, motion og vægtreduktion ikke er tilstrækkelig. 4.2 Dosering og administrationsmåde En effektiv behandling af diabetes baseres på god kostregulering, motion og regelmæssig kontrol af blod og urin. Negative virkninger, som skyldes, at diæten ikke følges, kan ikke kompenseres med tabletter eller insulin. Dosis er afhængig af de metaboliske kontroller (blod- og uringlukosemålinger). Initial dosis er 1 mg glimepirid daglig. I tilfælge af god regulering med denne dosering kan denne fortsættes som vedligeholdelsesdosis. I tilfælde af utilfredsstillende regulering skal dosis øges i henhold til den metaboliske kontrol. Dosis justeres med intervaller på 1-2 uger til 2, 3 eller 4 mg glimepirid daglig. Doser på mere end 4 mg glimepirid daglig giver kun i sjældne tilfælde bedre resultater. Anbefalet maksimal dosis er 6 mg glimepirid daglig. I reglen er dosering af glimepirid 1 gang daglig tilstrækkelig. Det anbefales, at dosis indtages umiddelbart inden eller under et solidt morgenmåltid - hvis morgenmad ikke spises - umiddelbart inden eller under dagens første hovedmåltid. Ved glemt dosering skal den efterfølgende dosering ikke øges. Tabletterne skal synkes hele med lidt væske. Hvis en patient får hypoglykæmi efter indtagelse af 1 tablet Amaryl 1 mg, tyder det på, at denne patient kan reguleres med diæt alene. Under behandlingsforløbet kan behovet for glimepirid falde, da en forbedret diabeteskontrol fører til øget insulinfølsomhed. For at undgå hypoglykæmi bør dosisreduktion eller seponering af behandling overvejes i god tid. Dosisjustering bør også overvejes i tilfælde af ændring i patientens vægt, ændring i livsstil og i tilfælde, hvor andre omstændigheder giver øget risiko for hypo- eller hyperglykæmi. Omstilling fra andre perorale antidiabetika til Amaryl : 24

23 Omstilling fra andre perorale antidiabetika til Amaryl er normalt mulig. I forbindelse med omstilling til Amaryl behandling skal man tage hensyn til styrken og halveringstiden af det tidligere anvendte præparat. I nogle tilfælde, især ved antidiabetika med lang halveringstid (fx chlorpropamid), anbefales en wash-out periode på et par dage for at reducere risikoen for hypoglykæmi på grund af den additive virkning. Den anbefalede initialdosis er Amaryl 1 mg 1 tablet daglig. Glimepiriddosis kan øges trinvis med udgangspunkt i den metaboliske effekt, se fremgangsmåden, som er beskrevet under første behandling. Omstilling fra Insulin til Amaryl : Det kan i særlige tilfælde være indiceret at omstille type II diabetespatienter, som tidligere har været behandlet med insulin, til Amaryl. Denne omstilling bør som hovedregel foretages under hospitalsindlæggelse. 4.3 Kontraindikationer Amaryl må ikke gives i følgende tilfælde: Insulin-krævende diabetes, diabetisk koma, ketoacidose, svær nyre- og leversygdom, kendt overfølsomhed over for glimepirid, andre sulfonylurinstoffer eller andre sulfonamider eller hjælpestoffer i præparatet. I tilfælde af svær nyre- og leversygdom bør man skifte over til insulinbehandling. Graviditet og amning. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Amaryl skal tages umiddelbart inden eller under et måltid. Amaryl behandling kan ved uregelmæssige måltider, og især ved udeladelse af måltider, føre til hypoglykæmi. Symptomer på eventuel hypoglykæmi er fx hovedpine, glubende appetit, kvalme, opkastning, træthed, søvnighed, urolig søvn, rastløshed, aggressivitet, nedsat koncentrationsevne, opmærksomhed og reaktionsevne, depression, konfusion, tale- og synsforstyrrelser, afasi, tremor, parese, sanseforstyrrelser, svimmelhed, hjælpeløshed, tab af selvbeherskelse, delirium, cerebrale konvulsioner, somnolens og bevidsthedstab grænsende til og omfattende koma, overfladisk respiration og bradykardi. Derudover kan tegn på adrenerg modregulation som fx svedtendens, klam hud, ængstelse, takykardi, hypertension, palpitationer, angina pectoris og kardiale arrytmier være til stede. Det kliniske billede ved et alvorligt hypoglykæmisk anfald kan ligne apopleksi. Symptomerne aftager som regel altid efter kulhydratindtagelse (sukker). Kunstige sødestoffer har ingen virkning. Det er kendt fra andre sulfonylurinstoffer, at hypoglykæmi kan recidivere til trods for initial effektiv behandling. Tilfælde af alvorlig hypoglykæmi eller længerevarende hypoglykæmi, som kan midlertidigt kontrolleres med de sædvanlige mængder sukker, kræver øjeblikkelig medicinsk behandling og lejlighedsvis hospitalsindlæggelse. Faktorer, der øger risikoen for hypoglykæmi er: * manglende vilje (især blandt ældre patienter) eller manglende evne hos patienten til samarbejde * underernæring, uregelmæssige spisetider, oversprungne måltider eller faste 25

24 * ændrede kostvaner * manglende balance mellem fysisk aktivitet og indtagelse af kulhydrater * alkoholindtagelse, især i kombination med oversprungne måltider * nedsat nyrefunktion * alvorlig nedsat leverfunktion * overdosering af Amaryl * visse ukompenserede endokrine lidelser, som påvirker kulhydratmetabolismen eller modreguleringen af hypoglykæmi (f. eks. ved visse forstyrrelser I tyreoideafunktionen og ved hypofyseforlap - eller binyreinsufficiens) * anden samtidig administration af visse andre farmaka (se afsnittet interaktioner ) Behandling med Amaryl kræver regelmæssig monitorering af glukoseniveauet i blod og urin. Derudover anbefales bestemmelse af mængden af hæmoglobin A1 og eventuelt fruktosamin. Regelmæssig kontrol af blodbilledet (især leukocytter og trombocytter) og leverfunktionen er påkrævet under behandling med Amaryl. I stress-situationer (fx ulykker, akutte operationer, infektioner med feber etc.) kan en midlertidig omstilling til insulin være indiceret. Erfaringer med Amaryl behandling af patienter med alvorlig nedsat leverfunktion og dialysepatienter savnes. Omstilling til insulin er indiceret hos patienter med alvorlig nedsat nyre- og leverfunktion. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Samtidig administration af Amaryl og andre farmaka kan føre til, at glimepirids hypoglykæmiske virkning uønsket forstærkes eller nedsættes. På grund af dette bør andre farmaka kun indtages med lægens viden eller efter dennes ordination. På baggrund af erfaringer med Amaryl og andre sulfonylurinstoffer skal følgende interaktioner nævnes. Hypoglykæmiske virkninger som resultat af den forstærkede hypoglykæmiske virkning kan opstå efter samtidig administration af Amaryl og fx fenylbutazon, azapropazon og oxyfenbutazon insulin og perorale antidiabetika metformin salicylater og para-aminosalicylsyre anabole steroider og mandlige kønshormoner chloramphenicol kumarine antikoagulantia fenfluramin fibrater ACE-hæmmere fluoxetin allupurinol sympatolytika cyclo-, tro- og iphosphamider sulfinpyrazon visse langtidsvirkende sulfonamider tetracykliner MAO-hæmmere quinoloner probenecid miconazol pentoxifyllin (høje parenterale doser) tritoqualin 26

25 Glimepirids hypoglykæmiske virkning nedsættes med en deraf følgende ringere metabolisk kontrol, hvis Amaryl administreres samtidig med farmaka, som indeholder følgende aktive stoffer: østrogener og gestagener saluretika, thiazid-diuretika thyreomimetika, glukokortikoider fenothiazinderivater, chlorpromazin adrenalin og sympatikomimetika nikotinsyre (høje doser) og nikotinsyrederivater laksantia (langtidsbrug) fenytoin, diazoxid glucagon, barbiturater og rifampicin acetoxolamid H2-antagonister, beta-blokkere, klonidin og reserpin kan enten forstærke eller svække den blodsukkersænkende virkning. Under behandling med sympatolytika som beta-blokker, klonidin og reserpin kan symptomerne på adrenerg modregulation reduceres eller helt mangle. Alkohol, akut og kronisk, kan forstærke eller svække glimepirids hypoglykæmiske virkning på uforudsigelig måde. Virkningen af kumarin-derivater kan enten forstærkes eller svækkes. 4.6 Graviditet og amning Amaryl er kontraindiceret ved graviditet. Her skal insulin anvendes. Patienter, som overvejer at blive gravide, bør informere deres læge. Embryotoksicitet, teratogenicitet og udviklingstoksicitet er set i toksikologiske reproduktionsundersøgelser. Alle de reproduktionstoksiske virkninger skyldes formentlig den pharmakodynamiske virkning af ekstremt høje doser og disse er ikke produktspecifikke. Sulfonylurinstofderivater som glimepirid passerer over i modermælken i så store mængder, at amning bør frarådes Trafikfarlighed Indtil optimal regulering er opnået fx i forbindelse med omstilling fra et antidiabetikum til et andet, eller i tilfælde hvor tabletterne ikke har været taget regelmæssigt, kan patientens opmærksomhed og reaktionsevne ændres så meget, at vedkommende ikke på betryggende måde kan føre motorkøretøj eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger På baggrund af erfaringer med Amaryl følgende bivirkninger anføres: og andre sulfonylurinstoffer skal Hypoglykæmi: 27

26 Hypoglykæmiske reaktioner er i enkelte tilfælde set efter anvendelse af Amaryl. Disse reaktioner, der som oftest optræder straks, kan være alvorlige, og er ikke altid lette at korrigere. Forekomsten af hypoglykæmiske reaktioner afhænger af individuelle faktorer som kostvaner og dosering ligesom ved enhver anden medicinsk diabetesbehandling (se endvidere Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen ). Øjne: Forbigående synsforstyrrelser især i behandlingens begyndelse på grund af ændringer i blodglukoseniveauet. Gastrointestinale gener: Gastrointestinale gener som kvalme, opkastning, diarré, trykken i epigastriet eller oppustethed og mavesmerter er meget sjældne og fører sjældent til at behandlingen afbrydes. Forhøjede leverenzymer og nedsat leverfunktion med cholestase med ikterus og hepatitis er set i enkelte tilfælde under behandling med sulfonylurinstoffer. Symptomerne forsvinder sædvanligvis, når behandlingen afbrydes, men alvorlig hepatitis kan udvikle sig til leversvigt. Allergiske reaktioner: Allergiske hudreaktioner som kløe, urtikaria og udslæt kan optræde. I isolerede tilfælde kan lette tilfælde udvikle sig til alvorlige reaktioner med dyspnø, blodtryksfald og undertiden shock. I enkelte tilfælde kan lysoverfølsomhed optræde. I enkelte tilfælde kan allergisk vaskulitis forekomme. Krydsallergi med sulfonylurinstoffer, sulfonamider og derivater heraf kan forekomme. Blodbillede: Forandringer i blodbilledet er sjældne under Amaryl behandling. De omfatter moderat til alvorlig trombocytopeni, leukopeni, erythrocytopeni, agranulocytopeni, agranulocytosis, hæmolytisk anæmi og pancytopeni. Disse er sædvanligvis reversible, når behandlingen afbrydes. Andre: Fald i Se-natrium kan forekomme. I placebokontrollerede undersøgelser sås øvre luftvejsinfektioner hyppigere under glimepiridbehandling (14,2%) end under placebobehandling (7,8%). Investigator vurderede i intet tilfælde, at der var en årsagssammenhæng med behandlingen. Hyppigheden af øvre luftvejsinfektioner var den samme under glimepiridbehandling (4,6%) og glibenclamidbehandling (4,2%). 4.9 Overdosering Efter indtagelse af en overdosis kan der optræde hypoglykæmi, som kan vare timer, og som kan vende tilbage efter den indledende normalisering af blodglukose. Symptomerne kan optræde op til 24 timer efter indtagelse af Amaryl. Normalt anbefales derfor Indlæggelse på hospital. Kvalme, opkastning og smerter i epigastriet kan optræde. Hypoglykæmien ledsages sædvanligvis af neurologiske symptomer, som uro, tremor, synsforstyrrelser, koordinationsproblemer, søvninghed, koma og kramper. 28