Malaria. Malaria. Af Ib Christian Bygbjerg. Biografi Forfatter er professor i international sundhed

Transkript

1 Malaria Af Ib Christian Bygbjerg Selvom forekomsten er faldet i de senere år, er malaria fortsat en af de vigtigste årsager til sygdom og død globalt. Malaria er også blandt de vigtigste importerede infektionssygdomme for rejsende til og fra troperne og subtroperne, særligt Afrika syd for Sahara. Forfatteren er specialist i tropemedicin og infektionsmedicin, professor i international sundhed på Københavns Universitet og konsulent på Epidemiafdelingen, Rigshospitalet. Han har arbejdet i Indien og Afrika, hvor han har undervisnings- og forskningsbistandsprojekter, bl.a. om malaria og dens betydning for folkesundheden. Biografi Forfatter er professor i international sundhed ved Københavns Universitet, konsulent på Infektionsmedicinsk Afdeling, Rigshospitalet, og har mangeårig erfaring med arbejde i Østafrika og Indien. Forfatters adresse Institut for International Sundhed, Immunologi & Mikrobiologi, Bygning 9, Center for Sundhed og Samfund, Københavns Universitet, Øster Farimagsgade 5, 1410 København K. iby@sund.ku.dk 1032 Ætiologi Malaria skyldes en encellet protozo, Plasmodium, hvoraf der findes fem arter hos mennesket: P. falciparum, som kan medføre malign malaria, og P. vivax, P. ovale og P. malariae, som medfører mere benign malaria, mens P. knowlesi, der kun findes i Sydøstsien (Malaysia inkl. Borneo), også kan medføre malign, potentielt dødelig malaria. Transmission Anopheles-myg er vektorer; i tropisk Afrika er Anopheles gambiae langt den vigtigste. Der er mere end 100 arter af Anopheles- eller malariamyg. Malariamyg bider kun fra solnedgang til solopgang. Malaria er ikke længere endemisk i Danmark eller Europa, med undtagelse af Grækenland, hvor den nylig kom tilbage (1). Naturhistorie Malariaparasittens livscyklus forudsættes bekendt, men de vigtigste forhold skal hermed rekapituleres, da de har betydning bl.a. for, hvilke midler der kan anvendes til profylakse og hvor længe: Når myggen stikker, injiceres med dens spyt sporozoitter, der hurtigt forsvinder ind i leveren fra blodbanen. I leveren opformeres parasitterne, før de som

2 merozoitter angriber erytrocytterne. De fleste malariamidler (kemoprofylaktika og -terapeutika) har hverken effekt på sporozoitterne eller på leverformerne, men først på parasitterne, når de deler sig i erytrocytterne. Før delingen er parasitterne ringformede, trofozoitter, som modnes og deler sig til skizonter. Under modningen og delingen forsvinder de fleste falciparum-skizonter fra det perifere blod, hvorfor man kun sjældent ser dem her. Årsagen er fremkomst af neoantigener på erytrocytmembranen, som adhærerer til karvæggen i de indre organer. Massiv adhæsion i f.eks. hjerne og i placenta kan medføre lokal iskæmi og vævsskade med fatale følger. Ved de benigne former vil man derimod kunne se delingsformerne i det perifere blod, og risikoen for komplikationer er langt mindre. De fleste malariamidler virker som nævnt på delingsformerne. Både ved malign og benign malaria vil nogle trofozoitter efter få dage, i stedet for at dele sig ukønnet, udvikle sig til han- og hun-gametocytter, dvs. kønnede former, som kan opsuges af nye Anopheles-myg. Efter befrugtning vil disse via yderligere opformering udvikles til nye sporozoitter. Efter kemoterapi vil der kunne indløbe svar om positiv parasitmikroskopi af falciparum-malaria, selv når medikamentet har dræbt de ukønnede former. På svarsedlen fra laboratoriet vil der da stå positiv for falciparum-gametocytter. Betydning Malarias betydning for sygelighed og dødelighed er, ligesom for mange andre infektionssygdomme, afhængig af dosis, virulens og værtens resistens. Iblandt indbyggere i højendemiske områder vil 400 inficerede myggestik medføre infektion af 200 personer, overvejende børn, hvoraf 100 vil få klinisk malaria, to få alvorlig klinisk malaria, og en vil dø (2). Sygelighed og dødelighed vil være størst hos de yngste børn i form af svær anæmi ved intens, helårlig udsættelse for inficerede myggestik, mens den frygtede cerebrale malaria er sjældnere. Mindre intens eller mere kortvarig udsættelse kan medføre alvorlig sygdom i alle aldersklasser, og cerebral malaria er hyppigere (3). Når en ikkeimmun dansker, barn eller voksen, bliver inficeret under ophold i troperne, vil falciparum-malaria ofte udvikle sig til livstruende malaria naturligvis afhængigt af, hvor hurtigt diagnosen stilles, og adækvat behandling gives (patients eller doctors delay). På vor afdeling på Rigshospitalet havde over 10% kompliceret malaria ved ankomsten i 1989 (4), mens det ti år senere var 2,5% (5). Epidemiologi Indtil omkring 2000 var malaria en stor trussel mod verdens sundhed med årligt forekomst af mio. tilfælde af klinisk malaria og 1,5-2,7 mio. dødsfald (6); selv i Afrika er malaria faldet de senere år (7). Årsagerne er omdiskuterede: økonomisk udvikling, urbanisering, eller 1033

3 effekt af investering i malariakontrol, f.eks. langtidsvirkende imprægnerede myggenet og/eller ny malariamidler, særligt kombinationer med artemisininer, som også påvirker gametocytterne og dermed nedsætter smittefarligheden. I uroområder i Afrika og i fattige områder f.eks. stammefolksområder i Sydsøstasien er malaria fortsat et stort problem, og truer WHO s planer om»elimination«af malaria (8). Forholdene kan hurtigt ændre sig, hvorfor det tilrådes at ajourføre sig på de mange nyttige hjemmesider fra WHO (9, 10), Centers for Disease Control (11) og Statens Serum Institut (12). I Amerika forekommer falciparum-malaria f.eks. i Amazonasområdet, men vivax-malaria er hyppigst. Som i Afrika og Asien er malaria hyppigst, hvor der er varmest, fugtigst, fattigst og mest politisk ustabilt. Et tragisk eksempel er Haiti. Langt de fleste tilfælde af malaria importeret til Danmark er falciparum-malaria fra Afrika, foruden vivax fra Sydøstasien. Et tiltagende antal skyldes immigranter til Danmark som besøger deres oprindelsesland uden at beskytte sig mod malaria (12). Diagnose Diagnosen af malaria afhænger af en grundig (rejse)anamnese, objektiv undersøgelse (for at udelukke andre årsager til feber der er sjældent specifikke fund i de første par dage) og parakliniske undersøgelser. Månedsskrift for almen praksis december Rejseanamnese Ved rejseanamnesen bør man hæfte sig ved, om opholdet i malariaområdet afsluttedes for mere eller mindre end tre måneder siden. Kun i ekstreme situationer er inkubationstiden for falciparum-malaria længere, men den kan være ned til ti dage. For vivax og ovale kan der stadig være tale om malaria i op til tre år efter opholdet, mens malariaemalaria kan ses mere end 30 år senere (men der er højst et tilfælde af malariae-malaria herhjemme årligt). Husk at den sjældne knowlesimalaria fra Malaysia/Borneo kan være livsfarlig og skal behandles som falciparum-malaria, selvom den mikroskopisk ligner malariae-malaria. Der er generelt ringe risiko for malaria i storbyer uden for Afrika, eller i områder over m s højde. I Nairobi er der for tørt og koldt (og forurenet?) til transmission af falciparum, mens der på Mombassas og Gambias strande er en betydelig risiko. Adækvat kemoprofylakse mindsker betydeligt risikoen for at have malaria, men udelukker aldrig malaria. Objektiv undersøgelse Hovedsymptomet er feber, evt. hovedpine og dedolationer ganske som ved influenza og denguefeber. Ved den objektive undersøgelse er der kun ved fremskredne tilfælde iøjnefaldende fund (se nedenfor). Ofte ses herpes simplex.

4 Anopheles-myg, der stikker, injicerer sporozoitter med sit spyt. Foto: Colourbox. Paraklinik Af parakliniske undersøgelser er tykdråbe- og blodudstrygningspræparater til mikroskopi stadig det vigtigste. Prøverne bør fremstilles omhyggeligt, fire tykdråbepræparater og fire udstrygningspræparater. Laboratoriet, som skal undersøge prøverne, skal adviseres, og man skal sikre sig, at svar fremkommer inden for 1-2 timer. Ved mistanke om malaria, særligt falciparum-malaria, hvilket i praksis vil sige hjemvendt fra tropisk Afrika inden for de sidste tre måneder, bør patienten indlægges akut. Falsk negative udstrygningspræparater er almindeligt forekommende, hvis patienten kun har haft feber i 1-2 døgn. Der skal derfor altid også fremstilles tykdråbepræparater. Desuden bør prøverne gentages 1-2 gange, så længe mistanken opretholdes. Ved kemoprofylakse med midler, som parasitterne er delvist resistente for, kan der gå dage, før der er positiv mikroskopi. Nyere antigendetektionsmetoder (Rapid Diagnostic Tests, RDTs) er et godt supplement til mikroskopi, men kan være både falsk positive og falsk negative, om end sjældent. Polymerase chain reaction (PCR) er en meget sensitiv metode, men bruges herhjemme fortsat kun eksperimentelt og tager for lang tid i forhold til mikroskopi og RDT. Mikroskopi sker ved ganges forstørrelse efter Giemsa-farvning. Parasitterne kan også ses ved mikroskopi af hæmatoxylin-eosin-farvede udstrygningspræparater til differentialtælling af leukocytter, men Giemsa-farvning er bedre. Automatiske maskiner til leukocyt- og differentialtælling vil ikke altid»opdage«malariaparasitterne. Af andre klinisk-kemiske undersøgelser er det væsentligt at bestemme hæmoglobinkoncentration, leukocyt- og differentialtælling 1035

5 (for at udelukke bakterielle infektioner og akutte ormesygdomme som bilharziose med svær eosinofili), samt trombocytter. Der er næsten altid trombopeni ved malaria (5), men det ses jo også ved f.eks. denguefeber og meningokoksygdom, som klinisk kan være uadskillelige fra malaria. C-reaktivt protein,»lever-nyre«-tal og faktor II-VII-X bør også kontrolleres, ligesom blodglukose, især ved malaria hos børn, gravide og patienter, som behandles med kinin (som inducerer hypoglykæmi). Bloddyrkning er væsentlig for at udelukke febris typhoidea og anden sepsis, som kan komplicere malaria. Alvorlig (»severe«) malaria Ifølge WHO (13) er alvorlig malaria defineret ved en (eller flere) af følgende: 1. Udmattelse (prostration) 2. Bevidsthedssvækkelse 3. Respiratorisk distress 4. Gentagne kramper 5. Kredsløbskollaps 6. Lungeødem (radiologisk) 7. Blødnings- og koagulationsforstyrrelse (ikke blot trombocytopeni) 8. Icterus 9. Hæmoglobinuri (black water fever) 10. Svær anæmi. Månedsskrift for almen praksis december Hyperparasitæmi (over 5% erytrocytter parasiterede) vil være en indikator for, at alvorlig sygdom hurtigt kan udvikles, hvorfor også disse patienter bør behandles som alvorlige. Det samme gælder, hvis peroralt behandlingsmiddel kastes op. Det er altafgørende at stille diagnosen hurtigt, at tage ovennævnte faresignaler alvorligt og indlægge patienten ved mistanke om falciparummalaria (14), samt at instituere behandling med et middel, som parasitten er følsom over for. Den adjuverende behandling af kompliceret malaria vil ikke blive omtalt her, men principielt adskiller den sig ikke fra anden intensiv behandling. Den specifikke kemoterapi vil afhænge af parasittens art og patientens tilstand. Behandling Behandlingen af malariapatienter bør ske på specialafdelinger, det gælder også benign malaria, idet tilbagefald af benign vivax- og ovalemalaria kræver efterbehandling med primakin, som dels ikke er markedsført i Danmark, dels kan have alvorlige bivirkninger. Kemoterapeutika anvendt ved malaria omfatter: 1. Tbl. Malarone (atovaquon, et naftokinon og proguanil (Paludrine), koformuleret).

6 2. Kinin, der findes både som tabletter og til parenteralt brug. 3. Meflokin (Lariam) der kun findes som tabletter. 4. Artemisininer (artemeter, artesunat og andre), der findes både til peroral og parenteral brug. Perorale artemisininer skal altid anvendes i kombination med andre midler, da de virker meget kortvarigt og for at hindre resistens udvikling. Disse midler er ikke markedsført herhjemme, men kan anvendes efter tilladelse fra Lægemiddelstyrelsen. Et hyppigt anvendt koformuleret middel er Coartem (artemeter-lumefantrin), som i Europa markedsføres under navnet Riamet. Hovedbehandlingsmidlet ved ukompliceret falciparum-malaria er enten peroral Malarone (atovaquon-proguanil), eller hvis tilladelse haves, Riamet. Hvis Malarone har været anvendt som kemoprofylakse, anbefales Riamet eller evt. kinin eller meflokin på grund af risikoen for resistens. Diare og opkastning ses jævnligt ved behandling med Malarone, som skal tages samtidig med et fedtholdigt måltid for at sikre absorptionen. Det er kontraindiceret at give metoclopramid (Primperan) mod kvalmen. Riamet medfører kun få bivirkninger, mens meflokin og kinin hyppigt medfører neuropsykiatriske bivirkninger og sjældnere kardiovaskulære bivirkninger. Ved alvorlig (tidligere kaldet kompliceret) malaria anbefales nu artemisininer parenteralt. De virker både hurtigere og har færre bivirkninger end kinin (15). Når parasitæmien er under kontrol og almentilstanden i bedring, afsluttes med peroral behandling som ovennævnt. Artemisininer givet alene medfører hyppigt tilbagefald på grund af den korte halveringstid. Ved benign malaria er klorokin per os stadig standardbehandlingen. Der er tiltagende resistens mod klorokin blandt vivax fra bl.a. Indonesien, men da sygdommen sjældent er dødelig, er det knap så alvorligt. De andre perorale midler nævnt under falciparum-malaria kan anvendes mod vivax. Hvis man f.eks. har fejltolket en tidlig vivax-malaria som falciparum, er der ingen grund til at skifte behandling. Dog skal der naturligvis ved vivax- og ovale-malaria gives recidivprofylakse (eradikering af evt. overlevende leverformer) med primakin i to uger. Primakin skal først gives, når det akutte tilfælde er ovre, så der er rigelig tid til at afgøre, om patienten nu også kan tåle primakin: Patienter med sværere former for glukose-6-fosfat-dehydrogenase-mangel kan få livstruende hæmolyse af primakin (især personer fra Middelhavsområdet, Mellemøsten, visse dele af Asien, i mindre grad Afrika). I stedet kan der gives klorokinprofylakse i to år. Primakin er ikke registreret herhjemme. Mht. dosering af de enkelte malariamidler henvises til pro. medicin.dk (tidligere Lægemiddelkataloget) og speciallitteratur. 1037

7 Vigtigste budskaber til den praktiserende læge. Diagnose og behandling Diagnosen af malaria afhænger af en grundig (rejse)anamnese, objektiv undersøgelse (for at udelukke andre årsager til feber der er sjældent specifikke fund de første par dage) og parakliniske undersøgelser. Behandling af malariapatienter bør ske på specialafdelinger. Ved mistanke om malaria, særligt falciparum-malaria, hvilket i praksis vil sige hjemvendt fra tropisk Afrika inden for de sidste tre måneder, bør patienten indlægges akut. Malariaprofylakse Ud over kemoprofylakse omfatter forebyggelse brug af repellantia (»myggebalsam«), imprægnerede myggenet, afskærmning af opholds- og sovesteder mellem solnedgang og solopgang samt beskyttelse ved at bære tøj med lange ærmer og bukser samt sokker, som myggene ikke kan bide igennem. Der er kun tre effektive midler til kemoproylakse mod falciparum-malaria, men ingen af disse må anvendes i første trimester af graviditeten: Malarone Doxycyklin Meflokin. Malarone tages indtil en uge efter, at malariaområdet er forladt, mens de øvrige midler skal tages i fire uger efter sidste udsættelse. Selvbehandling I nødsituationer kan selvbehandling gives med et middel forskelligt fra det, som evt. har været anvendt til profylakse. Inden afrejse bør patienten informeres både mundtligt og skriftligt om: kontraindikationer og bivirkninger at ingen profylakse er 100% effektiv at søge læge eller hvis ingen kan findes, om evt. selvbehandling. Det skal understreges, at malariapatienter bør henvises akut til specialafdelinger. Månedsskrift for almen praksis december 2012 Forebyggelse Ud over kemoprofylakse omfatter forebyggelse brug af repellantia (»myggebalsam«), imprægnerede myggenet, afskærmning af opholdsog sovesteder mellem solnedgang og solopgang samt beskyttelse ved at bære tøj med lange ærmer og bukser samt sokker, som myggene ikke kan bide igennem. Det siger sig selv, at man i tropisk hede har svært ved at leve op til mange af disse anbefalinger. Myggebalsam indeholdende diethyltoluamid (DEET) har lidt længere effekt end Autan, men kun sidstnævnte kan købes herhjemme. Myggenet, som er langtidsimprægnerede, kan købes i Danmark, men vær på vagt når de købes: Nogle er kun korttidsimprægnerede, andre slet ikke. 1038

8 Kemoprofylakse Der er kun tre effektive midler til kemoproylakse mod falciparum- malaria: Malarone Doxycyklin Meflokin. Malarone tages indtil en uge efter, at malariaområdet er forladt, mens de øvrige midler skal tages i fire uger efter sidste udsættelse. Dosis for Malarone er en tablet daglig fra dagen før ankomst til malariaområdet, under opholdet og en uge efter. Dosis for Doxycyklin er en tablet daglig som ovenfor, men i fire uger efter, at malariaområdet er forladt. For meflokin er dosis kun en tablet ugentlig, men det anbefales at begynde profylakse 2-3 uger før afrejse for at afsløre evt. neuropsykiatriske bivirkninger, som dog også kan indtræffe senere. Blandt de tre midler har meflokin flest bivirkninger (16) og bruges kun i beskedent omfang herhjemme. For andre bivirkninger og interaktioner mellem malariamidler og andre farmaka henvises til pro.medicin.dk (tidligere Lægemiddelkataloget). Et særligt problem udgør gravide, idet kun klorokin og proguanil (Paludrine) i kombination kan anbefales også i første trimester, og effekten er usikker. Ydermere er Paludrine afregistreret i Danmark. Doxycyklin tåles måske frem til tanddannelse omkring uge 8-10, men må ikke bruges i andet og tredje trimester if. Institut for Rationel Farmakoterapi. Til forebyggelse af benign malaria kan klorokin stadig anvendes, to tabletter ugentlig fra en uge før, under og fire uger efter opholdet, men i praksis er der kun få steder, hvor klorokinprofylakse kommer på tale. Hvor risikoen er ringe, anbefaler Statens Serum Institut blot beskyttelse mod myggestik, se også EPI-NYT (12). Artemisininholdige midler må ikke bruges profylaktisk, ifølge WHO (17). Kontraindikationer og bivirkninger bør respekteres, og patienten informeres både mundtligt og skriftligt om disse og om, at ingen profylakse er 100% effektiv, samt om at søge læge eller, hvis ingen kan findes, om evt. selvbehandling. I takt med det stigende antal klagesager må det som anført stærkt anbefales, at patienten også modtager skriftlig information! Selvbehandling I nødsituationer kan selvbehandling gives med et middel forskelligt fra det, som evt. har været anvendt til profylakse. Midlet bør medbringes hjemmefra, idet op til 30% af alle malariamidler i endemiske områder kan være falske eller substandard, værst i Afrika (18). 1039

9 Hvis der er mistanke om gennembrud på Malarone, må Lariam, i alt fire tabletter anbefales, fordelt på to doser, eller kinin 10 mg/kg tre gange daglig i tre dage afsluttet med Fansidar tre tabletter på én gang. Hvis mistanke om gennembrud på Doxycyklin eller Lariam anbefales Malarone, fire tabletter på én gang daglig i tre dage. Hvis mistanke om gennembrud på Klorokin + Paludrine anbefales Lariam eller Kinin + Fansidar. Under alle omstændigheder må der uopholdeligt søges læge ved mistanke om malaria! Økonomiske interessekonflikter: ingen angivet. Månedsskrift for almen praksis december 2012 Litteratur 1. Danis K, Baka A, Lenglet A et al. Autochthonous Plasmodium vivax malaria in Greece, Euro Surveillance 2011;20: Greenwood B, Marsh K, Snow R. Why do some African children develop severe malaria? Parasitology Today 1991;7: Snow RW, Gouws E, Omumbo J et al. Models to predict the intensity of Plasmodium falciparum transmission: applications to the burden of disease in Kenya. Trans R Soc Trop Med Hyg 1998;92: Rønn AM, Bygbjerg IC, Jacobsen E. Kompliceret malaria. Ugeskr Læger 1989;151: Gjørup IE, Vestergaard LS, Møller K et al. Laboratory indicators of the diagnosis and course of imported malaria. Scand J Infect Dis 2007;39: Snow RW, Amratia P, Kabaria CW et al. The changing limits and incidence of malaria in Africa: Advances in Parasitology 2012;78: Malaria Rrsearch. An audit of international activity. The Wellcome Foundation, The Unit for Policy Research in Science and Medicine. London: The Wellcome Trust Publishing Department, D Souza BJ, Newman RD. Strengthening the policy setting for global malaria control and elimination. Malaria Journal 2012;11: en/ ith/index.html. 11. wwwnc.cdc.gov/travel/. 12. Malaria EPI-NYT uge 25, WHO. Severe falciparum malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 2000;94:S1, Moore AJ, Jennings RM, Doherty TF et al. Assessing the severity of malaria. British Medical Journal 2003;326: Zoller T, Junghanss T, Kapaun A et al. Intravenous artesunate for severe malaria in travelers, Europe. Emerging Infectious Diseases 2011;17: Jacquerioz FA, Croft AM. Drugs for preventing malaria in travelers. The Cochrane Library 2010;7: WHO. World Health Assembly Resolution 60.18, ebwha/pdf_files/. 18. Bygbjerg IC. Falske malariamidler. Ugeskr Læger 2009;171: