PRODUKTRESUMÉ. for. Tizanidin Orifarm, tabletter

Transkript

1 26. november 2012 PRODUKTRESUMÉ for Tizanidin Orifarm, tabletter 0. D.SP.NR LÆGEMIDLETS NAVN Tizanidin Orifarm 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Tizanidin 2 mg og 4 mg som tizanidinhydrochlorid. Hjælpestoffer: Tizanidin Orifarm 2 mg indeholder 100 mg lactose. Tizanidin Orifarm 4 mg indeholder 200 mg lactose. Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Tizanidin Orifarm er hvide, runde tabletter. Tizanidin Orifarm 2 mg er mærket N 62 på den ene side. Tizanidin Orifarm 4 mg er forsynet med delekærv og er på den anden side mærket N KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Kroniske spastiske tilstande forårsaget af lidelser i centralnervesystemet. Akutte muskelspasmer af lokal oprindelse. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Voksne: 2-6 mg 3-4 gange daglig. Den initiale dosis bør ikke overstige 6 mg 3 gange daglig. Dosis øges gradvist hver halve eller hele uge med intervaller på 2 til 4 mg. Det optimale terapeutiske respons opnås generelt ved daglige doser mellem 12 og 24 mg administreret i 3-4 lige store doser daglig. Den daglige dosis bør ikke overstige 36 mg. da_31296_spc.doc Side 1 af 8

2 Børn: Lægemidlet bør ikke anvendes til børn, da erfaring med behandling af børn er utilstrækkelig. Ældre: Erfaring med brug af tizanidin hos ældre er begrænset, og bør derfor anvendes med forsigtighed. Farmakokinetiske data antyder at renal clearance i visse tilfælde kan være signifikant nedsat. I et farmakokinetisk studie hos ældre patienter med kronisk nedsat nyrefunktion ses den renale clearance nedsat 6 gange sammenlignet med frivillige raske unge. Da renal elimination kun repræsenterer en mindre del af tizanidins clearancevej, kan denne nedsatte effekt også være relateret til ændringer i metabolisk clearance på grund af alder. Nedsat nyrefunktion: Dosis bør justeres hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4). Nedsat leverfunktion: Dosis bør justeres hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4). Ved signifikant nedsat leverfunktion se pkt Afbrydelse af behandling Hvis behandlingen er nødt til at blive seponeret, bør dosis langsomt nedsættes, især hos patienter der har modtaget høje doser i længere perioder (se pkt. 4.4). 4.3 Kontraindikationer Tizanidin Orifarm er kontraindiceret i følgende tilfælde: Overfølsomhed over for tizanidin eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Signifikant nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2). Myasthenia gravis. Samtidig brug af tizanidin med stærke hæmmere af CYP1A2, såsom fluvoxamin eller ciprofloxacin (se pkt. 4.5). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen CYP-hæmmere Samtidig brug af tizanidin og CYP1A2 hæmmere bør ikke anvendes (se pkt. 4.3 og pkt. 4.5). Hypotension Hypotension kan forekomme under behandling med tizanidin (se pkt. 4.8) samt som resul-tat af lægemiddelinteraktioner med CYP1A2 hæmmere og/eller antihypertensive lægemidler (se pkt. 4.5). Svære tegn på hypotension, såsom bevidstløshed og kredsløbs-kollaps har også været observeret. Seponerings-syndrom Rebound hypertension og takykardi er observeret efter pludselig seponering af tizanidin, efter det har været brugt kronisk, og/eller ved høj daglig dosis, og/eller ved samtidig brug af antihypertensive lægemidler. I ekstreme tilfælde kan rebound-hypertension føre til et ceda_31296_spc.doc Side 2 af 8

3 rebrovaskulært anfald. Tizanidin bør ikke seponeres pludseligt, men gradvist (se pkt. 4.5 og 4.8). Nedsat leverfunktion Lever dysfunktion er rapporteret i forbindelse med brug af tizanidin, men sjældent ved doser under 12 mg/dag. Månedlig monitorering af leverfunktionstests i de første 4 måneder anbefales derfor hos patienter, der modtager doser større end 12 mg/dag og hos patienter, der udvikler kliniske symptomer på lever dysfunktion (f.eks. uforklaret kvalme, anorexi eller træthed). Tizanidin-behandling bør seponeres, hvis serum niveau af SGPT eller SGOT vedvarende er mere end 3 gange større end det normale niveaus øvre grænse. Nyreinsufficiens Patienter med renal insufficiens (creatinin clearance < 0,4 ml/s (25 ml/min)) bør starte behandling med 2 mg én gang dagligt. Dosisøgning bør foretages i små trin i henhold til tolerance og virkning. Hvis virkningen skal forbedres, tilrådes det først at øge den daglige engangsdose før doseringsfrekvensen øges. Tizanidin Orifarm indeholder lactose, og bør derfor ikke at anvende til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactose malabsorption. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion CYP-hæmmere Samtidig administration af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af CYP1A2 kan øge plasma niveauet for tizanidin (se pkt. 5.2). Samtidig brug af tizanidin og fluvoxamin eller ciprofloxacin, begge hæmmere af human CYP450 1A2, er kontraindiceret. Samtidig brug af tizanidin og fluvoxamin eller ciprofloxacin førte henholdsvis til en 33 gange og 10 gange forøget AUC for tizanidin (se pkt. 4.3). Det kan resultere i klinisk signifikant og forlænget hypotension sammen med somnolens, svimmelhed og nedsat psykomotorik (se pkt. 4.4). Samtidig anvendelse af tizanidin og andre CYP1A2 hæmmere, som nogle antiarytmika (amiodaron, mexiletin, propafenon), cimetidin, nogle fluoroquinoloner (enoxacin, pefloxacin, ciprofloxacin, norfloxacin), rofecoxib, orale kontraceptiver og ticlopidin bør ikke anvendes (se pkt. 4.4). Det øgede plasmaniveau for tizanidin kan resultere i symptomer på overdosering, såsom QT(c) forlængelse (se også pkt. 4.9). Samtidig brug af tizanidin (i høje doser) sammen med anden medicin, der kan forårsage QT (c) forlængelse anbefales ikke. Antihypertensiva Givet samtidig med antihypertensiva, inklusive diuretika, kan der forekomme hypotension (se pkt. 4.4) og bradykardi. I nogle patienter er rebound hypertension og takykardi observeret efter pludselig seponering af tizanidin ved samtidig brug af antihypertensive lægemidler. I ekstreme tilfælde kan rebound-hypertension føre til et cerebrovaskulæt anfald (se pkt. 4.4 og pkt. 4.8). Andet Alkohol og sederende midler kan forstærke den sedative effekt af tizanidin. da_31296_spc.doc Side 3 af 8

4 4.6 Graviditet og amning Graviditet Dyrestudier indikerer øget præ- og perinatal mortalitet ved maternalt toksiske doser. Da der ikke er udført kontrollerede undersøgelser af gravide kvinder, bør tizanidin ikke anvendes under graviditeten, med mindre fordelene klart opvejer risici. Amning Selvom der kun udskilles små mængder tizanidin i dyremælk, bør tizanidin ikke bruges af ammende kvinder. 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Mærkning Tizanidin Orifarm kan på grund af bivirkninger som somnolens, svimmelhed eller andre symptomer på hypotension, påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner i væsentlig grad. 4.8 Bivirkninger Bivirkninger opdeles efter organklasse i henhold til følgende konvention: Meget almindelige ( 1/10) e ( 1/100 til <1/10) Ikke almindelige ( 1/1.000 til <1/100) Sjældne ( 1/ til <1/1.000) Meget sjældne (<1/10.000, herunder enkeltstående indberetninger) De mest almindeligt rapporterede bivirkninger er somnolens, svimmelhed, bradykardi, træthed, mundtørhed, muskelsvaghed, hypotension og blodtryksfald. Psykiske forstyrrelser Ikke almindelig Sjælden Nervesystemet Ikke almindelig Hjerte Ikke almindelig Vaskulære sygdomme Depression, nervøsitet. Hallucinationer, søvnmangel, søvnforstyrrelser. Somnolens, svimmelhed. Synkope, tremor. Bradykardi, takykardi (se pkt. 4.4 og 4.5). Palpitationer, ventrikulær ekstrasystole. Hypotension, rebound hypertension* (se pkt. 4.4 og 4.5). da_31296_spc.doc Side 4 af 8

5 Mave-tarm-kanalen Lever og galdeveje Meget sjælden Hud og subkutane væv Ikke almindelig Sjælden Knogler, led, muskler og bindevæv Sjælden Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Undersøgelser Sjælden Mundtørhed, kvalme, gastrointestinale forstyrrelser som opkastning, dyspepsi, abdominale smerter, diaré eller forstoppelse. Hepatitis, leversvigt. Paræstesier. Hududslæt, svedtendens, pruritus. Muskelsvaghed. Træthed. Blodtryksfald Forøgelse af serum transaminase. Ved små doser (som anbefalet ved lindring af akutte muskelspasmer af lokal oprindelse) er somnolens, træthed, svimmelhed, mundtørhed, blodtryksfald, kvalme, gastrointestinale forstyrrelser og forøgelse af serum transaminase blevet observeret, normalt som milde og midlertidige bivirkninger. Ved højere doser (som anbefalet til behandling af spasticitet) forekommer ovenstående bivirkninger oftere og er mere udtalte, men sjældent af en karakter der berettiger seponering af behandling. Følgende bivirkninger kan ydermere optræde: Forvirring, hypotension, bradykardi, muskelsvaghed, søvnløshed, søvnforstyrrelser, hallucination, hepatitis.. Seponerings-syndrom Rebound hypertension og takykardi er observeret efter pludselig seponering af tizanidin, efter det har været brugt kronisk, og/eller ved høj daglig dosis, og/eller ved samtidig brug af antihypertensive lægemidler. I ekstreme tilfælde kan rebound-hypertension måske føre til cerebrovaskulære hændelser (se pkt. 4.4 og 4.5). 4.9 Overdosering Symptomer: Kvalme og opkastning, hypotension, QT(c) forlængelse, svimmelhed, somnolens, miosis, rastløshed, åndenød, koma. Behandling: da_31296_spc.doc Side 5 af 8

6 Det anbefales at eliminere indtaget tizanidin med aktivt kul. Det er forventet at diurese accelererer eliminationen af tizanidin Videre behandling bør være symptomatisk Udlevering B 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.0 Terapeutisk klassifikation M 03 BX 02 Centralt virkende muskelrelaksantia. 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Tizanidin er et centralt-virkende skeletmuskel-afslappende stof, der udøver sin primære virkning på rygmarven, hvor det hæmmer frigørelsen af excitatoriske aminosyrer der stimulerer N-methyl-D-aspartat (NMDA) receptorer. Denne effekt kommer formodentlig i stand ved stimulering af alpha 2 -receptorer. Polysynaptisk signal transmission på spinal-interneuron niveau (der er ansvarlig for overdreven muskel tonus) hæmmes og muskel tonus reduceres. Tizanidin er et spasmolytikum til behandling af akutte smertefulde muskelspasmer og kronisk spasticitet af spinal og cerebral oprindelse. Tizanidin reducerer modstanden overfor passiv bevægelse, dæmper spasmer og clonus og kan muligvis forbedre voluntær styrke. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Absorption og biotilgængelighed: Tizanidin absorberes hurtigt og næsten fuldstændigt, men på grund af ekstensiv first pass metabolisme er den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed kun ca. 34 %. Plasma peak koncentration opnås ca. 1 time efter indtagelse af tabletterne. Fordeling: Det gennemsnitlige steady-state fordelingsvolumen (V ss ) efter i.v. administration er 2,6 l/kg. Plasmaprotein-binding er 30 %. Tizanidin viser lineær farmakokinetik i dosisintervallet 4-12 mg. Den lille intra-individuelle variation i farmakokinetiske parametre (C max og AUC), muliggør et pålideligt estimat af plasma niveauer efter oral administration. Biotransformation: Tizanidin metaboliseres hurtigt og i omfattende grad af leveren. Tizanidin metaboliseres in vitro hovedsageligt af cytokrom P450 1A2. Metabolitterne er alle inaktive. Elimination: Tizanidin elimineres fra den systemiske cirkulation med en gennemsnitlig terminal halveringstid på 2-4 timer. Udskillelse foregår primært via nyrerne (ca. 70 % af dosis) i form af metabolitter. Ca. 2,7 % udgøres af uomdannet aktivt stof. Karakteristik hos specielle patientpopulationer: Hos patienter med nyre-insufficiens (creatinin clearance < 0,4 ml/s (25 ml/min)) er det maksimale gennemsnitlige plasma niveau dobbelt så højt som hos raske forsøgspersoner. Den terda_31296_spc.doc Side 6 af 8

7 minale halveringstid er desuden forlænget til ca. 14 timer, resulterende i højere (ca. 6 gange) AUC-værdier (se pkt. 4.4). Indtagelse af føde: Samtidig indtagelse af føde har ingen relevant indvirkning på den farmakokinetiske profil. Selvom C max er ca. 1/3 højere, regnes dette ikke for at have nogen klinisk relevans. Absorptionen (AUC) påvirkes ikke signifikant. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Akut toksicitet: Tizanidin s akutte toksicitet er ringe. LD50 ved oral indgift var for mus og rotter over 200 mg/kg og for kaniner over 90 mg/kg. Kronisk og subkronisk toksicitet: I et 13-ugers oralt toksicitetsstudie på rotter behandlet med dagsdoser på 1,7, 8 og 40 mg/kg, ses primært CNS-relaterede symptomer (f.eks. motorisk ekscitation, aggressivitet, tremor og kramper), hvilket primært forekom ved den høje dosis. EKG-forandringer og CNS-effekter observeres ved daglige doser 1 mg/kg i forsøgshunde (dosisniveauer, 0,3, 1 og 3 mg/kg/dag - administreret som kapsler) i et 13- ugers- samt et 52-ugers- (dosisniveauer, 0,15, 0,45 og 1,5 mg/kg/dag) toksicitetsstudie. Disse repræsenterer overdrevne farmakologiske effekter. Midlertidig forøgelse i transaminaser (SGPT) observeret ved daglige doser 1 mg/kg, er ikke relateret til histopatologiske fund, men indikerer at leveren er et potentielt target-organ. Mutagenicitet: Der er ikke fundet tegn på mutagent potentiale, hverken i in vitro (Ames test; V79 kinesiske hamster celler, unscheduled DNA synthesis assay), in vivo (Micronucleus test i mus og kinesiske hamsters knoglemarvceller og Dominant lethal tests i mus), eller i cytogenetiske assays. Carcinogenicitet: Intet tyder på tilstedeværelsen af carcinogent potentiale ved forsøg med rotter (dosis 9 mg/kg/dag) og mus (dosis 16 mg/kg/dag). Reproduktiv toksicitet: Ingen embryotoksisk eller teratogen effekt observeres hos gravide kaniner ved doser op til 100 mg/kg/dag. Forøget prenatal mortalitet grundet forlængelse af gestation og vepåvirkning, forekommer ved doser på 10 og 30 mg/kg/dag i hunrotter, ved administration af 3, 10 og 30 mg/kg/dag fra før parring indtil diegivning eller fra sen graviditet indtil afvænning af afkommet. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer da_31296_spc.doc Side 7 af 8

8 Silica, kolloid vandfri Stearinsyre Cellulose, mikrokrystallinsk Lactose, vandfri 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 3 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Ingen særlige opbevaringsbetingelser 6.5 Emballagetyper og pakningsstørrelser Indeholdende 28, 30, 34, 84, 90, 91, 98, 100 eller 105 tabletter. Blister (hvid, PVC/PVdC-Alu). Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Regler for destruktion og anden håndtering Ingen særlige forholdsregler. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Orifarm Generics A/S Energivej Odense S 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMERNUMRE 2 mg: mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE 15. marts DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 26. november 2012 da_31296_spc.doc Side 8 af 8