PALLIATION VED AVANCERET PROSTATACANCER

Transkript

1 PALLIATION VED AVANCERET PROSTATACANCER Avanceret PC er inkurabel og som sygdommen skrider frem tilstøder eller recidiverer komplicerende manifestationer ofte, trods relevant og intensiveret endokrin behandling. Nedennævnte fysiske symptomer er hyppige og generende og derfor nævnt her. Listen er ikke komplet, ligesom psykiske symptomer ikke er omtalt. En holistisk og støttende tilgang til patienten er vital for optimal behandling og dette klares bedst ved en koordineret, multidisciplinær indsats som omfatter såvel urolog som onkolog, sygeplejerske, fysioterapeut og evt. andre faggrupper (1,2). 1: SMERTEGIVENDE KNOGLEMETASTASER Knoglemetastaser forekommer hos % med avanceret PC (3,4). Behandlingen af smerter herfra er essentiel for at tillade så normal dagligdag og god almen tilstand som muligt (5). Behandlingsmodaliteterne der beskrives her anvendes også på anden indikation end ved knoglemetastaser. Det skal understreges, at optimering ad den endokrine terapi er den primære behandling. Strålebehandling Strålebehandling af smertegivende knoglemetastaser kan tilbydes patienter, hvor smerterne ikke kan kontrolleres med analgetika eller hos patienter, der har uacceptable bivirkninger af disse. Behandlingen kan anvendes som primær behandling ved enkelt focus, men altid med samtidig start af analgetika (6,7). Der er oftest tale om ambulant behandling med enkeltdosis 8 Gy og dette har effekt hos ca % af patienterne i form af smertereduktion og/eller nedsat behov for analgetika. Ved manglende effekt kan behandlingen gentages, ofte med bedring af resultatet (7, 8-13). Genbehandling afhænger dog af lokalisation og dermed risiko for normalvævsskade. Ved multiple metastaser kan behandlingen også gives som halvkropsbestråling som enkelt fraktion 6-8 Gy mod hhv. øvre eller nedre halvkrop. Et fraktioneret (2-3 behandlinger) regime kan også anvendes (14-19). Knoglesøgende isotoper i form af Strontium Sr89 og Samarium SR153 kan anvendes ved diffuse smertegivende knoglemetastaser. Tidligere studier har vist god palliativ effekt og forbedret overlevelse (20, 21), men resultater fra et randomiseret EORTC-studie viste, at den mediane overlevelse var kortere hos patienter, der fik Sr89 (22). Nyere studier har undersøgt effekten af strontium eller samarium kombineret med kemoterapi, og der rapporteres her længere progressionsfri samt samlet overlevelse (23-25). Der afventes yderligere studier. 1

2 Analgetika Smertende enkeltfoci kan behandles effektivt med strålebehandling som førstevalg for at undgå medicininducerede bivirkninger (26,27). Man skal være opmærksom på at strålebehandling initialt kan inducere flare-up af smerter, og patienten bør mindst have et non-opioid analgetikum til rådighed. Ved mere udbredt sygdom er der ofte behov for analgetika. Principperne er i henhold til WHO s smertetrappe (28) med peroral medicinering på faste tider og med anvendelse af nonopioider (paracetamol, NSAID) til mild smerte, svage opioider (ex. tramadol) som supplement ved mere moderat smerte og ved stærke smerter umiddelbart opstart af opioider (ex morfin, oxycodon). Smertestyrke bedømmes ved numeric rating scale (NRS) eller visual analog scale (VAS). Man bør ikke forsøge skift mellem flere NSAID eller svage opioider ved mangelfuld virkning af disse, men i stedet overgå til stærke opioider (28). Såvel paracetamol som NSAID kan have synergistisk effekt med opioider, men NSAID har mange uønskede virkninger, herunder gastrointestinale og kardiovaskulære, og seponering bør overvejes ved mangelfuld virkning eller overgang til stærke opioider. Ibuprofen er i flere undersøgelser vist at være et af de præparater der har den laveste toxicitet (29,30). Opioidbehandling kan sædvanligvis gives peroralt hos denne patientkategori, hvor tarmfunktionen oftest er uafficeret. Tendens til hedeture og svedudbrud kan reducere effekten af smerteplaster (f.eks. Fentanyl). Subcutan administration via butterfly eller særlig subcutan kanyle kan med fordel anvendes kortvarigt under indlæggelse ved behov for titrering eller ved p.n. medicin. Morfin er førstevalgspræparat (30,31), men oxycodon er også anvendeligt, især ved afficeret nyrefunktion. Kvalme i opstartsfase ses hos ca. 30%. Den aftager indenfor den første uge og må ikke forveksles med intolerance (30). Kan forsøges kuperet med Serenase 0,5 mg x 2-3 daglig. Opioidet ordineres både som depotpræparat og p.n. medicin. P.n. dosis skal korrigeres ved dosisøgning af depotpræparatet og er som hovedregel ca. 1/6 af den totale døgndosis af depotpræparatet. Administrationsvej af p.n. opioider kan være såvel peroral som transbuccal/sublingual og transnasalt. De sidstnævnte kan være gavnlige i en situation, hvor kortvarig og hurtig indsættende effekt er ønskelig (ex. ved akutte belastningsrelaterede knoglesmerter). Man bør være bekendt med de ækvipotente doser af forskellige præparater (30,31), og generelt er underdosering formentlig et mere almindeligt problem end overdosering (31,32). Obstipation er nærmest obligat og laxantia skal oftest ordineres, såvel af bulk som af peristaltikfremmende type. 2

3 Metastaser i columna kan føre til nerverodspåvirkning og neuropatisk smerte. Behandling heraf nødvendiggør ofte adjuverende medicinering i form af antiepileptika eller antidepressiva (33). Steroider i form af prednisolon kan virke smertestillende, også ved knoglemetastaser og nerverodspåvirkning (29,34). Årsagen er ikke endeligt afklaret, muligvis anti-inflammatorisk. Behandling af neuropatisk smerte kan være kompliceret og er ofte en specialistopgave. Multidisciplinær behandlingsindsats med deltagelse af smerteklinik og palliative teams bør erindres. Bisphosphonater og RANKL antistof Bisphosphonater inhiberer både normal og patologisk osteoclast-medieret knogleresorption (35,36), og mulige andre effekter er sekundær reduktion af vækstfaktorer, hæmmet adhæsion af tumorceller til knoglematrix samt induktion af apoptose (36,37). Bisphosphonat i form af zoledronsyre (Zometa) er standardbehandling ved malign hypercalcæmi (38) og administration hver 3. uge gennem måneder er påvist at have forebyggende effekt på skeletrelaterede komplikationer hos CRPC-patienter med knoglemetastaser (39-41). Prækliniske forsøg har indikeret, at bisphosphonater har hæmmende effekt på dannelsen af knoglemetastaser (42). Der afventes resultater fra studier, hvor effekten af zoledronsyre i behandlingen af ptt. med hormon-afhængig PC med eller uden påvist metastatisk sygdom belyses. Der foreligger ikke evidens for timing vedrørende start af bisphosphonatbehandling ved knoglemetastaser (43), men knoglestabiliserende behandling bør nok opstartes, når der udvikles CRPC. Prækliniske studier tyder på en synergistisk effekt af bisphosphonater og kemoterapi (42), og tidlige kliniske studier har vist, at kombinationsbehandling kan gennemføres (44-46). Der afventes prospektive, randomiserede undersøgelser (47). Bisphosphonater er vist at have smertelindrende effekt ved myelomatose (48) og et nyere Cochrane review (49) har konkluderet, at dette også er tilfældet ved PC med knoglemetastaser. Især studier med zoledronsyre påviste en statistisk signifikant forbedring af smertescore (39,40). De væsentligste bivirkninger ved zoledronsyreinfusion er, udover en akut influenza-lignende reaktion ved de initiale infusioner, primært risiko for nyrepåvirkning, hypocalcæmi og osteonekrose af kæben. Zoledronsyre behandling bør suppleres med et oralt tilskud af calcium og D-vitamin, og følges anbefalinger vedrørende behandlingshyppighed og dosering ses der sjældent grad 3-4 stigninger i creatinin (39,50). Patogenese for osteonekrosen diskuteres, men menes at være en kombination af zoledronsyres suppression af knogleomsætning og anti-angiogene effekt kombineret med traume (tandekstraktioner, infektioner mv). Der anbefales regelmæssige tandlægeundersøgelser, samt om muligt at undgå større tandarbejde og kæbekirurgi (51). 3

4 Ved knoglemetastaser fra PC er der fundet øget osteoklast aktivering, og receptor aktivator af nuclear faktor kappa B ligand (RANKL) er vist at være den vigtigste aktivator af osteoklaster (52). Dette cytokin produceres af osteoblaster og andre celler. Det er in vivo vist, at inhibering af RANKL i en osteoblastisk PC-model medførte færre sclerotiske forandringer i knogle (53). Denosumab er et humant monoklonalt antistof rettet mod RANKL og hæmmer således osteoklast medieret knogledestruktion. Denosumab har i et dobbeltblindet randomiseret fase III forsøg vist sig at have en signifikant bedre forebyggelse af knoglerelaterede komplikationer hos ptt med PC og påvist knoglemetastasering (54). I studiet undersøgte man knap 2000 ptt. randomiseret til enten zoledronsyre eller denosumab. Alle havde mindst én knoglemetastase ved randomisering og var progredieret på mindst en hormonbehandling og havde performance status 0-2. Der påvistes en median tid til første skeletrelaterede hændelse på 20,7 mdr. for ptt. behandlet med denosumab mod 17,1 mdr. i zoledronsyregruppen (HR 0,82, CI 0,71-0,95). Der kunne ikke påvises forskel i samlet overlevelse hos de to grupper. Bivirkninger ved behandling med denosumab er åndenød, diarre, hypocalcæmi og hypophosphatæmi som de hyppigste. Ligesom ved behandling med bisphosphonater bør der suppleres med tilskud af calcium og D-vitamin og eksisterende hypocalcæmi korrigeres. I det nævnte studie var bivirkningsfrekvensen sammenlignelig for de to stoffer, dog med signifikant flere tilfælde af hypocalcæmi for ptt. behandlet med denosumab (13% vs. 6%, p< 0,0001. Tandstatus vurderes/kontrolleres som ovenfor nævnt. Denosumab påvirker ikke nyrefunktionen og gives subcutant, hvilket er en fordel i forhold til zoledronsyre. Derimod ses med denosumab formentlig en lidt større risiko for osteonekrose af kæben, selvom det ikke var signifikant idet nævnte studie (p=0,09(54)). Der pågår kliniske undersøgelser vedrørende mulig præventiv effekt af præparatet (55). Kemoterapi Kemoterapi kan have smertelindrende effekt ved knoglemetastaser, se separat afsnit. Stabiliserende ortopædkirurgi Såvel osteoporotiske som metastasebetingede frakturer ses ved HRPC. I en opgørelse af incidensen af patologiske frakturer hos PC-patienter behandlet med LHRH agonister påvistes en frakturincidens på 9%, heraf godt halvdelen på osteoporotisk basis (56). I en retrospektiv analyse (57) af 181 patienter fandtes 4% at have pådraget sig frakturer efter 5 år; efter 10 år var tallet 20%, eller en risiko, der var 5 gange så stor som befolkningens i øvrigt. 4

5 Udover graden af bevægeindskrænkning kan fundet af 50% reduktion af cortikalis indikere truende fraktur. Profylaktisk osteosyntese bør her overvejes under hensyntagen til prognose (58,59), idet der, udover bedret livskvalitet og mobilisering, i visse undersøgelser også er påvist forlænget overlevelse (60,61). Generelt er frakturer ved PC associeret med en signifikant reduktion i overlevelse (62), og screening med henblik på at identificere patienter i høj risiko er muligvis af værdi (63). Fraktur bør mistænkes ved pludseligt forværring af smerter i metastaseramte regioner eller ved kendt osteoporose, og behandlingen bør følge vanlige principper for frakturbehandling inklusiv osteosyntese (60). Ved manifest fraktur bør prognostiske overvejelser inddrages, men stabilisering kan være med til at gøre simple forflytninger smertefri og muliggøre terminalpleje i hjemmet. Det er ikke veldokumenteret, at strålebehandling har nogen effekt som frakturprofylakse eller ved behandling af manifest fraktur, men det anvendes (64). Almindeligvis er strålebehandling her således kun indiceret, såfremt der fortsat er smerter efter at der er foretaget osteosyntese. RESUME Strålebehandling er effektiv mod smerter ved knoglemetastaser og har længerevarende effekt Kan reducere behov for analgetika og kan gentages Analgetikabehandling skal følge WHO s principper og gives peroralt, til faste tider og med anvendelse af analgetika afhængig af smertestyrke Man bør ikke forsøge skift mellem flere NSAID eller svage opioider ved mangelfuld effekt, men i stedet skifte til stærkt virkende opioider Zoledronsyre har vist en statistisk signifikant forbedring af smertescore Denosumab er vist, i dobbeltblindet, randomiseret fase III studie overfor zoledronsyre, at have signifikant længere median tid til første skeletrelaterede hændelse ved CRPC Patologiske frakturer ved PC behandlet med LHRH agonister er hyppige Profylaktisk osteosyntese bør overvejes under hensyntagen til prognose ved truende fraktur Generelt er frakturer ved PC associeret med en signifikant reduktion i overlevelse REKOMMANDATIONER Knoglemetastaser bør behandles med strålebehandling ved svigt af analgetika eller bivirkninger heraf Smertegivende enkeltfoci kan behandles med strålebehandling før anvendelse af opioider Opioider doseres såvel som depotpræparat som p.n. præparat Kvalme i opstartsfase kan kuperes med serenase P.n. præparatets dosis er sædvanligvis 1/6 af den totale døgndosis af depotpræparatet Ved opioidbehandling er obstipation nærmest obligat og bør forebygges Bisphosphonat i form af zoledronsyre er standardbehandling ved malign hypercalcæmi Knoglestabiliserende behandling bør påbegyndes ved CRPC. Denosumab (Xgeva) administreret hver 4. uge bør anvendes forebyggende mod skeletrelaterede komplikationer. Alternativt kan zoledronsyre anvendes Behandling af patologisk fraktur bør følge vanlige principper for frakturbehandling, inklusiv osteosyntese Ved manifest fraktur bør prognostiske overvejelser inddrages, men stabilisering kan være med til at gøre simple forflytninger smertefri og muliggøre terminalpleje i hjemmet 5

6 Strålebehandling har ikke nogen dokumenteret effekt som frakturprofylakse eller ved behandling af manifest fraktur, men kan anvendes ved fortsatte smerter efter kirurgi eller hos pt. der ikke kan eller vil osteosynteres 2: KOMPRESSION AF MEDULLA SPINALIS OG CAUDA EQUINA Medullær kompression, hyppigst i columna thoracalis, forekommer hos 5-10 % af patienter med metastaserende PC (65-68). Hos % af disse er der tale om debutsymptom på dissemineret PC (66,67,69-71). Oftest er der tale om metastaser lokaliseret epiduralt med kompression af medulla (72) og kompromittering af karforsyningen (73), men direkte indvækst er beskrevet. Symptomerne er tiltagende rygsmerter, radikulære smerter, motoriske og sensoriske udfald samt sphincterforstyrrelser (65-67,69,74,75). Symptomerne kan være ukarakteristiske og diskrete og selv ved mindste mistanke må diagnosen af- eller bekræftes akut. Bedste undersøgelse hertil er MR af columna totalis. Der gives højdosis steroidbehandling med prednisolon (76). Hurtig behandling er vigtig, og når MR skanning foreligger, bør patienten konfereres med såvel onkolog som rygkirurg. Hvis der er tale om debutsymptom på CP skal androgen deprivation igangsættes akut. Kirurgisk kastration er at foretrække. Alternativt kan behandling med ny LHRH-antagonist (degarelix) eller antiandrogen (Androcur 100 mg x3) påbegyndes, især hvis definitiv diagnose ønskes afklaret før kirurgisk kastration. Påbegyndelse af LHRH agonister i denne situation er kontraindiceret. Hvis patienten allerede er i kastrationsbehandling bør se-testosteron kontrolleres. Ved værdi >1,7nmol/l bør der foretages akut orkiektomi, alternativt gives degarelix, se ovenfor. Ved testosteron i kastratniveau, må supplerende hormonmanipulation afhænge af patientens hidtidige behandling. Ved monoterapi med bicalutamid skal der ske skift til kastration. Selve behandlingen af den medullære kompression vil, afhængig af symptomvarighed, prognose og almentilstand samt kompressionens udbredelse, være kirurgi med dekompression (65,69,74) og/eller strålebehandling (77,78). Hvis patienten ikke kan tilbydes kirurgi, bør der gives akut strålebehandling. Strålebehandlingen vil bestå af 4-10 behandlinger, der gives dagligt. Fraktioneringen af strålebehandlingen har ikke betydning for effekt på motorisk funktion, men kan have betydning for lokal kontrol (78,79). Både kirurgi og strålebehandling er effektive, men en undersøgelse viser, at operativ medullær dekompression efterfulgt af strålebehandling er mere effektiv end strålebehandling alene (80). Hurtig diagnostik og behandling er afgørende for behandlingsresultat (81,82). Resultaterne er dårlige, hvis pareserne når at blive manifeste, men fuld restitution (normal motorik, fravær af sphinkterforstyrrelser) kan opnås (69,78, 83,84). Fornyet medullær kompression optræder hos op mod 15 % af patienterne (66,78) og genhenvisning til 6

7 kirurgi eller strålebehandling skal overvejes. Et retrospektivt studie har vist effekt af genbestråling, idet 45 % af patienterne her fik bedret motorisk funktion (78). RESUME Medullær kompression forekommer hos op til 5-10 % af patienter med metastaserende PC Symptomer er tiltagende rygsmerter, radikulære smerter, motoriske og sensoriske udfald samt sphincterforstyrrelser, og kan være ukarakteristiske og diskrete Behandling kan være såvel akut kirurgisk dekompression med efterfølgende strålebehandling som akut strålebehandling alene Kastration er essentiel Yderligere hormonmanipulation afhængig af hidtil givet behandling REKOMMANDATIONER Tværsnit af- eller bekræftes akut med MR af columna totalis, og der gives højdosis steroidbehandling Operativ medullær dekompression efterfulgt af strålebehandling er mere effektiv end strålebehandling alene og bør foretrækkes Kastration (kirurgisk eller medicinsk) skal foretages akut. Allerede iværksat kastration skal kontrolleres 3: LOKALE KOMPLIKATIONER På trods af tidlig detektion og behandling af CP vil op mod 10-20% af alle patienter præsentere sig med eller udvikle symptomer på lokalt avanceret sygdom (85,86). Ureterobstruktion Prævalensen af ureterobstruktion ved avanceret PC er beskrevet varierende, mellem 2-51% (87). Obstruktionen skyldes oftest indvækst af tumor i trigonum, men lymfeknudemetastaser eller tumorinfiltration i retroperitoneum kan også være årsag. Ved bilateral obstruktion, som ses hos 50%, optræder postrenal uræmi. Når infravesikal årsag er udelukket, må skelnes mellem patienter, der allerede er i endokrin behandling og tidligere ubehandlede patienter. Hos patienter i hormonbehandling er obstruktionen tegn på progression. Prognosen for disse patienter er dårlig med en medianoverlevelse i størrelsesordenen 6-9 måneder. Beslutning om aflastning af øvre urinveje vil afhænge af patientens almene tilstand og må altid individualiseres (88-90). Ofte vil man kun aflaste den bedst fungerende nyre, såfremt denne er tilstrækkelig til at opretholde en tilfredsstillende nyrefunktion (91). Er patienten ikke allerede i endokrin behandling, er prognosen betydeligt gunstigere. Afhængig af tumorbyrde har disse patienter flere års overlevelse (92,93) Aflastning bør være bilateral såfremt begge nyrer fungerer bedømt ved renografi og UL. Som hovedregel vil der være indikation for påbegyndelse af endokrin terapi, der ofte vil føre til regression af obstruktionen (94,95). 7

8 Den mest enkle og hurtige metode til aflastning er ultralydvejledt anlæggelse af perkutan nefrostomi (93,96). Alternativt, eller på et senere tidspunkt, når nyrefunktionen er normaliseret efter nefrostomier, kan JJ-katetre overvejes. Anlæggelse, som kan foretages såvel ante- som retrogradt, kan være vanskelig ved opvækst i trigonum, og transuretral resektion af tumor omkring ostierne med frilæggelse af ét eller begge, kan være nødvendig. Man bør ved enhver anlæggelse af JJ-katetre sikre sig, at forholdene i blære/urethra er acceptable før ureteral stentning forsøges, så fordelene opvejer det mulige ubehag i form af hæmaturi, flankesmerter og behov for kateterskift i anæstesi (97).Metalstents i ureter har ikke vundet større indpas i DK, trods resultater med 76% åbentstående stents efter gennemsnitligt 19 måneder ved Memokath (98) og lignende ved andre metalstents (99). Strålebehandling er beskrevet som effektiv mod ureterobstruktion hos 70-80% (100,101), mens andre ikke har haft helt lignende resultater (95,102). Hos patienter i meget god almentilstand kan åben operation med neoimplantation af ureteres og anlæggelse af Bricker-blære komme på tale. Symptomer fra nedre urinveje (LUTS) og hæmaturi Indvækst i blærehals, urethra, sphincter og bækkenbund kan give udtalt påvirkning af såvel kontinens som flow med risiko for hydronefrose og uræmi. LUTS er i en opgørelse (103) beskrevet hos 27% med HRPC i sidste leveår. Af disse fik 80% foretaget en eller anden form for indgreb. Hormon-naive patienter skal tilbydes endokrin terapi og ved manglende effekt på vandladningsbesvær/retention kan såvel KAD som TUR-P tilbydes. Resektionen ved TUR-P bør begrænses til en kanal for at mindske den øgede risiko for inkontines, som disse patienter har på grund af tumorinfiltration i området (104). Indgrebet er behæftet med øget mortalitet og morbiditet i forhold til TUR-P på benign indikation. Strålebehandling mod en ikke tidligere bestrålet prostata er også vist at kunne afhjælpe LUTS/retention (105). Inkontinens er et belastende symptom og kan ses uden forudgående resektion. Det afhjælpes bedst ved urethralt KAD eller uridom, idet suprapubisk drænage ikke forhindrer udløb ved sphincterskade (105). Hæmaturi kan skyldes tumorvækst i trigonum, blærehals og prostataleje. Blødningstendensen forværres ofte af thrombocytdysfunktion og low-grade DIC, som kan ses hos denne patientgruppe (106). Konservativ behandling med KAD og skylning af blæren samt ophør med thrombocythæmmere/ak-behandling vil ofte afhjælpe blødningen, men endoskopisk resektion/koagulation kan blive nødvendig. Ved recidiverende episoder kan hæmostaserende strålebehandling være effektiv (107). Dosis og fraktionering vil afhænge af individuelle forhold 8

9 (108,109). Øget fibrinolyse er beskrevet hos CP patienter, og behandling med tranexamsyre kan forsøges. Involvering af rektum og plexus sacralis Direkte invasion i rektum og plexus sacralis ved HRPC ses, men symptomerne varierer (110). Hyppigst er obstipation på grund af stenose, men også tenesmi, blødning og perineale smerter ses. Palliativ strålebehandling kan overvejes og er ofte effektiv (111,112). Er patienten ubehandlet, vil endokrin terapi have effekt, men aflastning med kolostomi kan blive aktuel (113), og da helst som elektivt indgreb (114). Tenesmi og smerter kan være intraktable trods ovennævnte interventioner i kombination med analgetika. Henvisning til smerteklinik er rationel og neurolyse af sacrale nerver kan forsøges (115). Dette er en effektiv måde at eliminere bækkensmerter på, men vil også svække såvel vandladning som defækation og nødvendiggøre aflastning. Signifikant smertelindring er også beskrevet efter total bækkenexairese (116), men dette er sjældent og kræver excellent almentilstand. RESUME Ved uræmi er det primært vigtigt at udelukke infravesical årsag I tilfælde af ureterobstruktion er sygdommens hormonfølsomhed af stor betydning for prognosen. Behandlingen må af den grund altid individualiseres Direkte indvækst i rectum/sacral plexus kan medføre særdeles vanskeligt behandlelige symptomer REKOMMANDATIONER Opstart eller optimering af den endokrine terapi er essentiel og primær behandling ved alle symptomer Ved omlægning af nefrostomi til JJ-katetre bør forhold i blære og urethra nøje overvejes TUR-P ved PC og infravesical obstruktion bør begrænses til kanal, og er behæftet med større risiko end normalt Palliativ strålebehandling kan anvendes ved såvel hæmaturi, ureterobstruktion og smerter udløst fra prostata/plexus sacralis 4: LYMFØDEM Ødem ved avanceret PC er oftere resultatet af lymfatisk obstruktion frem for hypoalbuminæmi (117). Penilt og scrotalt ødem kan medføre betydeligt besvær med hygiejne og vandladning, og ødem af underekstremiteterne resulterer i tyngdefornemmelse, smerter samt uro. Der kan ses sårdannelser og recidiverende infektioner, oftest erysipelas. Den primære symptomlindrende behandling vil være rettet mod lokal tumorvækst i form af hormonmanipulation eller kemoterapi. Strålebehandling mod forstørrede iliacale lymfeknuder har i retrospektive undersøgelser vist at være effektiv (118,119). Yderligere symptomlindrende 9

10 behandling er baseret på hudpleje, manuel lymfedrænage og bandagering (120), gerne ved specialuddannet fysioterapeut. Udgifterne til behandlingen kan dækkes via speciel ansøgning, se afsnit 6 i dette kapitel. Diuretika er oftest virkningsløst ved lymfødem (121) og bør kun forsøges kortvarigt. Muligheden af en co-eksisterende dyb venetrombose bør erindres. RESUME Perifere ødemer ved PC skyldes oftest lymfatisk obstruktion Behandling af lymfødem i hjemmet uden udgift for patienten kan søges via lov om social service REKOMMANDATIONER Behandling med diuretika ved lymfødem oftest virkningsløs Pallierende strålebehandling mod iliacale lymfeknuder kan forsøges Lindrende behandling med lymfødembehandling a.m. Føldi via specialuddannet fysioterapeut 5: ANÆMI Anæmi ved fremskreden malignitet er hyppig (122) og ses hos 10% i det sidste leveår ved HRPC (123). Det kan skyldes canceren per se, dårlig ernæring, behandling med kemo- eller stråleterapi, den endokrine behandling, hæmaturi eller marvkarcinose (124); ofte en kombination af flere faktorer. Jerndepoterne kan være normale eller lave, og peroral jernbehandling kan forsøges, men optages sædvanligvis dårligt og forårsager obstipation (124,125). Ved sikre anæmisymptomer bør behandling iværksættes, da anæmi har stor betydning på såvel fysisk som psykisk velbefindende og dermed livskvalitet (126). Blodtransfusion er effektivt, men kræver tilstedeværelse på hospital. Det er i flere nylige metaanalyser vist, at rekombinant humant erythropoietin kan reducere behovet for blodtransfusion og øge livskvaliteten hos cancer patienter (127,128), også hos HRPC (129). Jerndepoterne skal være normale før behandling startes og evt. jerndeficit skal korrigeres, bedst ved intravenøs indgift (125). Der findes en EORTC guideline for anvendelsen af og dosering af erythropoietin (130). Nyere studier har imidlertid påvist øget morbiditet i form af bl.a. dyb venetrombose (131), men også øget mortalitet hos anæmiske cancerpatienter i behandling med erythropoietin uden samtidig kemoterapi (128,131). Anvendelse ved HRPC og anæmi må derfor nøje individualiseres, og en FDA meddelelse, opdateret i 2007 (132), finder ikke indikation for anvendelse af erythropoietin for ikke kemoterapi-induceret anæmi hos cancer patienter. RESUME Anæmi er hyppig ved HRPC og årsagen kan være multifaktoriel Anvendelse af erythropoietin mod anæmi, der ikke umiddelbart skyldes samtidig kemoterapi, har dokumenteret øget morbiditet samt mortalitet 10

11 REKOMMANDATIONER Symptomgivende anæmi bør behandles. Jerndepoter bør kontrolleres og ved manglende effekt af peroral jern-supplement bør iv jern forsøges Erythropoietin bør ikke anvendes rutinemæssigt 6: PALLIATION DEN SIDSTE TID Patienter med HRPC kan tilbydes flere former for palliative behandlinger, herunder også kemoterapi. Ved svind af behandlingseffekten eller ingen mulighed for yderligere hormonmanipulerende eller anti-neoplastiske behandlingstilbud kan der komme tiltagende symptomer i form af smerter, anæmi og generel svækkelse med muligt behov for gentagne indlæggelser. Fokus bør nu skifte fra PSA-kontrol til optimering af livskvalitet og symptomkontrol. Der bør ansøges om terminaltilskud til lægemidler. Patientens mulighed for åben indlæggelse på stamafdeling samt nem adgang til kontaktlæge på hospitalet skal sikres, ligesom god kontakt mellem stamafdeling, egen læge og hjemmepleje. Ved kompliceret symptomatologi kan der henvises til smerteklinik eller palliativ afdeling/team. Symptomkontrol er nu helt essentiel, såvel fysisk og psykisk, men også socialt og åndeligt. Enhver behandling skal afvejes, og tidligere relevant, men nu unødig medicin (ex. kolesterolnedsættende medicin, magnyl, evt. antihypertensiva) bør seponeres. Behandling af smerter bør optimeres maksimalt, ligesom behandlingen af bivirkningerne til medicinen (obstipation, kognitiv dysfunktion mm). Prednisolon i dosering mg dagligt (morgen) kan anvendes i sygdommens sidste måneder. Denne behandling kan have effekt på såvel kvalme, appetit, almentilstand og humør, samtidig med at smertebehandling potenseres og ødemer kan mindskes (133,134). Ved behov for lymfødem-behandling eller anden fysioterapi, eventuelt i hjemmet, kan dette søges via 122 i Lov om social service. Der skal forinden være søgt terminaltilskud. 122 kan også anvendes til dækning af den sidste del af udgiften til ernæringspræparater, såfremt dette bruges. 11

12 REFERENCER 1. Clarke NW. Management of the Spectrum of Hormone Refractory Prostate Cancer. Eur Urol 2006; 50(3): Kaya E, Feuer D. Prostate cancer: palliative care and pain relief. Prost Cancer Prost Dis 2004; 7: Carlin BI, Andriole GL. The natural history, skeletal complications, and management of bone metastases in patients with prostate carcinoma. Cancer 2000; 88(12 Suppl): Coleman RE. Cancer 1997; 80: Smith JA, Soloway MS, Young MJ. Complications of advanced prostate cancer. Urol; 54 (suppl 6A): Agarawal JP, Swangsilpa T, van der Linden Y et al. The role of external beam radiotherapy in the management of bone metastases. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2006 Dec;18(10): Review. 7. Pelger RCM, Soerdjbalie-Maikoe V, Hamdy NAT. Strategies for Management of Prostate Cancer-Related Bone Pain. Drugs Aging 2001; 18(12): Price P, Hoskin PJ, Easton D, Austin D, Palmer SG, Yarnold JR. Prospective randomised trial of single and multifraction radiotherapy schedules in the treatment of painful bony metastases. Radiother Oncol Aug; 6(4): Hoskin PJ, Price P, Easton D, Regan J, Austin D, Palmer S, Yarnold JR.: A prospective randomised trial of 4 Gy or 8 Gy single doses in the treatment of metastatic bone pain. Radiother Oncol Feb;23(2): Nielsen OS, Bentzen SM, Sandberg E, Gadeberg CC, Timothy AR. Randomized trial of single dose versus fractionated palliative radiotherapy of bone metastases. Radiother Oncol 1998; 47(3): van der Linden YM, Lok JJ, Steenland E, Martijn H, van Houwelingen H, Marijnen CA, Leer JW; Dutch Bone Metastasis Study Group Int J Radiat Oncol Biol Phys: 2004 Jun 1;59(2): Chow E, Harris K, Fan G, Tsao M, Sze WM: Palliative radiotherapy trials for bone metastases: a systematic review. J Clin Oncol Apr 10;25(11): Sande TA, Ruenes R, Lund JA, Bruland OS, Hornslien K, Bremnes R, Kaasa S.: Long-term follow-up of cancer patients receiving radiotherapy for bone metastases: results from a randomised multicentre trial.radiother Oncol May;91(2): Nseyo UO, Fontanesi J, Naftulin BN. Palliative hemibody irradiation in hormonally refractory metastatic prostate cancer. Urology 1989; 34(2): Salazar OM, Rubin P, Hendrickson FR, Komaki R, Poulter C, Newall J et al. Single-dose half-body irradiation for palliation of multiple bone metastases from solid tu-mors. Final Radiation Therapy Oncology Group report. Cancer 1986; 58(1): Kuban DA, Delbridge T, el Mahdi AM, Schellhammer PF. Half-body irradiation for treatment of widely metastatic adenocarcinoma of the prostate. J Urol 1989; 141(3): Berg RS, Yilmaz MK, Høyer M, Keldsen N, Nielsen OS, Ewertz M. Half body irradiation of patients with multiple bone metastases: a phase II trial.acta Oncol. 2009; 48(4): Bashir FA, Parry JM, Windsor PM. Use of a modified hemi-body irradiation technique for metastatic carcinoma of the prostate: report of a 10-year experience. Clin Oncol (R Coll Radiol) Oct;20(8): Salazar OM, Sandhu T, da Motta NW, Escutia MA, Lanzós-Gonzales E, Mouelle-Sone A, Moscol A, Zaharia M, Zaman S. Fractionated half-body irradiation (HBI) for the rapid palliation of widespread, symptomatic, metastatic bone disease: a randomized Phase III trial of the International Atomic Energy Agency (IAEA).Int J Radiat Oncol Biol Phys Jul 1;50(3): Crawford ED, Kozlowski JM, Debruyne FM, Fair WR, Logothetis CJ, Balmer C et al. The use of strontium 89 for palliation of pain from bone metastases associated with hormone-refractory prostate cancer. Urology 1994; 44(4): Quilty PM, Kirk D, Bolger JJ, Dearnaley DP, Lewington VJ, Mason MD et al. A comparison of the palliative effects of strontium-89 and external beam radiotherapy in metastatic prostate cancer. Radiother Oncol 1994; 31(1): Oosterhof GO, Roberts JT, de Reijke TM, Engelholm SA, Horenblas S, von der Maase H et al. Strontium(89) chloride versus palliative local field radiotherapy in patients with hormonal escaped prostate cancer: a phase III study of the European Organisa-tion for Research and Treatment of Cancer, Genitourinary Group. Eur Urol 2003; 44(5): Tu SM, Millikan RE, Mengistu B, Delpassand ES, Amato RJ, Pagliaro LC, Daliani D, Papandreou CN, Smith TL, Kim J, Podoloff DA, Logothetis CJ. Bone-targeted therapy for advanced androgen-independent carcinoma of the prostate: a randomised phase II trial.lancet Feb 3;357(9253): Amato RJ, Hernandez-McClain J, Henary H. Bone-targeted therapy: phase II study of strontium-89 in combination with alternating weekly chemohormonal therapies for patients with advanced androgen-independent prostate cancer.am J Clin Oncol Dec; 31(6): Ricci S, Boni G, Pastina I, Genovesi D, Cianci C, Chiacchio S, Orlandini C, Grosso M, Alsharif A, Chioni A, Di Donato S, Francesca F, Selli C, Rubello D, Mariani G. Clinical benefit of bone-targeted radiometabolic therapy with 153Sm-EDTMP combined with chemotherapy in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer.eur J Nucl Med Mol Imaging Jul;34(7): Pelger RCM, Soerdjbalie-Maikoe V, Hamdy NAT. Strategies for Management of Prostate Cancer-Related Bone Pain. Drugs Aging 2001; 18(12): Agarawal JP, Swangsilpa T, van der Linden Y et al. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2006 Dec;18(10): Review. 28. World Health Organisation. Cancer pain relief 1996, 2end edn. Geneva. WHO. 29. Twycross R, Wilcock A. Symptom management in advanced cancer udgave. 30. Oxford Textbook of Palliative Medicine udgave. 31. Medicin.dk s Smith JA, Soloway MS, Young MJ. Complications of advanced prostate cancer. Urol; 54 (suppl 6A): Thompson JC, Wood J, Feuer D. Prostate cancer: palliative care and pain relief. Br Med Bull 2007; 83: Ok, J-H, Meyers FJ, Evans CP. Medical and surgical palliative care of patients with urological malignancies. J Urol 2005; 174:

13 35. Berruti A, Dogliotti L, Tucci M, Tarabuzzi R, Fontana D, Angeli A. Metabolic bone disease induced by prostate cancer: rationale for the use of bisphosphonates. J Urol 2001; 166(6): Brown JE, Neville-Webbe H, Coleman RE. The role of bisphosphonates in breast and prostate cancers.endocr Relat Cancer Jun;11(2): Review. 37. Coleman RE. Adjuvant bisphosphonates in breast cancer: are we witnessing the emergence of a new therapeutic strategy? Eur J Cancer Jul;45(11): Review. 38. Major P, Lortholary A, Hon J, Abdi E, Mills G, Menssen HD, Yunus F, Bell R, Body J, Quebe-Fehling E, Seaman J. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials.j Clin Oncol Jan 15;19(2): Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L, Chin JL, Vinholes JJ, Goas JA, Chen B; Zoledronic Acid Prostate Cancer Study Group. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma.j Natl Cancer Inst Oct 2;94(19): Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L, Chin JL, Vinholes JJ, Goas JA, Zheng M; Zoledronic Acid Prostate Cancer Study Group. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst Jun 2;96(11): Saad F, Chen YM, Gleason DM, Chin J. Continuing benefit of zoledronic acid in preventing skeletal complications in patients with bone metastases.clin Genitourin Cancer Sep;5(6): Saad F. New research findings on zoledronic acid: survival, pain, and anti-tumour effects.cancer Treat Rev Apr;34(2): Review. 43. Smith MR. Osteoclast targeted therapy for prostate cancer: bisphosphonates and beyond.urol Oncol Jul-Aug;26(4): Review. 44. Di Lorenzo G, Autorino R, Perdonà S, De Laurentiis M, D'Armiento M, Cancello G, Mirone V, Imbimbo C, Longo N, Altieri V, Tortora G, Figg WD, De Placido S. Docetaxel, vinorelbine, and zoledronic acid as first-line treatment in patients with hormone refractory prostate cancer: a phase II study.eur Urol Oct;52(4): Bertelli G, Heouaine A, Arena G, Botto A, Garrone O, Colantonio I, Occelli M, Fea E, Giubergia S, Merlano M. Weekly docetaxel and zoledronic acid every 4 weeks in hormone-refractory prostate cancer patients.cancer Chemother Pharmacol Jan;57(1): Vordos D, Paule B, Vacherot F, Allory Y, Salomon L, Hoznek A, Yiou R, Chopin D, Abbou CC, de la Taille A. Docetaxel and zoledronic acid in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer.bju Int Sep;94(4): James ND, Sydes MR, Clarke NW, Mason MD, Dearnaley DP, Anderson J, Popert RJ, Sanders K, Morgan RC, Stansfeld J, Dwyer J, Masters J, Parmar MK. Systemic therapy for advancing or metastatic prostate cancer (STAMPEDE): a multi-arm, multistage randomized controlled trial.bju Int Feb;103(4): Yeh HS and Berenson JR. Myeloma bone disease and treatment options. Eur J Cancer Jul;42(11): Yuen KK, Shelley M, Sze WM, Wilt T, Mason MD. Cochrane Database Syst Rev Oct 18;(4):CD Review. 50. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS, Yanagihara R, Hirsh V, Krzakowski M, Pawlicki M, De Souza P, Zheng M, Urbanowitz G, Reitsma D, Seaman J. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized, Phase III, double-blind, placebo-controlled trial.cancer Jun 15;100(12): Wilkinson GS, Kuo YF, Freeman JL, Goodwin JS. Intravenous bisphosphonate therapy and inflammatory conditions or surgery of the jaw: a population-based analysis.j Natl Cancer Inst Jul 4;99(13): Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. Osteoclast differentiation and activation. Nature May 15;423(6937): Zhang J, Dai J, Yao Z, Lu Y, Dougall W, Keller ET. Soluble receptor activator of nuclear factor kappab Fc diminishes prostate cancer progression in bone. Cancer Res Nov 15;63(22): Fizazi K, Carducci M, Smith M, Damião R, Brown J, Karsh L, Milecki P, Shore N, Rader M, Wang H, Jiang Q, Tadros S, Dansey R, Goessl C. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet Mar 5;377(9768): PJ Saylor PJ and Smith MR. Bone health and prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis March; 13(1): Townsend MF et al. Bone fractures associated with luteinizing hormone-releasing hormone agonists used in the treatment of prostate carcinoma. Cancer 1997; 79(3): Oefelein MG et al. Skeletal fracture associated with androgen suppression induced osteoporosis: the clinical incidence and risk factors for patients with prostate cancer. J Urol 2001; 166(5): Smith JA, Soloway MS, Young MJ. Complications of advanced prostate cancer. Urol 1999; 54 (suppl 6A): Thompson JC, Wood J, Feuer D. Prostate cancer: palliative care and pain relief. Br Med Bull 2007; 83: Harrington KD. Orthopedic surgical management of skeletal complications of malignancy. Cancer 1997; 80: Ristevski B, Jenkinson RJ, Stephen DJ et al. Mortality and complications following stabilization of femoral metastatic lesions: a population-based study of regional variation and outcome. Can J Surg 2009; 52: Oefelein MG, Ricchiuti WC, Resnick MI. skeletal fractures negatively correlate with overall survival in men with prostate cancer. J Urol 2002; 168: Berutti A, Tucci M, Tarabuzzi R et al. Predictive factors for skeletal complications in hormone-refractory prostate cancer patients with metastatic bone disease. Br J Cancer 2005; 93: Agarawal JP, Swangsilpa T, van der Linden Y et al. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2006 Dec;18(10): Review. 65. Surya BV, Provet JA. Manifestations of advanced prostate cancer: prognosis and treatment. J Urol 1989; 142(4): Kuban DA, el Mahdi AM, Sigfred SV, Schellhammer PF, Babb TJ. Characteristics of spinal cord compression in adenocarcinoma of prostate. Urology 1986; 28(5): Liskow A, Chang CH, DeSanctis P, Benson M, Fetell M, Housepian E. Epidural cord compression in association with genitourinary neoplasms. Cancer 1986; 58(4): Loblaw DA, Laperriere NJ, Mackillop WJ. A population-based study of malignant spinal cord compression in Ontario Clin Oncol (R Coll Radiol) Jun;15(4): Iacovou JW, Marks JC, Abrams PH, Gingell JC, Ball AJ. Cord compression and carcinoma of the prostate: is laminectomy justified? Br J Urol 1985; 57(6):

14 70. Huddart RA, Rajan B, Law M, Meyer L, Dearnaley DP. Spinal cord compression in prostate cancer: treatment outcome and prognostic factors. Radiother Oncol Sep;44(3): Smith EM, Hampel N, Ruff RL, Bodner DR, Resnick MI. J Urol Feb;149(2): Rodriquez M, DiNapoli RP. Spinal cord compression, with special reference to metastatic epidural tumors. Mayo Clin Proc 1980; 55: Mut M, Schiff D, Shaffrey ME. Metastasis to nervous system: spinal epidural and intramedullary metastases. J Neurooncol Oct;75(1): Review. 74. Honnens dl, Kvist E, Hjortberg P, Karle A. Adenocarcinoma of the prostate and metastatic medullary compression. A retrospective study of 22 patients. Scand J Urol Nephrol 1992; 26(1): (569) Yalamanchili M, Lesser GJ. Malignant spinal cord compression. Curr Treat Options Oncol 2003; 4(6): Sorensen S, Helweg-Larsen S, Mouridsen H, Hansen HH. Effect of high-dose dex-amethasone in carcinomatous metastatic spinal cord compression treated with radio-therapy: a randomised trial. Eur J Cancer 1994; 30A(1): Rades D, Fehlauer F, Stalpers LJ, Wildfang I, Zschenker O, Schild SE et al. A pro-spective evaluation of two radiotherapy schedules with 10 versus 20 fractions for the treatment of metastatic spinal cord compression: final results of a multicenter study. Cancer 2004; 101(11): Rades D, Stalpers LJ, Veninga T, Rudat V, Schulte R, Hoskin PJ. Evaluation of functional outcome and local control after radiotherapy for metastatic spinal cord compression in patients with prostate cancer.j Urol Feb;175(2): Rades D, Lange M, Veninga T, Rudat V, Bajrovic A, Stalpers LJ, Dunst J, Schild SE. Preliminary results of spinal cord compression recurrence evaluation (score-1) study comparing short-course versus long-course radiotherapy for local control of malignant epidural spinal cord compression.int J Radiat Oncol Biol Phys Jan 1;73(1): Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, Payne R, Saris S, Kryscio RJ, Mohiuddin M, Young B. Direct decompressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by metastatic cancer: a randomised trial.lancet Aug 20-26;366(9486): Larsen BH, Rohde K, Borgesen SE, Sorensen PS, Agerlin N, Bach F et al. [Metas-tatic spinal compression syndrome. Symptoms, diagnosis, treatment and prognosis]. Ugeskr Laeger 1990; 152(49): Klarskov N. [Medullary compression in men with prostatic cancer. A retrospective study of medical records]. Ugeskr Laeger 2003; 165(20): Aass N, Fosså SD. Pre- and post-treatment daily life function in patients with hormone resistant prostate carcinoma treated with radiotherapy for spinal cord compression.radiother Oncol Mar;74(3): Rades D, Stalpers LJ, Veninga T, Schulte R, Hoskin PJ, Obralic N, Bajrovic A, Rudat V, Schwarz R, Hulshof MC, Poortmans P, Schild SE. Evaluation of five radiation schedules and prognostic factors for metastatic spinal cord compression. J Clin Oncol May 20;23(15): Anast JW, Andriole GL, Grubb RL. Managing the local complications of locally advanced prostate cancer. Curr Urol Reports 2007; 8: Oefelein MG. Prognostic significance of obstructive uropathy in advanced prostate cancer. Urol 2004; 63: Villavicencio H. Quality of life of patients with advanced and metastatic prostatic carcinoma. Eur urol 1993; 24: Harris MR, Speakman MJ. Nephrostomies in obstructive uropathy; how should hormone resistant prostate cancer patients be managed and can we predict who will benefit? Prost Cancer Prost Dis 2006; 9: Kouba E, Wallen EM, Pruthi RS. Management of ureteral obstruction due to advanced malignancy: Optimizing therapeutic and palliative outcomes. J Urol 2008; 180: Kræmer PC, Borre M. Aflastning af tumorbetinget obstruerede øvre urinveje ved prostatacancer. Ugeskr Læger 2009; 171: Paul AB, Love C, Chisholm GD. The management of bilateral ureteric obstruction and renal failure in advanced prostate cancer. Br J Urol 1994; 74(5): Honnens de Lichtenberg M, Miskowiak J, Rolff H. Hormonal treatment of obstructed kidneys in patients with prostate cancer. Br J Urol 1993; 71: Chiou RK, Chang WY, Horan JJ. Ureteral obstruction associated with prostate cancer: the outcome after percutaneous nephrostomy. J Urol 1990; 143(5): Briggs TP, Parker C, Green AN, Miller RA. Emergency orchiectomy under sedoanalgesia for uraemic ureteric obstruction secondary to prostatic carcinoma. An alternative to percutaneous and stenting procedures. Br J Urol 1993; 71(1): Michigan S, Catalona WJ. Ureteral obstruction from prostatic carcinoma: response to endocrine and radiation therapy. J Urol 1977; 118(5): Ku JH, Lee SW, Jeon HG et al. Percutaneous nephrostomy versus indwelling ureteral stents in the management of extrinsic ureteral obstruction in advanced malignancies: are there differences? Urology 2004; 64: Clarke NW. The management of hormone-relapsed prostate cancer. BJU Int 2003; 92: Kulkarni R, Bellamy E. Nickel titanium shape memory alloy Memokath 051 ureteral stent for managing long-term ureteral obstruction: 4 year experience. J Urol 2001; 166: Wakui M, Takeuchi S, Isioka J et al. Metallic stents for malignant and benign ureteric obstruction. BJU Int 2000; 85: Megalli MR, Gursel CD, Demirag H et al. External beam radiotherapy in ureteral obstruction secondary to locally invasive prostate cancer. Urol 1974; 5: KrausPA, Lutton B, Weiss RM et al. Radiation therapy for local palliative treatment of prostate cancer. J Urol 1972; 108: Perez CA, Cosmatos D, Garcia DM et al. Irradiation in relapsing carcinoma of the prostate. Cancer 1993; 71: Khafagy R, Shackley D, Samuel J et al. Complications arising in the final year of life in men dying from prostate cancer. J Palliat Med 2007; 10: Mazur AW, Thompson IM. Efficacy and morbidity of channel TURP. Urol 1991; 38: Furuya Y, Akakura K, Akimoto S et al. Radiotherapy for local progression in patients with hormone-refractory prostate cancer. Int J Urol 1999; 6: Esper P, Redman BG. Supportive care, pain management and quality of life in advanced prostate cancer. Urol Clin North Am 1999; 26:

15 107. Pergament ML, Swain WR, Blackard CE. Disseminated intravascular coagulation in the urological patient. J Urol 1976; 116: Dearnaley DP. Radiotherapy of prostate cancer: established results and new developments. Semin Surg Oncol 1995; 11: Moser L, Schubert T, Hinkelbein W. Hormone-refractory and metastatic prostate cancer palliative radiotherapy. Front Radiat Ther Oncol 2008; 41: Villavicencio H. Quality of life of patients with advanced and metastatic prostatic carcinoma. Eur urol 1993; 24: Moser L, Schubert T, Hinkelbein W. Hormone-refractory and metastatic prostate cancer palliative radiotherapy. Front Radiat Ther Oncol 2008; 41: Perez CA, Cosmatos D, Garcia DM et al. Irradiation in relapsing carcinoma of the prostate. Cancer 1993; 71: Fry DE, Amin M, Harbrecht PJ. Rectal obstruction secondary to carcinoma of the prostate. Ann Surg 1979; 189(4): Esper P, Redman BG. Supportive care, pain management and quality of life in advanced prostate cancer. Urol Clin North Am 1999; 26: Clarke NW. The management of hormone-relapsed prostate cancer. BJU Int 2003; 92: Kamat AM, Huang SF, Bermejo CE et al. Total pelvic exenteration: effective palliation of perineal pain in patients with locally recurrent prostate cancer. J Urol 2003; 170: Clarke NW. The management of hormone-relapsed prostate cancer. BJU Int 2003; 92: KrausPA, Lutton B, Weiss RM et al. Radiation therapy for local palliative treatment of prostate cancer. J Urol 1972; 108: Smith JA, Soloway MS, Young MJ. Complications of advanced prostate cancer. Urol 1999; 54 (suppl 6A): Foldi E, Foldi M, Weissleder H. Conservative treatment of lymphoedema of the limbs. Angiology 1985; 36: Mortimer PS, Badger C. Lymphoedema. In Oxford Textbook of Palliative Medicine, 3rd edn, Dunn A. Anaemia at the end of life: prevalence, significance and causes inpatients receiving palliative care. J Pain Sympt Manage 2003; 26: Khafagy R, Shackley D, Samuel J et al. Complications arising in the final year of life in men dying from prostate cancer. J Palliat Med 2007; 10: Thompson JC, Wood J, Feuer D. Prostate cancer: palliative care and pain relief. Br Med Bull 2007; 83: Hedenus M, Birgegård G. The role of iron supplementation during epoitin treatment for cancer-related anaemia. Med Oncol 2009; 26: Schwartz RN. Anaemia in patients with cancer: incidence, causes, impact, management and use of treatment guidelines and protocols Crawford J. Recombinant human erythropoietin in cancer-related anaemia. Review of clinical evidence. Oncol 2002: 16: Bohlius J, Schmidilin K, Brilliant C et al. Erythropoietin or darbepoetin for patients with cancer meta-analysis based on individual patient data. Cochrane Database Syst Rev 2009 jul 8(3): CD Johansson JE, Wersäll P, Brandberg Y et al. Efficacy of epoitin beta on hemoglobin, quality of life, and transfusion needs in patients with anaemia due to hormone-refractory prostate cancer-a randomized study. Scand J Urol Nephrol 2001; 35: Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi A et al. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patients with cancer: 2006 update. Eur J Cancer 2007; 43: Bennet CL, Silver SM, Djulbegovic B et al. Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant erythropoietin and darbopoietin administration for the treatment of cancer-associated anemia. JAMA 2008; 299: FDA Information for healthcare professionals. Erythropoiesis stimulating agents. 9/ Tannock I, Gospodarowiccz M, Meakin W et al. Treatment of metastatic prostate cancer with low-dose prednisone: evaluation of pain and quality of life as pragmatic indices of response. J Clin Oncol 1989; 7: Lussier D, Portenoy RK. Adjuvant analgetics in pain management. Oxford textbook of Palliative Medicine. 3 rd edition, 2004;