NEOADJUVERENDE, CONCOMITTANT OG ADJUVERENDE ENDOKRINBEHANDLING

Transkript

1 NEOADJUVERENDE, CONCOMITTANT OG ADJUVERENDE ENDOKRINBEHANDLING Radikal prostatektomi I forbindelse med radikal prostatektomi har 3 måneders endokrin behandling ført til volumenreduktion af prostata og halveret hyppigheden af positive resektionsrande. Sidstnævnte kan være et behandlingsinduceret artefakt. Der er ikke fundet nogen effekt af den neoadjuverende hormonbehandling på PSA-recidivfri overlevelse, tid til metastaser og overlevelse (1-6). Ekstern strålebehandling Flere undersøgelser har vist, at ekstern strålebehandling kombineret med endokrin terapi medfører forbedret progressionsfri overlevelse, og i enkelte studier blev der fundet klar forbedring af overlevelsen (7-13). Hormonbehandlingens effekt kan være et udtryk for en stråle-sensiterende effekt, og/eller at den eliminerer mikrometastaser. Der findes eksperimentelle holdepunkter for førstnævnte teori (14). Hormonbehandlingen kan gives hhv. før (neoadjuverende), under (concomittant) og efter strålebehandlingen (adjuverende). RTOG viste at adjuverende goserelin indtil progression medførte forbedret overlevelse for hele populationen. Forskellen fandtes primært for patienter med Gleason 8-10 tumorer, hvorimod der ikke var signifikant forskel hos patienter med veldifferentierede tumorer (15). EORTC studiet randomiserede patienter med lokalt avanceret sygdom til 3 års concomittant og adjuverende goserelin og strålebehandling versus strålebehandling alene. Denne undersøgelse viste en klar overlevelsesgevinst til patienter, der fik kombinationsbehandlingen. RTOG viste, at 4 måneders neoadjuverende og concomittant total androgen blokade (TAB) medførte forbedret cancerspecifik overlevelse (16). Forskellen var mest udtalt for patienter med Gleason <7, og i denne undergruppe medførte adjuverende TAB også en gevinst på den samlede overlevelse. I RTOG blev patienter randomiseret til +/- 4 måneders TAB. Studiet inkluderede alle risikogrupper, men over 50% var i intermediær risiko-gruppe. Studiet viste en mindre gevinst på den samlede (62/57%) og cancerspecifikke overlevelse (8/4%) i intermediær risiko-gruppen. Imidlertid bestod strålebehandlingen kun af en dosis på 66 Gy til prostata (pelvis 47 Gy), hvilket efter dagens normer betragtes som utilstrækkelig.

2 Behandlingsvarighed Hormonbehandlingens varighed og placering i forhold til strålebehandlingen har været genstand for adskillige undersøgelser. I RTOG randomiserede man mellem hhv. 4 og 28 måneders TAB begge med start 2 måneder før strålebehandlingen. Langvarig TAB medførte forbedret recidivfri overlevelse, og hos patienter med Gleason 8-10 var der også forbedret samlet overlevelse. I RTOG testede man i et studie med 2 x 2 design pelvin versus lokal prostatabestråling og neoadjuverende/concomittant versus adjuverende TAB, begge af 4 måneders varighed. Patienter, der fik pelvin bestråling kombineret med neoadjuverende/concomittant TAB, havde i en præliminær opgørelse den bedste progressionsfri overlevelse (17), men forskellen forsvandt i en senere opfølgning (18). En nyligt publiceret undersøgelse (EORTC 22961) randomiserede patienter med lokalt avanceret sygdom til 6 og 36 måneders behandling med LHRH-agonist (19). Undersøgelsen viste en signifikant overlevelsesgevinst til patienter i den lange behandlingsarm. I RTOG og EORTC studierne indgik fortrinsvis patienter med lokalt avanceret/dårlig prognose, og i flere af studierne indgik endog patienter med lymfeknudemetastaser. Strålebehandlingen omfattede derfor oftest hele pelvis med lokalt boost til prostata. I et australsk-new zealandsk studie (TROG 9601) randomiserede man til hhv. 0, 3 og 6 måneders TAB, hvor 3 og 6 måneders armen startede hhv. 2 og 5 måneder før strålebehandling. TROG-studiet viste at 6 måneders TAB medførte signifikant forbedret cancerspecifik overlevelse i forhold til kontrolarmen. Tilsvarende forskel kunne ikke opnås efter 3 måneders TAB (20). Et canadisk studie randomiserede patienter mellem 3 og 8 måneders neoadjuverende TAB (21). En tidlig opgørelse af studiet viste ingen forskel i effektivitet mellem de to randomiserings-arme. De to studier inkluderede patienter i intermediær- og høj risiko, hvoraf hhv. 15% og 43% var i intermediær risiko-gruppe. Type af endokrinbehandling Erfaring med supplerende endokrin terapi er primært baseret på kemisk kastration i form af LHRH-agonist eller TAB. I The Casodex Early Prostatic Cancer Trialist Group (EPC), blev patienter med lokaliseret sygdom randomiseret til hhv.

3 kombination af adjuverende bicalutamid startende ved strålebehandlingens afslutning versus strålebehandling alene. For hele populationen var der ingen forskel i overlevelsen, men for patienter med lokalt avanceret sygdom medførte antiandrogen en forbedret overlevelse (22). SPCG-7 studiet randomiserede patienter med lokalt avanceret prostatacancer til 3 måneders TAB efterfulgt af livslang flutamid kombineret med lokal prostatabestråling versus den samme hormonbehandling uden strålebehandling (23). Denne undersøgelse viste en overbevisende effekt af strålebehandlingen på overlevelsen. Patientkategorier Overordnet set er der alene fundet forskel i overlevelse ved kombination af endokrinog stråleterapi for patienter med lokalt avanceret prostatacancer. Flere studier inkluderede patienter med N+ sygdom og andre med patienter, der havde pt3 og positiv margin efter radikal prostatektomi. Definition af target og stråleteknik varierer væsentligt i de refererede studier, og i de fleste studier blev de pelvine lymfeknuder inkluderet i strålevolumen. Endvidere blev strålebehandlingen givet med en samlet dosis på Gy efter datidens normer, hvor behandlingen nu gives med en samlet dosis på 78 Gy. Baseret på resultater af ovennævnte studier og på det faktum, at den mest udtalte effekt blev set i EORTC og studierne, må man konkludere at patienter i dårlig prognose-gruppe (T>2C eller Gleason>8 PSA>20) bør supplere strålebehandlingen med langvarig (op til 3 års varighed) androgen blokade startende f.eks. 3 måneder før start af strålehandlingen. For intermediær risiko patienter behandlet med 66 Gy var der effekt af TAB på overlevelsen. Der var tale om en subgruppe-analyse og patienterne fik en efter dagens normer underlødig stråledosis. Effekten af endokrin terapi kombineret med høj-dosis strålebehandling til denne gruppe må derfor fortsat betragtes som utilstrækkeligt belyst. Almindeligvis strålebehandles patienter i god prognosegruppe uden supplerende endokrin terapi og patienter i intermediær gruppe kan enten få kortvarig (f.eks. 6 måneder) neoadvuverende/concomittant androgen blokade eller få strålebehandling uden supplerende endokrin terapi. Der er ikke grundlag for neoadjuverende behandling før prostatektomi og der er ikke evidens for endokrin behandling i forbindelse med brachyterapi. RESUME Neoadjuverende endokrin behandling før prostatektomi medfører volumenreduktion af prostata og halveret hyppighed af positive resektionsrande, men det påvirker ikke prognosen Endokrin behandling kombineret med strålebehandling medfører forbedret recidivfriog samlet overlevelse for patienter med prostatacancer i høj risikogruppe.

4 REKOMMANDATIONER Neoadjuverende eller adjuverende endokrin behandling er ikke rutine i forbindelse med radikal prostatektomi. I forbindelse med strålebehandling anbefales: o Lav risiko-gruppe: Ingen endokrin terapi. o Intermediær risiko-gruppe: ingen endokrin terapi eller kortvarig LHRH-agonist (3-4 måneder). o Høj risiko-gruppe: Langvarig behandling med LHRH-agonist (3 år) startende f.eks. 3 måneder før start af strålebehandling. Der kan ikke gives klar rekommandation for brug af endokrin terapi i forbindelse med adjuverende- og salvage strålebehandling eller brachyterapi.

5 Referencer (1) Soloway MS, Sharifi R, Wajsman Z, McLeod D, Wood DP, Jr., Puras-Baez A. Randomized prospective study comparing radical prostatectomy alone versus radical prostatectomy preceded by androgen blockade in clinical stage B2 (T2bNxM0) prostate cancer. The Lupron Depot Neoadjuvant Prostate Cancer Study Group. J Urol 1995 August;154(2 Pt 1): (2) Labrie F, Dupont A, Cusan L, Gomez J, Diamond P, Koutsilieris M et al. Downstaging of localized prostate cancer by neoadjuvant therapy with flutamide and lupron: the first controlled and randomized trial. Clin Invest Med 1993 December;16(6): (3) Van Poppel H, De Ridder D, Elgamal AA, Van d, V, Werbrouck P, Ackaert K et al. Neoadjuvant hormonal therapy before radical prostatectomy decreases the number of positive surgical margins in stage T2 prostate cancer: interim results of a prospective randomized trial. The Belgian Uro-Oncological Study Group. J Urol 1995 August;154(2 Pt 1): (4) Aus G, Abrahamsson PA, Ahlgren G, Hugosson J, Lundberg S, Schain M et al. Three-month neoadjuvant hormonal therapy before radical prostatectomy: a 7-year follow-up of a randomized controlled trial. BJU Int 2002 October;90(6): (5) Goldenberg SL, Klotz LH, Srigley J, Jewett MA, Mador D, Fradet Y et al. Randomized, prospective, controlled study comparing radical prostatectomy alone and neoadjuvant androgen withdrawal in the treatment of localized prostate cancer. Canadian Urologic Oncology Group. J Urol 1996 September;156(3): (6) Witjes WP, Schulman CC, Debruyne FM. Preliminary results of a prospective randomized study comparing radical prostatectomy versus radical prostatectomy associated with neoadjuvant hormonal combination therapy in T2-3 N0 M0 prostatic carcinoma. The European Study Group on Neoadjuvant Treatment of Prostate Cancer. Urology 1997 March;49(3A Suppl):65-9. (7) Bolla M, Collette L, Blank L, Warde P, Dubois JB, Mirimanoff RO et al. Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet 2002 July 13;360(9327): (8) Shipley WU, Lu JD, Pilepich MV, Heydon K, Roach M, Wolkov HB et al. Effect of a short course of neoadjuvant hormonal therapy on the response to subsequent androgen suppression in prostate cancer patients with relapse after radiotherapy: a secondary analysis of the randomized protocol RTOG Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002 December 1;54(5): (9) Roach M, Lu J, Pilepich MV, Asbell SO, Mohiuddin M, Terry R et al. Predicting long-term survival, and the need for hormonal therapy: a metaanalysis of RTOG prostate cancer trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000 June 1;47(3):

6 (10) Hanks GE, Pajak TF, Porter A, Grignon D, Brereton H, Venkatesan V et al. Phase III trial of long-term adjuvant androgen deprivation after neoadjuvant hormonal cytoreduction and radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate: the Radiation Therapy Oncology Group Protocol J Clin Oncol 2003 November 1;21(21): (11) Pilepich MV, Winter K, Lawton CA, Krisch RE, Wolkov HB, Movsas B et al. Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in prostate carcinoma--long-term results of phase III RTOG Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005 April 1;61(5): (12) Pilepich MV, Winter K, John MJ, Mesic JB, Sause W, Rubin P et al. Phase III radiation therapy oncology group (RTOG) trial of androgen deprivation adjuvant to definitive radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001 August 1;50(5): (13) Denham JW, Steigler A, Lamb DS, Joseph D, Mameghan H, Turner S et al. Short-term androgen deprivation and radiotherapy for locally advanced prostate cancer: results from the Trans-Tasman Radiation Oncology Group randomised controlled trial 4. Lancet Oncol 2005 November;6(11): (14) Zietman AL, Prince EA, Nakfoor BM, Shipley WU. Neoadjuvant androgen suppression with radiation in the management of locally advanced adenocarcinoma of the prostate: experimental and clinical results. Urology 1997 March;49(3A Suppl): (15) Pilepich MV, Winter K, Lawton CA, Krisch RE, Wolkov HB, Movsas B et al. Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in prostate carcinoma--long-term results of phase III RTOG Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005 April 1;61(5): (16) Shipley WU, Lu JD, Pilepich MV, Heydon K, Roach M, Wolkov HB et al. Effect of a short course of neoadjuvant hormonal therapy on the response to subsequent androgen suppression in prostate cancer patients with relapse after radiotherapy: a secondary analysis of the randomized protocol RTOG Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002 December 1;54(5): (17) Roach M, III, DeSilvio M, Lawton C, Uhl V, Machtay M, Seider MJ et al. Phase III trial comparing whole-pelvic versus prostate-only radiotherapy and neoadjuvant versus adjuvant combined androgen suppression: Radiation Therapy Oncology Group J Clin Oncol 2003 May 15;21(10): (18) Lawton CA, DeSilvio M, Roach M, III, Uhl V, Kirsch R, Seider M et al. An update of the phase III trial comparing whole pelvic to prostate only radiotherapy and neoadjuvant to adjuvant total androgen suppression: updated analysis of RTOG 94-13, with emphasis on unexpected hormone/radiation interactions. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007 November 1;69(3):

7 (19) Bolla M, de Reijke TM, Van TG, Van den Bergh AC, Oddens J, Poortmans PM et al. Duration of androgen suppression in the treatment of prostate cancer. N Engl J Med 2009 June 11;360(24): (20) Denham JW, Steigler A, Lamb DS, Joseph D, Mameghan H, Turner S et al. Short-term androgen deprivation and radiotherapy for locally advanced prostate cancer: results from the Trans-Tasman Radiation Oncology Group randomised controlled trial 4. Lancet Oncol 2005 November;6(11): (21) Crook J, Ludgate C, Malone S, Perry G, Eapen L, Bowen J et al. Final report of multicenter Canadian Phase III randomized trial of 3 versus 8 months of neoadjuvant androgen deprivation therapy before conventional-dose radiotherapy for clinically localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009 February 1;73(2): (22) See W, Iversen P, Wirth M, McLeod D, Garside L, Morris T. Immediate treatment with bicalutamide 150mg as adjuvant therapy significantly reduces the risk of PSA progression in early prostate cancer. Eur Urol 2003 November;44(5): (23) Widmark A, Klepp O, Solberg A, Damber JE, Angelsen A, Fransson P et al. Endocrine treatment, with or without radiotherapy, in locally advanced prostate cancer (SPCG-7/SFUO-3): an open randomised phase III trial. Lancet 2009 January 24;373(9660):301-8.