BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN NovoNorm 0,5 mg tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver tablet indeholder: 0,5 mg repaglinid 3. LÆGEMIDDELFORM Tablet Repaglinid tabletter er hvide, runde og konvekse og er præget med Novo Nordisk s logo (Apis-tyren). 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Repaglinid er indiceret til behandling af patienter med type 2 diabetes mellitus (ikke-insulinkrævende diabetes mellitus (NIDDM)), hvis hyperglykæmi ikke længere kan kontrolleres tilfredsstillende med diæt, vægttab og motion. Repaglinid kan også bruges i kombination med metformin til type 2 patienter, som ikke er tilfredsstillende kontrolleret med metformin alene. Behandlingen bør påbegyndes som et tillæg til diæt og motion for at sænke blodglukose i forbindelse med måltiderne. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Repaglinid tages præprandialt og titreres individuelt for at optimere den glykæmiske kontrol. Ud over patientens sædvanlige hjemmekontrol af glukose i blod og/eller urin skal patientens blodglukose også kontrolleres regelmæssigt af lægen for at fastsætte mindste effektive dosis for patienten. Koncentrationen af glykosyleret hæmoglobin kan også være værdifuld til kontrol af patientens behandlingsrespons. Regelmæssig kontrol er nødvendig for at opdage utilstrækkelig reduktion af blodglukoseniveauet ved den maksimalt anbefalede dosis (dvs. primært behandlingssvigt) samt manglende blodglukosereduktion efter en indledende effektiv periode (dvs. sekundært behandlingssvigt). Korttidsbehandling med repaglinid kan være tilstrækkelig i perioder med dårlig kontrol hos patienter, der normalt reguleres tilfredsstillende med diæt. Repaglinid bør indtages før hovedmåltiderne (præprandielt). Initialdosis Dosis fastlægges af lægen i henhold til patientens behov. Den anbefalede startdosis er på 0,5 mg. Der bør gå en eller to uger mellem hver titrering af dosis (alt efter blodglukoserespons). Hvis patientens behandling ændres ved skift fra et andet peroralt antidiabetikum, er den anbefalede startdosis 1 mg. Vedligeholdelsesdosis Den anbefalede maksimale enkeltdosis er 4 mg taget i forbindelse med hovedmåltiderne. Den maksimale døgndosis må ikke overskride 16 mg. 2

3 Særlige patientgrupper Repaglinid udskilles hovedsagelig via galden og udskillelsen er derfor ikke følsom overfor nyredysfunktion. Kun 8 % af en indgiven dosis af repaglinid udskilles gennem nyrerne. Produktets totale plasmaclearance er reduceret i patienter med nedsat nyrefunktion, og da følsomheden for insulin er øget i diabetiske patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales forsigtighed ved titrering af disse patienters dosis. Der er ikke udført kliniske studier i patienter > 75 år eller i patienter med lever insufficiens (afsnit 4.4) Hos svækkede eller fejlernærede patienter bør initial- og vedligeholdelsesdosis være konservativ og der kræves en omhyggelig optrapning af dosis for at undgå hypoglykæmiske reaktioner. Patienter, der indtager andre perorale hypoglykæmiske lægemidler Patienterne kan skifte direkte fra andre perorale hypoglykæmiske lægemidler til repaglinid. Der eksisterer dog intet nøjagtigt doseringsforhold mellem repaglinid og de øvrige perorale hypoglykæmiske lægemidler. Den anbefalede maksimale initialdosis for patienter, der overføres til behandling med repaglinid, er 1 mg, som tages før hovedmåltiderne. Repaglinid kan gives i kombination med metformin, når der med metformin alene ikke er opnået tilfredsstillende blodglukosekontrol. I dette tilfælde skal metformindosis bibeholdes samtidig med administration af repaglinid. Initialdosis for repaglinid er 0,5 mg før hvert hovedmåltid. Titrering udføres i forhold til blodglukoserespons som for monoterapi. 4.3 Kontraindikationer Kendt hypersensibilitet over for repaglinid eller hjælpestofferne i NovoNorm. C-peptid negativ type 1 diabetes (insulinkrævende diabetes mellitus, IDDM). Diabetisk ketoacidose, med eller uden koma. Graviditet og amning (afsnit 4.6) Børn < 12 år Alvorlig nyre eller lever dysfunktion 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Generelt Repaglinid bør kun ordineres, hvis der efter behandling med diæt, motion og vægttab stadig er ringe blodglukosekontrol og symptomer på diabetes mellitus. Repaglinid kan, som andre β-celle stimulerende perorale antidiabetika, forårsage hypoglykæmi. Perorale antidiabetikas blodglukosenedsættende virkning mindskes hos mange patienter med tiden. Dette kan skyldes en progressiv diabetesforværring eller mindsket respons over for produktet. Fænomenet benævnes sekundært behandlingssvigt i modsætning til primært behandlingssvigt, hvor lægemidlet allerede fra starten ingen effekt har hos den pågældende patient. Justering af dosis og overholdelse diæt og motionsplan bør vurderes, før en patient klassificeres med sekundært behandlingssvigt. Repaglinid virker via et specifikt bindingsted med en kort virkning på β-celler. Brugen af repaglinid til patienter med sekundært behandlingssvigt overfor andre perorale antidiabetika er ikke undersøgt i kliniske studier. Kombinationsbehandling med andre perorale antidiabetika og acarbose er ikke undersøgt klinisk. Kombinationsbehandling med insulin eller thiazolidenedioner er ikke undersøgt klinisk. 3

4 Kombinationsbehandling med metformin er forbundet med en øget risiko for hypoglykæmi. Når en patient, der er stabiliseret på en peroral antidiabetisk behandling, udsættes for stress i form af feber, traume, infektion eller operation, kan blodglukosereguleringen forringes. I sådanne tilfælde kan det blive nødvendigt at seponere repaglinid og behandle med insulin i en periode. Særlige patientgrupper Der er ikke udført kliniske studier i patienter med forringet lever funktion. Der er ingen klinisk erfaring med behandling af børn og unge < 18 år eller i patienter > 75 år. Behandling af disse patient grupper anbefales derfor ikke. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion En række lægemidler har indflydelse på glukosemetabolismen, hvorfor lægen bør overveje mulige interaktioner: Følgende stoffer kan forstærke den hypoglykæmiske virkning af repaglinid: Monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere), non-selektive betablokkere, Angiotensin konverterende enzym (ACE)-hæmmere, NSAIDS, salicylater, octreotide, alkohol og anaboliske steroider. Følgende stoffer kan svække den hypoglykæmiske virkning af repaglinid: Perorale kontraceptiva, thiazider, kortikosteroider, danazol, thyreoideahormoner og sympatomimetika. Betablokkere kan sløre symptomerne på hypoglykæmi. Alkohol kan forstærke og forlænge den hypoglykæmiske effekt af repaglinid Når patienter, der indtager repaglinid, starter eller ophører med at tage disse stoffer, skal de overvåges grundigt for ændring i blodglukoseregulering. Repaglinid havde ingen klinisk relevant effekt på de farmakokinetiske egenskaber af digoxin, teofyllin eller warfarin ved administreret regelmæssigt til frivillige raske personer. Dosis justering af digoxin, teofyllin og warfarin er derfor ikke nødvendig ved samtidig indtagelse af repaglinid. Samtidig indtagelse af andre stoffer der metaboliseres af CYP3A4, f. eks. cimetidin, nifedipin og estrogen, ændrede ikke på absorptionen og fordelingen af repaglinid ved gentagen dosering i raske forsøgspersoner I et interaktions studie i raske frivillige personer ændrede simvastatin ikke optagelsen af repaglinid. Den gennemsnitlige C max øgedes imidlertid med 25% og viste en meget høj variation (95% CI 0,95-1,68). Den kliniske betydning af dette er ikke klarlagt. I et inter-aktions studie med raske frivillige nedsattes repaglinid (AUC) med 25% ved samtidig indgift af rifampicin. Den kliniske betydning af dette er ikke klarlagt. repaglinidrepaglinid. Effekten af ketoconazole, som er en stærk CYP3A4-hæmmer, på repaglinid farmakokinetikken er blevet undersøgt hos raske forsøgspersoner. Resultaterne viser at den farmakokinetiske disposition af repaglinid ikke ændres når præparaterne indgives samtidig Når repaglinid bruges sammen med andre lægemidler, som hovedsageligt udskilles med galden som repaglinid, bør man overveje eventuel interaktion. 4.6 Graviditet og amning Repaglinid er ikke klinisk undersøgt i gravide eller ammende kvinder. Sikkerheden ved behandling af gravide med repaglinid kan derfor ikke vurderes. Indtil nu har repaglinid ikke vist sig at være 4

5 teratogent i undersøgelser på dyr. Der er ved høje doser af repaglinid i sidste trimester og under amning observeret en abnorm udvikling af ekstremiteter hos rottefostre og nyfødte rotter. Repaglinid er målt i mælken hos forsøgsdyrene. Derfor bør repaglinid ikke bruges til behandling af gravide eller ammende kvinder. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Patienter skal rådgives om at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi når de kører. Dette er især væsentligt for patienter der har nedsat eller ingen advarselstegn på hypoglykæmier eller som oplever hyppige hypoglykæmier. Tilrådeligheden af at køre bør i sådanne tilfælde overvejes. 4.8 Bivirkninger På baggrund af erfaringerne med repaglinid og andre hypoglykæmiske lægemidler er følgende bivirkninger set: Hypoglykæmi Ligesom ved andre hypoglykæmiske lægemidler er der set hypoglykæmiske reaktioner efter indtagelse af repaglinid. Disse reaktioner er normalt milde og behandles let ved indtagelse af kulhydrater. Hvis reaktionerne er kraftige, kan glukoseinfusion være nødvendig. Disse reaktioners optræden afhænger, som for alle diabetesbehandlinger, af individuelle faktorer som kostvaner, dosering, motion og stres (jvf. afsnit 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen ). Synsforstyrrelser Det er hændt, at ændringer i blodglukose i nogle tilfælde kan medføre forbigående synsforstyrrelser, især initialt i behandlingen. Synsforstyrrelser er kun rapporteret i meget få tilfælde efter påbegyndelse af behandling med repaglinid. Ingen af disse tilfælde har givet anledning til at standse behandlingen med repaglinid i kliniske forsøg. Gastrointestinale gener Gastrointestinale gener som mavesmerter, diarré, kvalme, opkastning og forstoppelse er rapporteret i kliniske forsøg. Incidensen og alvorligheden af disse symptomer var ikke anderledes end for andre β- celle stimulerende perorale antidiabetika. Leverenzymer Der er rapporteret isolerede tilfælde af leverenzymstigning under behandling med repaglinid. De fleste tilfælde var milde og forbigående, og meget få patienter måtte standse behandlingen på grund af leverenzymstigning. Allergi Hypersensibilitetsreaktioner på huden i form af kløe, udslæt og urticaria kan forekomme. Der er ingen grund til at forvente krydsallergi med sulfonylurinstoffer på grund af forskellen i den kemiske struktur. 4.9 Overdosering Repaglinid er blevet givet med ugentlig optrapning af dosis fra 4 mg til 20 mg fire gange dagligt i en periode på 6 uger..dette gav ikke anledning til bekrymring for patientens sikkerhed. Da hypoglykæmi i denne undersøgelse blev undgået ved hjælp af forøget kalorieindtagelse, kan en relativ overdosering have kraftig glukosenedsættende virkning og deraf følgende hypoglykæmisymptomer (svimmelhed, øget svedproduktion, rysten, hovedpine o.s.v.). Skulle disse symptomer opstå, bør de nødvendige forholdsregler træffes med henblik på at korrige det lave blodglukoseniveau (perorale kulhydrater). Alvorligere hypoglykæmi med krampeanfald, bevidsthedstab eller koma behandles med intravenøs glukose. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5

6 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmako-terapeutisk gruppe: Carbamoylmethyl benzoesyre derivat ATC kode: A 10B X02 Repaglinid er et nyt peroralt β-celle stimulerende korttids virkende antidiabetikum. Repaglinid, sænker øjeblikkeligt blodglukoseniveauerne ved at stimulere sekretionen af insulin fra pankreas. Denne effekt er afhængig af fungerende β-celler i de Langerhansske øer. Repaglinid lukker de ATP-afhængige kaliumkanaler i β-cellens membran ved at binde sig til bindingssteder, der er forskellige fra andre β-celle stimulerende antidiabetikas bindingssteder. Dermed depolariseres β-cellen, hvilket medfører en åbning af calciumkanalerne. Den medfølgende stigning af calciumindløb stimulerer insulin sekretionen fra β-cellen. Hos patienter med type 2 diabetes indtraf det insulinotrope respons på et måltid inden for 30 minutter efter peroral dosering af repaglinid. Dette havde en blodglukosenedsættende virkning under hele måltidets varighed. De forhøjede insulinniveauer fandtes ikke efter selve måltidstesten. Plasma repaglinid koncentrationen faldt hurtigt og 4 timer efter administration var der kun lave stofkoncentrationer i plasma hos type 2 diabetes patienter. Et dosisafhængigt blodglukosefald blev påvist hos patienter med type 2 diabetes, der indtog doser på 0,5 til 4 mg repaglinid. Resultater af kliniske undersøgelser har vist, at repaglinid doseres optimalt i forbindelse med hovedmåltiderne (præprandial dosering). Dosis tages almindeligvis indenfor 15 minutter før måltidet, men tidspunktet kan variere fra umiddelbart før måltidet til så længe som 30 minutter før måltidet. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Repaglinid absorberes hurtigt fra mave-tarmkanalen, hvilket medfører hurtig stigning i plasmakoncentrationen af lægemidlet. Maksimalt plasmaniveau indtræder en time efter indtagelsen. Efter at maksimum er nået, falder plasmakoncentrationen hurtigt, og repaglinid elimineres i løbet af 4 til 6 timer. Halveringstiden for plasma elimination er ca. 1 time. Farmakokinetikken for repaglinid er karakteriseret ved en gennemsnitlig absolut biotilgængelighed på 63% (CV 11%), et lavt fordelingsvolumen på 30 liter (svarende til fordeling i intracellulær-væsken) og en hurtig elimination fra blodet. Der er set en høj inter-individuel variation (60%) af repaglinid-plasma koncentration i de kliniske undersøgelser. Den intra-individuelle variation er lav til moderat (35%) og da repaglinid doseres under optrapning til den ønskede effekt er er effekten ikke påvirket af den inter-individuelle variation. Repaglinid eksponering er øget i patienter med lever insufficiens og i de ældre type 2 diabetiske patienter. AUC (SD) efter en enkeltdosis på 2 mg (4 mg i patienter med lever insufficiens) var 31,4 ng/ml x time (28,3) i raske frivillige, 304,9 ng/ml x time (228,0) i patienter med lever insufficiens, og 117,9 ng/ml x time (13,8) i ældre type 2 diabetiske patienter. Efter en 5 dages behandling med repaglinid (2mg x3/dag) i patienter med svær nyredysfunktion (kreatinin clearance: ml/min.), viste resultaterne en signifikant stigning til det dobbelte i eksponering (AUC) og halveringstid (t1/2) i sammenligning til hos personer med normal nyrefunktion. Repaglinid har høj bindingsaffinitet til plasmaproteiner i mennesker (over 98%). Der blev ikke observeret klinisk relevante forskelle i de farmakokinetiske parametre, når repaglinid blev givet 0, 15, 30 minutter før et måltid eller i forbindelse med fastende tilstand. 6

7 Repaglinid metaboliseres næsten fuldstændigt i, og ingen af de testede metabolitter har indtil videre vist nogen klinisk relevant hypoglykæmisk effekt. Repaglinid og stoffets metabolitter udskilles primært via galden. En lille del (under 8%) af den indtagne dosis er til stede i urinen, fortrinsvis som metabolitter. Under 1% af det oprindelige lægemiddel udskilles med afføringen. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Prækliniske data afslørede ikke nogen risici for mennesker baseret på fund i konventionelle bivirknings-farmakologiske studier, gentagen dosis-toksicitets studier, genotoksicitets studier eller carcinogenicitets studier. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Cellulose, mikrokrystallinsk (E460) Calciumhydrogenphosphat, vandfrit Majsstivelse Amberlite (Kaliumpolacrilin) Povidone (Polyvidon) Glycerol 85% Magnesiumstearat Meglumin Poloxamer 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 3 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares i den originale pakning og beholderen skal lukkes tæt. 6.5 Emballage (art og indhold) Tablet beholderen er en flaske (hvid plastic af typen "high density polyethylene") med hvidt skruelåg (polypropylen) indeholder henholdsvis 100, 500 eller 1000 tabletter. Blisterpakningerne (aluminium/aluminium) indeholder henholdsvis 30, 90, 120 eller 360 tabletter. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse, håndtering og bortskaffelse Ikke relevant. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Novo Nordisk A/S 2880 Bagsværd Danmark 7

8 8. NUMMER I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER EU/1/98/076/ DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 17 august DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 8

9 1. LÆGEMIDLETS NAVN NovoNorm 1 mg tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver tablet indeholder: 1 mg repaglinid 3. LÆGEMIDDELFORM Tablet Repaglinid tabletter er gule, runde og konvekse og er præget med Novo Nordisk s logo (Apis-tyren). 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Repaglinid er indiceret til behandling af patienter med type 2 diabetes mellitus (ikke-insulinkrævende diabetes mellitus (NIDDM)), hvis hyperglykæmi ikke længere kan kontrolleres tilfredsstillende med diæt, vægttab og motion. Repaglinid kan også bruges i kombination med metformin til type 2 patienter, som ikke er tilfredsstillende kontrolleret med metformin alene. Behandlingen bør påbegyndes som et tillæg til diæt og motion for at sænke blodglukose i forbindelse med måltiderne. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Repaglinid tages præprandialt og titreres individuelt for at optimere den glykæmiske kontrol. Ud over patientens sædvanlige hjemmekontrol af glukose i blod og/eller urin skal patientens blodglukose også kontrolleres regelmæssigt af lægen for at fastsætte mindste effektive dosis for patienten. Koncentrationen af glykosyleret hæmoglobin kan også være værdifuld til kontrol af patientens behandlingsrespons. Regelmæssig kontrol er nødvendig for at opdage utilstrækkelig reduktion af blodglukoseniveauet ved den maksimalt anbefalede dosis (dvs. primært behandlingssvigt) samt manglende blodglukosereduktion efter en indledende effektiv periode (dvs. sekundært behandlingssvigt). Korttidsbehandling med repaglinid kan være tilstrækkelig i perioder med dårlig kontrol hos patienter, der normalt reguleres tilfredsstillende med diæt. Repaglinid bør indtages før hovedmåltiderne (præprandielt). Initialdosis Dosis fastlægges af lægen i henhold til patientens behov. Den anbefalede startdosis er på 0,5 mg. Der bør gå en eller to uger mellem hver titrering af dosis (alt efter blodglukoserespons). Hvis patientens behandling ændres ved skift fra et andet peroralt antidiabetikum, er den anbefalede startdosis 1 mg. Vedligeholdelsesdosis Den anbefalede maksimale enkeltdosis er 4 mg taget i forbindelse med hovedmåltiderne. Den maksimale døgndosis må ikke overskride 16 mg. Særlige patientgrupper 9

10 Repaglinid udskilles hovedsagelig via galden og udskillelsen er derfor ikke følsom overfor nyredysfunktion. Kun 8 % af en indgiven dosis af repaglinid udskilles gennem nyrerne. Produktets totale plasmaclearance er reduceret i patienter med nedsat nyrefunktion, og da følsomheden for insulin er øget i diabetiske patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales forsigtighed ved titrering af disse patienters dosis. Der er ikke udført kliniske studier i patienter > 75 år eller i patienter med lever insufficiens (afsnit 4.4) Hos svækkede eller fejlernærede patienter bør initial- og vedligeholdelsesdosis være konservativ og der kræves en omhyggelig optrapning af dosis for at undgå hypoglykæmiske reaktioner. Patienter, der indtager andre perorale hypoglykæmiske lægemidler Patienterne kan skifte direkte fra andre perorale hypoglykæmiske lægemidler til repaglinid. Der eksisterer dog intet nøjagtigt doseringsforhold mellem repaglinid og de øvrige perorale hypoglykæmiske lægemidler. Den anbefalede maksimale initialdosis for patienter, der overføres til behandling med repaglinid, er 1 mg, som tages før hovedmåltiderne. Repaglinid kan gives i kombination med metformin, når der med metformin alene ikke er opnået tilfredsstillende blodglukosekontrol. I dette tilfælde skal metformindosis bibeholdes samtidig med administration af repaglinid. Initialdosis for repaglinid er 0,5 mg før hvert hovedmåltid. Titrering udføres i forhold til blodglukoserespons som for monoterapi. 4.3 Kontraindikationer Kendt hypersensibilitet over for repaglinid eller hjælpestofferne i NovoNorm. C-peptid negativ type 1 diabetes (insulinkrævende diabetes mellitus, IDDM). Diabetisk ketoacidose, med eller uden koma. Graviditet og amning (afsnit 4.6) Børn < 12 år Alvorlig nyre eller lever dysfunktion 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Generelt Repaglinid bør kun ordineres, hvis der efter behandling med diæt, motion og vægttab stadig er ringe blodglukosekontrol og symptomer på diabetes mellitus. Repaglinid kan, som andre β-celle stimulerende perorale antidiabetika, forårsage hypoglykæmi. Perorale antidiabetikas blodglukosenedsættende virkning mindskes hos mange patienter med tiden. Dette kan skyldes en progressiv diabetesforværring eller mindsket respons over for produktet. Fænomenet benævnes sekundært behandlingssvigt i modsætning til primært behandlingssvigt, hvor lægemidlet allerede fra starten ingen effekt har hos den pågældende patient. Justering af dosis og overholdelse diæt og motionsplan bør vurderes, før en patient klassificeres med sekundært behandlingssvigt. Repaglinid virker via et specifikt bindingsted med en kort virkning på β-celler. Brugen af repaglinid til patienter med sekundært behandlingssvigt overfor andre perorale antidiabetika er ikke undersøgt i kliniske studier. Kombinationsbehandling med andre perorale antidiabetika og acarbose er ikke undersøgt klinisk. Kombinationsbehandling med insulin eller thiazolidenedioner er ikke undersøgt klinisk. 10

11 Kombinationsbehandling med metformin er forbundet med en øget risiko for hypoglykæmi. Når en patient, der er stabiliseret på en peroral antidiabetisk behandling, udsættes for stress i form af feber, traume, infektion eller operation, kan blodglukosereguleringen forringes. I sådanne tilfælde kan det blive nødvendigt at seponere repaglinid og behandle med insulin i en periode. Særlige patientgrupper Der er ikke udført kliniske studier i patienter med forringet lever funktion. Der er ingen klinisk erfaring med behandling af børn og unge < 18 år eller i patienter > 75 år. Behandling af disse patient grupper anbefales derfor ikke. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion En række lægemidler har indflydelse på glukosemetabolismen, hvorfor lægen bør overveje mulige interaktioner: Følgende stoffer kan forstærke den hypoglykæmiske virkning af repaglinid: Monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere), non-selektive betablokkere, Angiotensin konverterende enzym (ACE)-hæmmere, NSAIDS, salicylater, octreotide, alkohol og anaboliske steroider. Følgende stoffer kan svække den hypoglykæmiske virkning af repaglinid: Perorale kontraceptiva, thiazider, kortikosteroider, danazol, thyreoideahormoner og sympatomimetika. Betablokkere kan sløre symptomerne på hypoglykæmi. Alkohol kan forstærke og forlænge den hypoglykæmiske effekt af repaglinid Når patienter, der indtager repaglinid, starter eller ophører med at tage disse stoffer, skal de overvåges grundigt for ændring i blodglukoseregulering. Repaglinid havde ingen klinisk relevant effekt på de farmakokinetiske egenskaber af digoxin, teofyllin eller warfarin ved administreret regelmæssigt til frivillige raske personer. Dosis justering af digoxin, teofyllin og warfarin er derfor ikke nødvendig ved samtidig indtagelse af repaglinid. Samtidig indtagelse af andre stoffer der metaboliseres af CYP3A4, f. eks. cimetidin, nifedipin og estrogen,, ændrede ikke på absorptionen og fordelingen af repaglinid ved gentagen dosering i raske forsøgspersoner. I et interaktions studie i raske frivillige personer ændrede simvastatin ikke optagelsen af repaglinid. Den gennemsnitlige C max øgedes imidlertid med 25% og viste en meget høj variation (95% CI 0,95-1,68). Den kliniske betydning af dette er ikke klarlagt. I et inter-aktions studie med raske frivillige nedsattes repaglinid (AUC) med 25% ved samtidig indgift af rifampicin. Den kliniske betydning af dette er ikke klarlagt. repaglinidrepaglinideffekten af ketoconazole, som er en stærk CYP3A4-hæmmer, på repaglinid farmakokinetikken er blevet undersøgt hos raske forsøgspersoner. Resultaterne viser at den farmakokinetiske disposition af repaglinid ikke ændres når præparaterne indgives samtidig Når repaglinid bruges sammen med andre lægemidler, som hovedsageligt udskilles med galden som repaglinid, bør man overveje eventuel interaktion. 4.6 Graviditet og amning Repaglinid er ikke klinisk undersøgt i gravide eller ammende kvinder. Sikkerheden ved behandling af gravide med repaglinid kan derfor ikke vurderes. Indtil nu har repaglinid ikke vist sig at være teratogent i undersøgelser på dyr. Der er ved høje doser af repaglinid i sidste trimester og under amning observeret en abnorm udvikling af ekstremiteter hos rottefostre og nyfødte rotter. Repaglinid er målt i mælken hos forsøgsdyrene. Derfor bør repaglinid ikke bruges til behandling af gravide eller ammende kvinder. 11

12 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Patienter skal rådgives om at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi når de kører. Dette er især væsentligt for patienter der har nedsat eller ingen advarselstegn på hypoglykæmier eller som oplever hyppige hypoglykæmier. Tilrådeligheden af at køre bør i sådanne tilfælde overvejes. 4.8 Bivirkninger På baggrund af erfaringerne med repaglinid og andre hypoglykæmiske lægemidler er følgende bivirkninger set: Hypoglykæmi Ligesom ved andre hypoglykæmiske lægemidler er der set hypoglykæmiske reaktioner efter indtagelse af repaglinid. Disse reaktioner er normalt milde og behandles let ved indtagelse af kulhydrater. Hvis reaktionerne er kraftige, kan glukoseinfusion være nødvendig. Disse reaktioners optræden afhænger, som for alle diabetesbehandlinger, af individuelle faktorer som kostvaner, dosering, motion og stres (jvf. afsnit 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen ). Synsforstyrrelser Det er hændt, at ændringer i blodglukose i nogle tilfælde kan medføre forbigående synsforstyrrelser, især initialt i behandlingen. Synsforstyrrelser er kun rapporteret i meget få tilfælde efter påbegyndelse af behandling med repaglinid. Ingen af disse tilfælde har givet anledning til at standse behandlingen med repaglinid i kliniske forsøg. Gastrointestinale gener Gastrointestinale gener som mavesmerter, diarré, kvalme, opkastning og forstoppelse er rapporteret i kliniske forsøg. Incidensen og alvorligheden af disse symptomer var ikke anderledes end for andre β- celle stimulerende perorale antidiabetika. Leverenzymer Der er rapporteret isolerede tilfælde af leverenzymstigning under behandling med repaglinid. De fleste tilfælde var milde og forbigående, og meget få patienter måtte standse behandlingen på grund af leverenzymstigning. Allergi Hypersensibilitetsreaktioner på huden i form af kløe, udslæt og urticaria kan forekomme. Der er ingen grund til at forvente krydsallergi med sulfonylurinstoffer på grund af forskellen i den kemiske struktur. 4.9 Overdosering Repaglinid er blevet givet med ugentlig optrapning af dosis fra 4 mg til 20 mg fire gange dagligt i en periode på 6 uger..dette gav ikke anledning til bekrymring for patientens sikkerhed. Da hypoglykæmi i denne undersøgelse blev undgået ved hjælp af forøget kalorieindtagelse, kan en relativ overdosering have kraftig glukosenedsættende virkning og deraf følgende hypoglykæmisymptomer (svimmelhed, øget svedproduktion, rysten, hovedpine o.s.v.). Skulle disse symptomer opstå, bør de nødvendige forholdsregler træffes med henblik på at korrige det lave blodglukoseniveau (perorale kulhydrater). Alvorligere hypoglykæmi med krampeanfald, bevidsthedstab eller koma behandles med intravenøs glukose. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber 12

13 Farmako-terapeutisk gruppe: Carbamoylmethyl benzoesyre derivat ATC kode: A 10B X02 Repaglinid er et nyt peroralt β-celle stimulerende korttids virkende antidiabetikum. Repaglinid, sænker øjeblikkeligt blodglukoseniveauerne ved at stimulere sekretionen af insulin fra pankreas. Denne effekt er afhængig af fungerende β-celler i de Langerhansske øer. Repaglinid lukker de ATP-afhængige kaliumkanaler i β-cellens membran ved at binde sig til bindingssteder, der er forskellige fra andre β-celle stimulerende antidiabetikas bindingssteder. Dermed depolariseres β-cellen, hvilket medfører en åbning af calciumkanalerne. Den medfølgende stigning af calciumindløb stimulerer insulin sekretionen fra β-cellen. Hos patienter med type 2 diabetes indtraf det insulinotrope respons på et måltid inden for 30 minutter efter peroral dosering af repaglinid. Dette havde en blodglukosenedsættende virkning under hele måltidets varighed. De forhøjede insulinniveauer fandtes ikke efter selve måltidstesten. Plasma repaglinid koncentrationen faldt hurtigt og 4 timer efter administration var der kun lave stofkoncentrationer i plasma hos type 2 diabetes patienter. Et dosisafhængigt blodglukosefald blev påvist hos patienter med type 2 diabetes, der indtog doser på 0,5 til 4 mg repaglinid. Resultater af kliniske undersøgelser har vist, at repaglinid doseres optimalt i forbindelse med hovedmåltiderne (præprandial dosering). Dosis tages almindeligvis indenfor 15 minutter før måltidet, men tidspunktet kan variere fra umiddelbart før måltidet til så længe som 30 minutter før måltidet. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Repaglinid absorberes hurtigt fra mave-tarmkanalen, hvilket medfører hurtig stigning i plasmakoncentrationen af lægemidlet. Maksimalt plasmaniveau indtræder en time efter indtagelsen. Efter at maksimum er nået, falder plasmakoncentrationen hurtigt, og repaglinid elimineres i løbet af 4 til 6 timer. Halveringstiden for plasma elimination er ca. 1 time. Farmakokinetikken for repaglinid er karakteriseret ved en gennemsnitlig absolut biotilgængelighed på 63% (CV 11%), et lavt fordelingsvolumen på 30 liter (svarende til fordeling i intracellulær-væsken) og en hurtig elimination fra blodet. Der er set en høj inter-individuel variation (60%) af repaglinid-plasma koncentration i de kliniske undersøgelser. Den intra-individuelle variation er lav til moderat (35%) og da repaglinid doseres under optrapning til den ønskede effekt er er effekten ikke påvirket af den inter-individuelle variation. Repaglinid eksponering er øget i patienter med lever insufficiens og i de ældre type 2 diabetiske patienter. AUC (SD) efter en enkeltdosis på 2 mg (4 mg i patienter med lever insufficiens) var 31,4 ng/ml x time (28,3) i raske frivillige, 304,9 ng/ml x time (228,0) i patienter med lever insufficiens, og 117,9 ng/ml x time (13,8) i ældre type 2 diabetiske patienter. Efter en 5 dages behandling med repaglinid (2mg x3/dag) i patienter med svær nyredysfunktion (kreatinin clearance: ml/min.), viste resultaterne en signifikant stigning til det dobbelte i eksponering (AUC) og halveringstid (t1/2) i sammenligning til hos personer med normal nyrefunktion. Repaglinid har høj bindingsaffinitet til plasmaproteiner i mennesker (over 98%). Der blev ikke observeret klinisk relevante forskelle i de farmakokinetiske parametre, når repaglinid blev givet 0, 15, 30 minutter før et måltid eller i forbindelse med fastende tilstand. Repaglinid metaboliseres næsten fuldstændigt i, og ingen af de testede metabolitter har indtil videre vist nogen klinisk relevant hypoglykæmisk effekt. 13

14 Repaglinid og stoffets metabolitter udskilles primært via galden. En lille del (under 8%) af den indtagne dosis er til stede i urinen, fortrinsvis som metabolitter. Under 1% af det oprindelige lægemiddel udskilles med afføringen. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Prækliniske data afslørede ikke nogen risici for mennesker baseret på fund i konventionelle bivirknings-farmakologiske studier, gentagen dosis-toksicitets studier, genotoksicitets studier eller carcinogenicitets studier. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Cellulose, mikrokrystallinsk (E460) Calciumhydrogenphosphat, vandfrit Majsstivelse Amberlite (Kaliumpolacrilin) Povidone (Polyvidon) Glycerol 85% Magnesiumstearat Meglumin Poloxamer Jern oxid, gul (kun 1 mg tabletter (E172) 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 3 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares i den originale pakning og beholderen skal lukkes tæt. 6.5 Emballage (art og indhold) Tablet beholderen er en flaske (hvid plastic af typen "high density polyethylene") med hvidt skruelåg (polypropylen) indeholder henholdsvis 100, 500 eller 1000 tabletter. Blisterpakningerne (aluminium/aluminium) indeholder henholdsvis 30, 90, 120 eller 360 tabletter. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse, håndtering og bortskaffelse Ikke relevant. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Novo Nordisk A/S 2880 Bagsværd 14

15 Danmark 8. NUMMER I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER EU/1/98/076/ DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 17 august DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 15

16 1. LÆGEMIDLETS NAVN NovoNorm 2 mg tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver tablet indeholder: 2 mg repaglinid 3. LÆGEMIDDELFORM Tablet Repaglinid tabletter er rød, runde og konvekse og er præget med Novo Nordisk s logo (Apis-tyren). 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Repaglinid er indiceret til behandling af patienter med type 2 diabetes mellitus (ikke-insulinkrævende diabetes mellitus (NIDDM)), hvis hyperglykæmi ikke længere kan kontrolleres tilfredsstillende med diæt, vægttab og motion. Repaglinid kan også bruges i kombination med metformin til type 2 patienter, som ikke er tilfredsstillende kontrolleret med metformin alene. Behandlingen bør påbegyndes som et tillæg til diæt og motion for at sænke blodglukose i forbindelse med måltiderne. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Repaglinid tages præprandialt og titreres individuelt for at optimere den glykæmiske kontrol. Ud over patientens sædvanlige hjemmekontrol af glukose i blod og/eller urin skal patientens blodglukose også kontrolleres regelmæssigt af lægen for at fastsætte mindste effektive dosis for patienten. Koncentrationen af glykosyleret hæmoglobin kan også være værdifuld til kontrol af patientens behandlingsrespons. Regelmæssig kontrol er nødvendig for at opdage utilstrækkelig reduktion af blodglukoseniveauet ved den maksimalt anbefalede dosis (dvs. primært behandlingssvigt) samt manglende blodglukosereduktion efter en indledende effektiv periode (dvs. sekundært behandlingssvigt). Korttidsbehandling med repaglinid kan være tilstrækkelig i perioder med dårlig kontrol hos patienter, der normalt reguleres tilfredsstillende med diæt. Repaglinid bør indtages før hovedmåltiderne (præprandielt). Initialdosis Dosis fastlægges af lægen i henhold til patientens behov. Den anbefalede startdosis er på 0,5 mg. Der bør gå en eller to uger mellem hver titrering af dosis (alt efter blodglukoserespons). Hvis patientens behandling ændres ved skift fra et andet peroralt antidiabetikum, er den anbefalede startdosis 1 mg. Vedligeholdelsesdosis Den anbefalede maksimale enkeltdosis er 4 mg taget i forbindelse med hovedmåltiderne. Den maksimale døgndosis må ikke overskride 16 mg. 16

17 Særlige patientgrupper Repaglinid udskilles hovedsagelig via galden og udskillelsen er derfor ikke følsom overfor nyredysfunktion. Kun 8 % af en indgiven dosis af repaglinid udskilles gennem nyrerne. Produktets totale plasmaclearance er reduceret i patienter med nedsat nyrefunktion, og da følsomheden for insulin er øget i diabetiske patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales forsigtighed ved titrering af disse patienters dosis. Der er ikke udført kliniske studier i patienter > 75 år eller i patienter med lever insufficiens (afsnit 4.4) Hos svækkede eller fejlernærede patienter bør initial- og vedligeholdelsesdosis være konservativ og der kræves en omhyggelig optrapning af dosis for at undgå hypoglykæmiske reaktioner. Patienter, der indtager andre perorale hypoglykæmiske lægemidler Patienterne kan skifte direkte fra andre perorale hypoglykæmiske lægemidler til repaglinid. Der eksisterer dog intet nøjagtigt doseringsforhold mellem repaglinid og de øvrige perorale hypoglykæmiske lægemidler. Den anbefalede maksimale initialdosis for patienter, der overføres til behandling med repaglinid, er 1 mg, som tages før hovedmåltiderne. Repaglinid kan gives i kombination med metformin, når der med metformin alene ikke er opnået tilfredsstillende blodglukosekontrol. I dette tilfælde skal metformindosis bibeholdes samtidig med administration af repaglinid. Initialdosis for repaglinid er 0,5 mg før hvert hovedmåltid. Titrering udføres i forhold til blodglukoserespons som for monoterapi. 4.3 Kontraindikationer Kendt hypersensibilitet over for repaglinid eller hjælpestofferne i NovoNorm. C-peptid negativ type 1 diabetes (insulinkrævende diabetes mellitus, IDDM). Diabetisk ketoacidose, med eller uden koma. Graviditet og amning (afsnit 4.6) Børn < 12 år Alvorlig nyre eller lever dysfunktion 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Generelt Repaglinid bør kun ordineres, hvis der efter behandling med diæt, motion og vægttab stadig er ringe blodglukosekontrol og symptomer på diabetes mellitus. Repaglinid kan, som andre β-celle stimulerende perorale antidiabetika, forårsage hypoglykæmi. Perorale antidiabetikas blodglukosenedsættende virkning mindskes hos mange patienter med tiden. Dette kan skyldes en progressiv diabetesforværring eller mindsket respons over for produktet. Fænomenet benævnes sekundært behandlingssvigt i modsætning til primært behandlingssvigt, hvor lægemidlet allerede fra starten ingen effekt har hos den pågældende patient. Justering af dosis og overholdelse diæt og motionsplan bør vurderes, før en patient klassificeres med sekundært behandlingssvigt. Repaglinid virker via et specifikt bindingsted med en kort virkning på β-celler. Brugen af repaglinid til patienter med sekundært behandlingssvigt overfor andre perorale antidiabetika er ikke undersøgt i kliniske studier. Kombinationsbehandling med andre perorale antidiabetika og acarbose er ikke undersøgt klinisk. Kombinationsbehandling med insulin eller thiazolidenedioner er ikke undersøgt klinisk. 17

18 Kombinationsbehandling med metformin er forbundet med en øget risiko for hypoglykæmi. Når en patient, der er stabiliseret på en peroral antidiabetisk behandling, udsættes for stress i form af feber, traume, infektion eller operation, kan blodglukosereguleringen forringes. I sådanne tilfælde kan det blive nødvendigt at seponere repaglinid og behandle med insulin i en periode. Særlige patientgrupper Der er ikke udført kliniske studier i patienter med forringet lever funktion. Der er ingen klinisk erfaring med behandling af børn og unge < 18 år eller i patienter > 75 år. Behandling af disse patient grupper anbefales derfor ikke. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion En række lægemidler har indflydelse på glukosemetabolismen, hvorfor lægen bør overveje mulige interaktioner: Følgende stoffer kan forstærke den hypoglykæmiske virkning af repaglinid: Monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere), non-selektive betablokkere, Angiotensin konverterende enzym (ACE)-hæmmere, NSAIDS, salicylater, octreotide, alkohol og anaboliske steroider. Følgende stoffer kan svække den hypoglykæmiske virkning af repaglinid: Perorale kontraceptiva, thiazider, kortikosteroider, danazol, thyreoideahormoner og sympatomimetika. Betablokkere kan sløre symptomerne på hypoglykæmi. Alkohol kan forstærke og forlænge den hypoglykæmiske effekt af repaglinid Når patienter, der indtager repaglinid, starter eller ophører med at tage disse stoffer, skal de overvåges grundigt for ændring i blodglukoseregulering. Repaglinid havde ingen klinisk relevant effekt på de farmakokinetiske egenskaber af digoxin, teofyllin eller warfarin ved administreret regelmæssigt til frivillige raske personer. Dosis justering af digoxin, teofyllin og warfarin er derfor ikke nødvendig ved samtidig indtagelse af repaglinid. Samtidig indtagelse af andre stoffer der metaboliseres af CYP3A4, f. eks. cimetidin, nifedipin og estrogen, ændrede ikke på absorptionen og fordelingen af repaglinid ved gentagen dosering i raske forsøgspersoner I et interaktions studie i raske frivillige personer ændrede simvastatin ikke optagelsen af repaglinid. Den gennemsnitlige C max øgedes imidlertid med 25% og viste en meget høj variation (95% CI 0,95-1,68). Den kliniske betydning af dette er ikke klarlagt. I et inter-aktions studie med raske frivillige nedsattes repaglinid (AUC) med 25% ved samtidig indgift af rifampicin. Den kliniske betydning af dette er ikke klarlagt. repaglinidrepaglinideffekten af ketoconazole, som er en stærk CYP3A4-hæmmer, på repaglinid farmakokinetikken er blevet undersøgt hos raske forsøgspersoner. Resultaterne viser at den farmakokinetiske disposition af repaglinid ikke ændres når præparaterne indgives samtidig Når repaglinid bruges sammen med andre lægemidler, som hovedsageligt udskilles med galden som repaglinid, bør man overveje eventuel interaktion. 4.6 Graviditet og amning Repaglinid er ikke klinisk undersøgt i gravide eller ammende kvinder. Sikkerheden ved behandling af gravide med repaglinid kan derfor ikke vurderes. Indtil nu har repaglinid ikke vist sig at være teratogent i undersøgelser på dyr. Der er ved høje doser af repaglinid i sidste trimester og under 18

19 amning observeret en abnorm udvikling af ekstremiteter hos rottefostre og nyfødte rotter. Repaglinid er målt i mælken hos forsøgsdyrene. Derfor bør repaglinid ikke bruges til behandling af gravide eller ammende kvinder. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Patienter skal rådgives om at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi når de kører. Dette er især væsentligt for patienter der har nedsat eller ingen advarselstegn på hypoglykæmier eller som oplever hyppige hypoglykæmier. Tilrådeligheden af at køre bør i sådanne tilfælde overvejes. 4.8 Bivirkninger På baggrund af erfaringerne med repaglinid og andre hypoglykæmiske lægemidler er følgende bivirkninger set: Hypoglykæmi Ligesom ved andre hypoglykæmiske lægemidler er der set hypoglykæmiske reaktioner efter indtagelse af repaglinid. Disse reaktioner er normalt milde og behandles let ved indtagelse af kulhydrater. Hvis reaktionerne er kraftige, kan glukoseinfusion være nødvendig. Disse reaktioners optræden afhænger, som for alle diabetesbehandlinger, af individuelle faktorer som kostvaner, dosering, motion og stres (jvf. afsnit 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen ). Synsforstyrrelser Det er hændt, at ændringer i blodglukose i nogle tilfælde kan medføre forbigående synsforstyrrelser, især initialt i behandlingen. Synsforstyrrelser er kun rapporteret i meget få tilfælde efter påbegyndelse af behandling med repaglinid. Ingen af disse tilfælde har givet anledning til at standse behandlingen med repaglinid i kliniske forsøg. Gastrointestinale gener Gastrointestinale gener som mavesmerter, diarré, kvalme, opkastning og forstoppelse er rapporteret i kliniske forsøg. Incidensen og alvorligheden af disse symptomer var ikke anderledes end for andre β- celle stimulerende perorale antidiabetika. Leverenzymer Der er rapporteret isolerede tilfælde af leverenzymstigning under behandling med repaglinid. De fleste tilfælde var milde og forbigående, og meget få patienter måtte standse behandlingen på grund af leverenzymstigning. Allergi Hypersensibilitetsreaktioner på huden i form af kløe, udslæt og urticaria kan forekomme. Der er ingen grund til at forvente krydsallergi med sulfonylurinstoffer på grund af forskellen i den kemiske struktur. 4.9 Overdosering Repaglinid er blevet givet med ugentlig optrapning af dosis fra 4 mg til 20 mg fire gange dagligt i en periode på 6 uger..dette gav ikke anledning til bekrymring for patientens sikkerhed. Da hypoglykæmi i denne undersøgelse blev undgået ved hjælp af forøget kalorieindtagelse, kan en relativ overdosering have kraftig glukosenedsættende virkning og deraf følgende hypoglykæmisymptomer (svimmelhed, øget svedproduktion, rysten, hovedpine o.s.v.). Skulle disse symptomer opstå, bør de nødvendige forholdsregler træffes med henblik på at korrige det lave blodglukoseniveau (perorale kulhydrater). Alvorligere hypoglykæmi med krampeanfald, bevidsthedstab eller koma behandles med intravenøs glukose. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 19

20 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmako-terapeutisk gruppe: Carbamoylmethyl benzoesyre derivat ATC kode: A 10B X02 Repaglinid er et nyt peroralt β-celle stimulerende korttids virkende antidiabetikum. Repaglinid, sænker øjeblikkeligt blodglukoseniveauerne ved at stimulere sekretionen af insulin fra pankreas. Denne effekt er afhængig af fungerende β-celler i de Langerhansske øer. Repaglinid lukker de ATP-afhængige kaliumkanaler i β-cellens membran ved at binde sig til bindingssteder, der er forskellige fra andre β-celle stimulerende antidiabetikas bindingssteder. Dermed depolariseres β-cellen, hvilket medfører en åbning af calciumkanalerne. Den medfølgende stigning af calciumindløb stimulerer insulin sekretionen fra β-cellen. Hos patienter med type 2 diabetes indtraf det insulinotrope respons på et måltid inden for 30 minutter efter peroral dosering af repaglinid. Dette havde en blodglukosenedsættende virkning under hele måltidets varighed. De forhøjede insulinniveauer fandtes ikke efter selve måltidstesten. Plasma repaglinid koncentrationen faldt hurtigt og 4 timer efter administration var der kun lave stofkoncentrationer i plasma hos type 2 diabetes patienter. Et dosisafhængigt blodglukosefald blev påvist hos patienter med type 2 diabetes, der indtog doser på 0,5 til 4 mg repaglinid. Resultater af kliniske undersøgelser har vist, at repaglinid doseres optimalt i forbindelse med hovedmåltiderne (præprandial dosering). Dosis tages almindeligvis indenfor 15 minutter før måltidet, men tidspunktet kan variere fra umiddelbart før måltidet til så længe som 30 minutter før måltidet. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Repaglinid absorberes hurtigt fra mave-tarmkanalen, hvilket medfører hurtig stigning i plasmakoncentrationen af lægemidlet. Maksimalt plasmaniveau indtræder en time efter indtagelsen. Efter at maksimum er nået, falder plasmakoncentrationen hurtigt, og repaglinid elimineres i løbet af 4 til 6 timer. Halveringstiden for plasma elimination er ca. 1 time. Farmakokinetikken for repaglinid er karakteriseret ved en gennemsnitlig absolut biotilgængelighed på 63% (CV 11%), et lavt fordelingsvolumen på 30 liter (svarende til fordeling i intracellulær-væsken) og en hurtig elimination fra blodet. Der er set en høj inter-individuel variation (60%) af repaglinid-plasma koncentration i de kliniske undersøgelser. Den intra-individuelle variation er lav til moderat (35%) og da repaglinid doseres under optrapning til den ønskede effekt er er effekten ikke påvirket af den inter-individuelle variation. Repaglinid eksponering er øget i patienter med lever insufficiens og i de ældre type 2 diabetiske patienter. AUC (SD) efter en enkeltdosis på 2 mg (4 mg i patienter med lever insufficiens) var 31,4 ng/ml x time (28,3) i raske frivillige, 304,9 ng/ml x time (228,0) i patienter med lever insufficiens, og 117,9 ng/ml x time (13,8) i ældre type 2 diabetiske patienter. Efter en 5 dages behandling med repaglinid (2mg x3/dag) i patienter med svær nyredysfunktion (kreatinin clearance: ml/min.), viste resultaterne en signifikant stigning til det dobbelte i eksponering (AUC) og halveringstid (t1/2) i sammenligning til hos personer med normal nyrefunktion. Repaglinid har høj bindingsaffinitet til plasmaproteiner i mennesker (over 98%). Der blev ikke observeret klinisk relevante forskelle i de farmakokinetiske parametre, når repaglinid blev givet 0, 15, 30 minutter før et måltid eller i forbindelse med fastende tilstand. 20

21 Repaglinid metaboliseres næsten fuldstændigt i, og ingen af de testede metabolitter har indtil videre vist nogen klinisk relevant hypoglykæmisk effekt. Repaglinid og stoffets metabolitter udskilles primært via galden. En lille del (under 8%) af den indtagne dosis er til stede i urinen, fortrinsvis som metabolitter. Under 1% af det oprindelige lægemiddel udskilles med afføringen. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Prækliniske data afslørede ikke nogen risici for mennesker baseret på fund i konventionelle bivirknings-farmakologiske studier, gentagen dosis-toksicitets studier, genotoksicitets studier eller carcinogenicitets studier. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Cellulose, mikrokrystallinsk (E460) Calciumhydrogenphosphat, vandfrit Majsstivelse Amberlite (Kaliumpolacrilin) Povidone (Polyvidon) Glycerol 85% Magnesiumstearat Meglumin Poloxamer Jern oxid, rød (kun 2 mg tabletter) (E172) 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 3 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares i den originale pakning og beholderen skal lukkes tæt. 6.5 Emballage (art og indhold) Tablet beholderen er en flaske (hvid plastic af typen "high density polyethylene") med hvidt skruelåg (polypropylen) indeholder henholdsvis 100, 500 eller 1000 tabletter. Blisterpakningerne (aluminium/aluminium) indeholder henholdsvis 30, 90, 120 eller 360 tabletter. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse, håndtering og bortskaffelse Ikke relevant. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Novo Nordisk A/S 2880 Bagsværd 21

22 Danmark 8. NUMMER I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER EU/1/98/076/ DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 17 august DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 22

23 23

24 BILAG III ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL 24

25 B. INDLÆGSSEDDEL 25

26 INDLÆGSSEDDEL 1. PRODUKT NAVN NovoNorm 0.5 mg tabletter Repaglinid 2. VIGTIG INFORMATION OM NovoNorm Lægen vil diskutere og forklare Dem fordele og risici ved NovoNorm. Læs denne indlægsseddel grundigt, før De påbegynder behandlingen med NovoNorm. Henvend Dem til lægen eller apoteket, hvis De har spørgsmål eller ønsker yderligere oplysninger. 3. HVAD ER NovoNorm? Aktiv substans og hjælpestoffer Det aktive stof er repaglinid. NovoNorm indeholder endvidere følgende hjælpestoffer: Mikrokrystallinsk cellulose (E460), vandfrit calciumhydrogenphosphat, majsstivelse, Amberlite (kaliumpolacrilin), Povidon (polyvidon), glycerol 85%, magnesiumstearat, meglumin, poloxamer. Farmaceutisk form og pakninger Tabletterne fås i tre styrker: 0,5 mg (hvide tabletter), 1 mg (gule tabletter) og 2 mg (røde tabletter). Tabletterne leveres i tre flaskestørrelser. Hver flaske indeholder eller 1000 tabletter. Tabletterne leveres i blisterpakninger i fire størrelser med henholdsvis 30, 90, 120 eller 360 tabletter. Farmako-terapuetisk gruppe NovoNorm er et antidiabetikum til peroral brug, d.v.s. til indtagelse gennem munden. 4. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Novo Nordisk A/S, 2880 Bagsværd Danmark. 5. HVORFOR HAR LÆGEN ORDINERET NovoNorm? Type 2 diabetes er en sygdom, hvor bugspytkirtlen ikke producerer tilstrækkelig insulin til at regulere blodets glukosekoncentration. Type 2 diabetes kaldes også ikke-insulinkrævende diabetes mellitus (NIDDM) eller aldersdiabetes. NovoNorm får bugspytkirtlen til at producere mere insulin og bruges derfor til behandling af sukkersyge. Behandling med NovoNorm er et tillæg til diæt og motion. Behandlingen af type 2 diabetes med NovoNorm bør først påbegyndes, hvis diæt, motion og vægttab alene ikke har været tilstrækkeligt til at regulere (eller reducere) blodsukkeret. NovoNorm kan også blive ordineret sammen med metformin. 6. FØR BEHANDLINGEN MED NovoNorm PÅBEGYNDES NovoNorm bør ikke tages i følgende tilfælde: Hvis De er allergisk over for repaglinid (selve medicinen i NovoNorm) eller nogen af de øvrige ingredienser i NovoNorm Hvis De har type 1 diabetes (insulinkrævende diabetes mellitus) Diabetisk ketoacidose Hvis De er gravid eller planlægger at blive det Hvis De ammer Hvis De er under 12 år gammel Hvis De har en alvorlig nyre eller lever sygdom 26