DAHANCA.dk Danish Head and Neck Cancer Group DAHANCA 26

Transkript

1 DAHANCA.dk Danish Head and Neck Cancer Group DAHANCA 26 FASE II MULTICENTER, UBLINDET, RANDOMISERET STUDIE MED PACLITAXEL OG CAPECITABINE VERSUS PACLITAXEL, CAPECITABINE OG CETUXIMAB TIL FØRSTE LINIE BEHANDLING AF RECIDIVERENDE OG/ ELLER METASTATISK PLANOCELLULÆRT KARCINOM I HOVED- OG HALSREGIONEN (HNSCC) Sundhedsstyrelsen: Den Videnskabsetiske Komité for Region Midt: EudraCT Number : GCP: GCP-enheden ved Aarhus Universitetshospital. Protokol udarbejdet af DAHANCA s recidivudvalg og DAHANCA s sekretariat Afdelingen for Eksperimentel Klinisk Onkologi Aarhus Universitetshospital Nørrebrogade 44, bygning 5 DK-8000 Aarhus C, Danmark Tlf Fax Protokolversion side 1/33

2 Protokol organisation 4 Deltagende afdelinger 4 Protokolresumé/ lægmandsresume 5 Indledning og baggrund 8 Paclitaxel 8 Capecitabine 8 Cetuximab 9 Kombinationsbehandling med kemoterapi og EGFr antistoffer ved (specielt) hoved-halskræft 9 Andre randomiserede forsøg med EGFr antistoffer monoterapi 9 Mål 10 Primære endepunkt 10 Sekundære endepunkter 10 Studiedesign 10 Patientudvælgelse 10 Inklusionskriterier 10 Eksklusionskriterier 10 Studieprocedurer og kliniske evalueringer 11 Præstudieevalueringer 11 Behandlingsevalueringer 11 Livskvalitet 12 Opfølgningsbesøg 12 Sikkerhedsvurderinger 12 Klinisk sikkerhed 12 Studiebehandling 12 Lægemidler og behandlingens varighed 12 Patientsikkerhed og utilsigtede hændelser (AE) 13 Definition utilsigtede hændelser 13 Ikke SAE 13 Formodet alvorlige uventede bivirkninger (suspected, unexpected, serious adverse reaktion SUSAR) 14 Registrering af utilsigtede hændelser 14 Rapportering af alvorlige utilsigtede hændelser ( SAE/SAR/SUSAR) 15 Tidlig udgang af undersøgelsen 15 Statistiske overvejelser 15 Randomisering 15 Patientinklusion 15 Tid til analyse af hændelser 16 Overlevelse 16 Protokolversion side 2/33

3 Akutte bivirkninger 16 Stratificering 16 Datastyring og datakontrol 17 Dataindsamling og håndtering 17 Monitorering 17 Investigator Study File og arkivering 17 Etiske og juridiske aspekter 18 Patientinformationer og informeret samtykke 18 Deltagende læger 18 Sponsorens ansvar 18 Underretning af myndighederne 18 Forsikring og erstatning 18 Plan for offentliggørelse 18 Økonomi 18 BILAG I: Paclitaxel Plan for dosering og dosismodifikationer 19 Paclitaxel 19 Behandlingsplan: 19 Administrations schedule for Paclitaxel 19 Paclitaxel dosismodifikationer. 19 DOSISMODIFIKATION 19 Hypersensitivitetsreaktioner 21 BILAG II: Capecitabine Plan for dosering og dosismodifikationer 22 Capecitabine 22 Bivirkninger til Capecitabine: 22 Capecitabine dosismodifikationer. 22 BILAG III: PROTOKOL-BEHANDLING: Erlotinib Cetuximab Plan for dosering og dosismodifikationer 25 Formulering 25 Holdbarhed 25 Opbevares i køleskab (2-8ºC). 25 Dosering 25 Dosimodifikation cetuximab 26 BILAG IV: WHO Performance. 29 BILAG V: Håndtering af Capecitabine hos patienter med synkeproblemer. 30 Protokolversion side 3/33

4 Protokol organisation Sponsor: Professor Jens Overgaard DAHANCA sekretariat Afd. For Eksp.Klinisk onkologi Aarhus Universitetshospital Nørrebrogade 44, bygn Aarhus C jens@oncology.au..dk Forsøgsansvarlig koordinator Kenneth Jensen Onkologisk Afdeling Aarhus Universitetshospital Nørrebrogade Aarhus C kennethjensen@dadlnet.dk GCP: GCP-enheden ved Aalborg og Aarhus Universitetshospitaler Olof Palmes Alle Aarhus N Deltagende afdelinger Onkologisk afd.: Herlev Hospital, Herlev Ringvej 2730 Herlev Forsøgsansvarlig investigator: Overlæge Jens Bentzen Onkologisk afd. R Odense Universitetshospital 5000 Odense C Forsøgsansvarlig investigator: Overlæge Niels Gyldenkerne Onkologisk afd. D: Aarhus Universitetshospital Nørrebrogade 44, bygn Aarhus C Forsøgsansvarlig investigator: Overlæge Kenneth Jensen Onkologisk afd. Aalborg Sygehus 9100 Aalborg Forsøgsansvarlig investigator: Læge Maria Andersen Protokolversion side 4/33

5 Protokolresumé/ lægmandsresume Titel Sponsor Formål Metode Forsøgspersoner DAHANCA 26. Fase II multicenter, ublindet, randomiseret studie med paclitaxel og capecitabine versus paclitaxel, capecitabine og Cetuximab til første linie behandling af recidiverende og/ eller metastatisk planocellulært karcinom i hoved- og halsregionen (HNSCC) Jens Overgaard. DAHANCA Danish Head and Neck Cancer Group Afd. For Eksp.Klinisk onkologi Aarhus Universitetshospital Nørrebrogade 44, bygn Aarhus C jens@oncology.au.dk Uhelbredeligt tilbagefald af hovedhalskræft er en alvorlig sygdom hvor halvdelen er døde mellem 7 og 10 måneder efter diagnose selv hvis de behandles med kemoterapi. Sygdommen giver mange symptomer, typisk fra hoved-hals området således at patienterne har smerter, lugter, ændrer udseende og har problemer med vejrtrækning, spisning og sanser. Kemoterapi er standardbehandlingen hvis der ikke kan gives behandling med helbredelse for øje. Cetuximab et antistof der virker på modtagemolekyler på cellernes overflade, er ikke et almindeligt kemoterapeutikum, og har relativt få bivirkninger. Cetuximab øger effekten af kemoterapi med cisplatin og 5FU, men desværre kan mange af vores patienter ikke tåle den behandling, og vi vil gerne undersøge om cetuximab også kan øge effekten af paclitaxel og capecitabine, som langt de fleste patienter i Danmark modtager. Primært mål At sammenligne formindskelsen af tumorerne med standardbehandling med paclitaxel og capecitabine vs. kombinations-behandling med paclitaxel, capecitabine og cetuximab Sekundære mål - Total overlevelse - Bivirkninger - Livskvalitet. Lodtrækningsundersøgelse. Patienterne tilbydes kendt aktiv behandling, med eller uden cetuximab Uhelbredelige patienter med tilbagefald eller spredning af pladecellekræft fra hoved-halsområdet. Inklusionskriterier Tilbagefald og/eller spredning af pladecelle hovedhalskræft, som ikke egner sig til helbredende radioterapi eller operation Målbar sygdom på scanninger Alder >18-75 år God almentilstand Ingen forudgående kemo- eller radioterapi inden for den Protokolversion side 5/33

6 seneste måned forud for initiering af behandling med Cetuximab Rimelig organfunktion vurderet på bl.a. blodprøver Fødedygtige kvinder skal anvende sikker antikonception Underskrevet informeret samtykke i henhold til den lokale etiske komites krav Eksklusionskriterier CT eller MR-påviste hjernemetastaser eller kliniske symptomer herpå. Tidligere uacceptable bivirkninger ved behandling med cetuximab eller andre stoffer der virker på samme måde udover allergiske reaktioner til andre stoffer end cetuximab. Forudgående eller samtidig ondartet sygdom, som kan påvirke behandlingen eller evalueringen og resultatet af den nuværende sygdom og behandling Manglende mulighed for at følge behandlingen og evalueringsplanen Alle øvrige tilstande eller behandlinger, som efter lægernes mening kan udgøre en risiko for patienten eller påvirke studiets mål Aktive infektioner eller andre underliggende medicinske tilstande, som kan forringe patientens mulighed for at modtage protokolbehandlingen Påvist overfølsomhed over for nogen af komponenterne i behandlingen Juridisk umyndighed Antal patienter 98 evaluerbare patienter. Dvs. 98 patienter der når frem til første scanning Bivirkninger, risici og ulemper Deltagere i forsøget skal, udover procedurerne relateret til standardbehandlingen Svare på spørgeskemaer om livskvalitet 3 gange Patienterne i den eksperimentelle arm skal Møde til behandling hver uge (af ca. 2½ times fremmøde), i stedet for hver 3. uge. Risikerer bivirkninger ved forsøgsmedicinen: udslæt og magnesiummangel samt i sjældne tilfælde allergisk reaktion, men derudover også bidraget med en lille øgning i antallet af alvorlige komplikationer Økonomiske forhold Der modtages ikke støtte til behandlingen fra eksterne kilder Offentliggørelse af behandlingen Positive, negative og inkonklusive resultater vil blive søgt publiceret i peer reviewet tidsskrift Videnskabsetisk redegørelse Patienter med tilbagefald af hoved-hals kræft har en meget alvorlig sygdom der både truer patientens overlevelse og ofte også giver mange symptomer. Mange af patienterne har relativt få socio-økonomiske ressourcer og ofte multisygdom pga. tobaksmisbrug. Kemoterapi, som det anvendes i nærværende forsøg er i sjældne tilfælde forbundet med alvorlige, inklusive livstruende komplikationer, men tåles ofte rimeligt. Den eksperimentelle behandling lægges til en kendt og virksom Protokolversion side 6/33

7 Hvervning af deltagere behandling. I andre studier, med andre stoffer, har cetuximab givet velkendte bivirkninger med udslæt og magnesiummangel samt i sjældne tilfælde allergisk reaktion, men derudover også bidraget med en lille øgning i antallet af alvorlige komplikationer (alvorlige infektioner). Vi håber at forsøget kan øge effekten af vores standard kemoterapi, da patientgruppen i den grad har et udækket behov for en effektiv og skånsom behandling. Deltagere informeres om forsøget når de møder til samtale omkring standardbehandlingen. Protokolversion side 7/33

8 Indledning og baggrund Karcinomer i hoved og hals udgør over 5 % af de maligne sygdomme på verdensplan. På trods af fremskridt inden for behandling af patienter med planocellulært karcinom i hoved og halsområdet, får mange af disse tilbagefald og er ofte ikke egnede til kurativ behandling. Standardbehandlingen af disse patienter er palliativ behandling med kemoterapi, men der er behov for at forbedre virkningen af de behandlingsregimer, der p.t. anvendes. I løbet af de seneste 30 år er der blevet testet mange midler på patienter med metastatisk eller recidiverende HNSCC, men der har ikke været global konsensus om et standard kemoterapiregime. Kombinationsbehandling med Cisplatin-5FU er dog mange steder betragtet som standardbehandling, da responsraten er høj. I et tidligere fase 2 studium undersøgte vi kombinationen af paclitaxel og capecitabine i et forsøg på at finde frem til et regime med en mere fordelagtig toksicitetsprofil, men med sammenlignelige responsrater i forhold til Cis/5-FU kombinationen(1). Resultaterne viste som håbet sammenlignelige totale responsrater, men lav og mere håndterbar toksicitet. Studiet viste en responsrate på 42 % og en median overlevelse på ca. 8 mdr. Studiet inkluderede oprindeligt 50 patienter. Man besluttede dog efter at dette mål var nået at udvide rekrutteringen for at få et bedre estimat på respons og overlevelse. Der indgik i alt 183 evaluerbare patienter. Responsraten var 33 % og mean crude survival time var 8½måned for hele gruppen. Studiet inkluderede patienter i WHO performance gruppe 0-2. Mean crude survival time for de 138 patienter i WHO gruppe 0-1 var godt 10 måneder. Cancerceller i hoved og hals overudtrykker ofte EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), og midler, der er målrettet mod denne receptor, er blevet evalueret i forskellige kliniske forsøg. EXTREME-studiet, som blev offentliggjort i 2008, sammenlignede cisplatin/ carboplatin og 5-FU +/- Erbitux (cetuximab) (2). Dette studium, som kun rekrutterede patienter i WHO gr 0-1, rapporterede en signifikant forbedring i den totale overlevelse (OS) fra 7,4 til 10,1 måneder. En subgruppeanalyse viste dog at overlevelsesforskellen var mere beskeden for de patienter, der havde fået primær radiokemoterapi (8,6 måneder vs. 7,5 måneder). En lille opgørelse på 22 danske patienter viste ganske betydelig toxicitet med 23 % thrombose og 23% febril neutropeni. [R&O vol 106 s 1 feb 2013]. Resultatet af EXTREME studiet er ganske overbevisende, men af to væsentlige grunde finder vi det interessant at undersøge om man kan opnå en lignende effekt ved at kombinere det i DK anvendte standardregime med Capecitabine og Paclitaxel i kombination med anden EGFr modulation. For det første er det vores erfaring at Cisplatinholdige regimer til patienter med recidiverende hoved-halscancere giver en betydelig toksicitet og en dermed forbundet forringelse af livskvalitet. For det andet bruger vi i dag konkommitant kemoradioterapi med cisplatin til alle patienter med stadium 3 og 4 sygdom. En stor del af vores patienter med recidiverende sygdom vil derfor have fået cisplatin allerede, med en dermed forbundet øget risiko for at have udviklet resistens mod dette middel. Af den grund kan det forventes at være fordelagtigt at give et 1.ste linje recidivregime uden platin. Paclitaxel Paclitaxel har i præliminære fase II-studier vist responsrater ved recidiverende, tidligere medicinsk ubehandlet og/eller udbredt hovedhalscancer på 40%(3). De fleste undersøgelser anvendte en 24- timers infusion af paclitaxel. I de senere år er doser fra mg/m2 givet som 3-timers infusion uden øget bivirkning. Paclitaxel er også givet som 1 times infusioner uden øget toxicitet i flere regimer og sygdomsgrupper(4) Capecitabine 5-FU har gennem en årrække været et af de mest anvendte cytostatika til behandling af patienter med avanceret hovedhalscancer. Stoffet har en kort plasmahalveringstid på min. Præparatet anvendes som langtidsinfusion. Capecitabine (Capecitabine) er et prodrug 5-FU, der indgives som Protokolversion side 8/33

9 tabletter i intermitterende doser. Capecitabine (Capecitabine) er et tumoraktiveret og tumorselektivt fluorpyrimidin-derivat, hvis aktive metabolit er 5-FU. Cetuximab De anvendte doser af Cetuximab (se nedenfor) er generelt fundet at være sikre og effektive i adskillige studier af store tumorgrupper som kolorektalcancer, planocellulær hovedhalskræft og ikke-småcellet lungekræft, når Cetuximab gives enten i kombination med kemoterapi og stråleterapi eller som monoterapi. De vigtigste bivirkninger fra Cetuximab monoterapi er hypersensitivitets- og aknelignende hudreaktioner. Erbitux (cetuximab) gives hver uge. Den initiale dosis er 400 mg Cetuximab pr. m² legemsoverflade. De efterfølgende ugentlige doser er 250 mg/m². Ved infusion af Cetuximab anbefales en infusionsperiode på 120 minutter ved den initiale dosis. Ved efterfølgende doser er den anbefalede infusionsperiode 60 minutter. Den maksimale hastighed anbefales ikke at overstige 10 mg/min. Forud for infusionen af Cetuximab skal patienten præmedicineres med et antihistamin. Cetuximab (Erbitux ) er et kimert monoklonalt IgG1 antistof, der er rettet mod den ekstracellulære del af EGFR (Reynolds & Wagstaff 2004). Det binder sig specifikt til EGFR med højere affinitet end de naturlige ligander. Bindingen af Cetuximab til EGFR forhindrer dimerisering, som er en forudsætning for aktivering af receptoren og signalkaskaden. Hæmning af EGFR bevirker hæmning af cellecyklus, induktion af apoptose, hæmning af evne til spredning og hæmning af angiogene faktorer. IgG2-antistoffer kan desuden aktivere immunsystemet direkte via ADCC (Antistof Dependent Cellular Cytotoxicity). Cetuximab gives som intravenøs infusion. Cetuximab har en halveringstid på omkring 4 dage. Cetuximab nedbrydes ved internalisering og metabolisme især i lever- og i hud-egfr. Cetuximab er godkendt til behandling af patienter med hoved-halskræft sammen med platin baseret kemoterapi og strålebehandling og produceres og markedsføres af Merck Kombinationsbehandling med kemoterapi og EGFr antistoffer ved (specielt) hoved-halskræft Cetuximab i kombination med capecitabine er prøvet i flere studier. Bl.a et fase II studie af Velenik(5), hvor man gav en kombination af ugentlig cetuximab 250 mg/m2 og capecitabine 825 mg x 2 dgl under adjuverende strålebehandling til lokalt avanceret rectumcancer. Regimet var vel tolereret. Cetuximab er også givet sammen med Taxaner hvor toxiciteten har været overkommelig og i overensstemmelse med de individuelle komponenter herunder i et større fase 3 studie til første linie kemoterapi til avanceret ikke småcellet lungecancer(6) og ugentlig taxol til hoved-halskræft (7). Et randomiseret studie med enkeltstof cisplatin +/- cetuximab til avanceret hoved-halskræft viste bedret respons rate, men ikke forskelle i progressionsfri overlevelse eller generel overlevelse (8). Panitumumab, et andet fuldt humant antistof er testet i en større randomiseret undersøgelse med Cisplatin/5FU +/- Panitumumab. Primært endepunkt var overlevelse, der ikke var signifikant forskelligt, men der var signifikante forskelle i progressionsfri overlevelse (5.8 mdr. vs. 4.6 mdr. med kemoterapi alene og respons (36% vs 25% med kemoterapi alene)(9). Panitumumab er testet sammen med paclitaxel og carboplatin som konkomitant behandling med strålebehandling(10). Kemoterapien blev givet i små ugentlige doser 30 mg/m2 eller AUC 1.og 15 hhv. Der blev ikke set uventet eller dosislimiterende toksicitet. Andre randomiserede forsøg med EGFr antistoffer monoterapi Zalutumumab er blevet undersøgt i en randomiseret undersøgelse overfor bedste lindrende behandling (BSC) (11). Samtidig Methotrexat var tilladt i BSC armen. Der var ikke øget samlet overlevelse med Zalutumumab, der var undersøgelsens primære endepunkt, men der var øget Protokolversion side 9/33

10 progressionsfri overlevelse. Ligeledes fandt man øget samlet overlevelse i en sen analyse (12 mdr. efter sidste randomisering). Bivirkninger kunne evalueres blandt 189 patienter. Patienterne blev dosis eskaleret til hudtoksicitet indfandt sig hvorfor 92% havde udslæt. Øvrige grad 3 og 4 bivirkninger med mere end 2% øgning i Zalutumumab armen var hypomagnesiæmi, pneumoni og hovedpine. Mål I et randomiseret ublindet studium at sammenligne effekten og bivirkningerne ved det danske standardregime med capecitabine og paclitaxel overfor samme kombination plus cetuximab til patienter med primært dissemineret eller recidiverende planocellulær hoved-halscancer. Primære endepunkt Responsrate efter RECIST kriterier 1.1 Sekundære endepunkter - Progressionsfri overlevelse - Total overlevelse - Toksicitet - Livskvalitet Studiedesign Et multicenter, ublindet, randomiseret fase II-forsøg. Patientudvælgelse Patienter til protokollen identificeres blandt patienter henvist til og fundet egnet til standardbehandlingen. Inklusionskriterier Histologisk bekræftet recidiv og/eller metastatisk HNSCC, som ikke egner sig til kurativ radioterapi eller operation Målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 Alder >18-75 år Performance-status (WHO) på 0-1 Ingen forudgående kemo- eller radioterapi inden for den seneste måned forud for initiering af behandling med behandlingen Blodprøver: Hb>6.0 mmol/l, thrombocytter > 100 x 109/L) neutrofile 1,5 x 109/l. Kreatinin < 1.5 x øvre normal grænse. Estimeret GFR=>45 ml/min Leverfunktion målt ved bilirubin, ALAT under dobbelte værdi af normalgrænsen (dog op til 3 gange normal værdier for verificeret levermetastasering) Ingen klinisk betydende hjertearytmi eller kongestiv hjertesygdom. Patienten må ikke have haft AMI indenfor de seneste 6 måneder før inklusion. Patienter med 1.grads A-V blok kan indgå, forudsat der foretages ekg monitorering under paclitaxel-infusionen Ingen kendt interstitiel lungesygdom Underskrevet informeret samtykke i henhold til den lokale etiske komites krav Eksklusionskriterier CT eller MR-påviste hjernemetastaser eller kliniske symptomer herpå Tidligere uacceptable bivirkninger ved behandling med EGFR-antagonist udover allergiske reaktioner Protokolversion side 10/33

11 Forudgående eller samtidig malignitet, som kan påvirke behandlingen eller evalueringen og resultatet af den nuværende sygdom og behandling Manglende mulighed for at følge behandlingen og evalueringsplanen Alle øvrige tilstande eller behandlinger, som efter investigators mening kan udgøre en risiko for patienten eller påvirke studiets mål Graviditet eller amning samt anvendelse af utilstrækkelige præventionsmidler hos kvindelige patienter i den fødedygtige alder Aktive infektioner eller andre underliggende medicinske tilstande, som kan forringe patientens mulighed for at modtage protokolbehandlingen Påvist overfølsomhed over for nogen af komponenterne i behandlingen Præeksisterende historie med anden alvorlig lungesygdom Juridisk umyndighed. Studieprocedurer og kliniske evalueringer Rekrutteringsperioden forventes at vare cirka 2½ år. Deltagende patienter begynder med et screeningsbesøg og fortsætter med lægesamtaler indtil sygdomsforværring, uacceptabel toksicitet, 2 år efter behandlingen eller tilbagetrækning af samtykke eller anden årsag efter den ansvarlige læges skøn. Præstudieevalueringer Screening/baseline, besøg 1 Følgende kræves forud for inklusion og efter underskrivelse af informeret samtykke: Histologisk bekræftet diagnose Målelig sygdom ved CT/MR/klinisk foto inden for 3 uger Anamnese Klinisk undersøgelse inkl. BT og puls. EKG Kliniske laboratorieprøver hæmoglobin, leukocytter, thrombocytter, LDH, ALAT, basisk fosfatase, bilirubin, albumin, natrium, kalium, kreatinin og magnesium. Inden for 2 uger Performance-status i henhold til WHO (Bilag IV) Vurdering af livskvalitet i henhold til QLQ EORTC QLQ-HN43+C-30 Vægt og højde Graviditetstest på fertile kvinder Vurdering af symptomer ved baseline i henhold til CTCAE version 4.0 Behandlingsevalueringer Lægesamtale ved start af ny behandlingsserie. Registrering af toksicitet og performance-status Vægt Hæmatologi/biokemi CT/MR/klinisk foto efter hver 3. serie. Protokolversion side 11/33

12 Livskvalitet Vurdering af livskvalitet i henhold til QLQ EORTC QLQ-HN43+C-30, igen efter 9 ugers behandlingstid (1 uge før 4 kemoterapi). samt 1 uge før 1. fremmøde efter afsluttet kemoterapi (3 måneder) Opfølgningsbesøg Hver 3. måned indtil progression, død eller 2 år efter afsluttet kemoterapi. Registrering af toksicitet og performance-status Hæmatologi/biokemi CT/MR/klinisk foto Sikkerhedsvurderinger Klinisk sikkerhed Følgende analyser og undersøgelser udføres før opstart af behandling og på specificerede tidspunkter under og efter behandling: anamnese med oplysninger om aktuelle maligne sygdomme samt andre sygdomme klinisk undersøgelse, vægt, vurdering af eventuelle bivirkninger af tidligere behandling og symptomer fra aktuelle sygdom i henhold til CTCAE version 4.0 samt performance-status i henhold til WHO. Bivirkninger og symptomer Alle patienterne vil ved hver kemoterapi-behandling blive vurderet for bivirkninger og sygdomsrelaterede symptomer i henhold til CTC AE version 4.0. Andre symptomer graderes som 0 = ingen, 1 = let, 2 = moderat, 3 = svær, 4 = livstruende. Studiebehandling Lægemidler og behandlingens varighed STANDARD-BEHANDLING Paclitaxel: Administreres dag 1 hver 3. uge med 175 mg/m2 i. v. Capecitabine: Dag 1-14 hver 3. uge med 825 mg/m2 pr. dosis indtaget oralt (2 gange dagligt) sammen med vand < 30 minutter efter et måltid. PROTOKOL-BEHANDLING Cetuximab: 400mg/m2 dag 1, herefter 250 mg/m2 hver uge til ophør med kemoterapi (ingen vedligeholdelsesbehandling). Efter hver 3. serie udføres klinisk evaluering inklusive CT/MR/klinisk foto for at vurdere respons (NC, CR, PR eller PD). Alle behandlinger gives indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Ved NC gives dog max. 6 serier kemoterapi. Ved respons gives max. 12 serier kemoterapi. Tilberedning og dosismodifikationer Al medicin leveres og forberedes af de lokale apoteker i henhold til lokale aftaler og retningslinier. Der er planlagt dosisreduktion i tilfælde af svær hæmatologisk og/eller ikke-hæmatologisk toksicitet. Dosismodifikationer skal udføres i henhold til de organsystemer, der viser den største grad af toksicitet. Toksicitet vil blive graderet i henhold til CTC AE version 4. Protokolversion side 12/33

13 Patientsikkerhed og utilsigtede hændelser (AE) Definition utilsigtede hændelser En utilsigtet hændelse er et hvert symptom, tegn eller sygdom, som opstår eller forværres mens patienten deltager i studiet. Investigator skal vurdere, om der er en sammenhæng imellem bivirkninger/hændelser og forsøgsmedicin. Ved rapportering af utilsigtede hændelser beskrives: Deltager informationer, investigators data, beskrivelse af den utilsigtede hændelse, start og slutdato for hændelsen, resultatet af hændelsen, alvorlighed, kausalitet, konsekvens for studiet og patienten, forventethed (uventet eller kendt bivirkning) Alvorlige bivirkninger eller alvorlige hændelser (SAE) vil sige ethvert medicinsk tilfælde uanset dosis som: Resulterer i død. Enhver livstruende hændelse - patienten var efter investigators skøn i umiddelbar risiko for at dø af den uønskede hændelse, da den forekom. Medfører hospitalisering eller forlængelse af eksisterende hospitalisering. Resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet/uarbejdsdygtighed. Er en medfødt anomali/misdannelse. Enhver væsentlig medicinsk hændelse. Ikke SAE Følgende vil ikke blive anset for alvorligt mhp. denne undersøgelse: En hændelse, som medfører indlæggelse på hospital eller forlænger en eksisterende indlæggelse, hvis den eneste grund til indlæggelsen eller forlængelse er mhp. følgende: 1. Død forårsaget af progression af patientens cancer. 2. Indlæggelse er sekundær til forventet morbiditet på grund af kemoterapi: - diarre - kulderystelser og temperaturforhøjelse - kvalme og opkastning - knoglemarvssuppression feber anæmi obstipation mavesmerter relaterede til behandlingen 3. Indlæggelse er sekundær til forventet morbiditet på grund af cancer: vægttab træthed elektrolytforstyrrelser smertebehandling uro/angst indlæggelse til palliativ behandling administrering af kemoterapi kateterproblemer transfusion med blodprodukter administrering af undersøgelsesprocedure placering af et permanent intravenøst kateter hospiceophold til terminalpleje Protokolversion side 13/33

14 - Indlæggelse pga. dårlig almentilstand eller sociale årsager Disse hændelser skal registreres på hospitalsindlæggelsesformular i CRF. Ethvert patientdødsfald skal registreres på CRF. Vanlige bivirkninger til kemoterapi i henhold til produktresumeer, progressiv sygdom og hændelser sekundært til progressiv sygdom skal Ikke rapporteres på CRF, men på toxicitetsskema. SAR: SAE hvor der er en rimelig sandsynlig kausal sammenhæng med studiestoffet. Formodet alvorlige uventede bivirkninger (suspected, unexpected, serious adverse reaktion SUSAR) Alvorlige og uventede bivirkninger, dvs. en reaktion, som ikke er beskrevet tidligere (i Investigators Brochure eller i Produktresume) og hvor der vurderes en sandsynlig eller mulig sammenhæng med lægemidlet. Der påhviler investigator en særlig forpligtigelse til at afrapportere disse. Registrering af utilsigtede hændelser Alle utilsigtede hændelser (AE er), der opstår i undersøgelsesperioden, skal registreres og dokumenteres i den relevante sektion i CRF. Det kliniske forløb for hver utilsigtet hændelse skal følges indtil restitution, stabilisering eller indtil det er vist, at undersøgelsesbehandlingen eller deltagelse ikke var årsag. SAE, som stadig pågår på tidspunktet for undersøgelsens ophør, skal følges indtil 60 dage efter behandlingsophør med henblik på at bestemme det endelige udfald. Hændelserne beskrives, graderes og vurderes ifht. kausalitet. Graderingen vurderes af investigator ifølge definitionerne i CTCAE 4.0: grad 1 5. såfremt AEén ikke er listet i ovennævnte oversigt, graderes efter flg. beskrivelse: Grad 1 = mild Grad 2 = moderat Grad 3 = alvorligt Grad 4 = livstruende eller invaliderende Grad 5 = død relateret til AE Kausalitet i forhold til forsøgsbehandlingen vurderes af investigator. Den afgørende faktor i dokumentationen er den tidsmæssige afhængige mulige relation mellem AE og forsøgsmedicinen. De følgende vurderinger af en årsagssammenhæng til protokolmedicinen eller protokol procedure bør benyttes: Ikke relateret: Der er ikke en tidsmæssigt relation til administrationen af protokol-medicinen (for tidligt, for sent eller patienten har ikke fået protokolmedicinen), eller der en rimelig årsags sammenhæng mellem et andet lægemiddel, underliggende sygdom, andre forhold og AE. Ikke sandsynligt: Der er en tidsmæssig relation til administration af protokol-medicinen, men der er ikke en rimelig årsagssammenhæng mellem protokol-medicinen og AE. Mulig: Der er en rimelig årsagssammenhæng mellem protokolmedicinen og AE. Sandsynlig: Der er en rimelig årsagssammenhæng mellem protokolmedicin og AE. Ved stop af protokolmedicin ophører hændelsen. Der er ikke behov for genintroduktion af protokolmedicin. Sikkert/definitivt: Der er en rimelig årsagssammenhæng mellem protokolmedicin og AE. Hændelsen responderer ved ophør af protokolmedicin og genopstår ved genintroduktion af protokolmedicin (når det er klinisk muligt). Protokolversion side 14/33

15 Rapportering af alvorlige utilsigtede hændelser ( SAE/SAR/SUSAR) Alle SAE'er skal rapporteres til sponsor på SAE-blanket indenfor 24 timer efter investigator har fået kendskab til hændelsen (se dog ovenfor for undtagelser). Det påhviler herefter sponsor at vurdere om SAE en er uventet og formodet relateret og derved = SUSAR og herefter vidererapportere til Sundhedsstyrelsen og videnskabsetisk komite. I tilfælde hvor SUSAR er livstruende orienteres Sundhedsstyrelsen og videnskabsetisk komite inden 7 dage, ellers indenfor 15 dage fra sponsor har fået kendskab til en sådan bivirkning. Det påhviler endvidere sponsor at udarbejde årlige lister over samtlige SARs i forsøget til Videnskabsetisk Komité og Sundhedsstyrelsen, samt ved undersøgelsens afslutning i henhold til gældende regler. Disse sendes også til co-investigatorerne Tidlig udgang af undersøgelsen Behandlingen stopper i tilfælde af død, progression, uacceptable bivirkninger, anden svær medicinsk lidelse eller hvis patienten ønsker dette. Dato og årsag angives i journalen og CRF. Statistiske overvejelser Dette fase II-studie bør kunne give de første data om, hvorvidt virkningen af capecitabine og paclitaxel plus Cetuximab kan forbedre den totale responsrate hos patienter med recidiv og/eller dissemineret/metastaseret HNSCC sammenlignet med responsraten for patienter der behandles med DAHANCA s rekommanderede standardbehandling til samme patientgruppe (paclitaxel og capecitabine) I et studium udført af Bentzen med deltagelse af 50 HNSCC-patienter, blev der observeret en responsrate på 42%. Samme studium udvidede efterfølgende rekrutteringen for at sikre et mere præcist estimat på respons og overlevelse (upublicerede data). Der indgik i alt 183 patienter. Samlet responsrate var 33%. Ifølge Simon et al (12) skal man med en responsrate omkring 30% og en forventning om at den bedste arm er 10% point bedre end den anden, bruge 49 patienter i hver arm for med 85% sikkerhed kunne sige at den observerede bedste protokolarm er den sandt bedste. Kaplan-Meier-metoderne anvendes til at estimere den progressionsfrie overlevelsestid og den totale overlevelse. Den totale overlevelse og den progressionsfrie overlevelse beregnes fra starten af behandlingen. Planlagt subgruppeanalyse vil blive foretaget på stratificeringsparametre, se nedenfor, samt tidligere kemoterapi i forbindelse med strålebehandling. Randomisering Patienter vil blive randomiseret centralt, fra. DAHANCA sekretariatet i Aarhus. Inklusions-skema faxes og randomiseringsnummer og behandlingsarm returneres fra sekretariatet. Dahanca sekretariatet er administrativt adskilt fra alle deltagende afdelinger Patientinklusion Patienter inkluderes når de møder til samtale om standardbehandling af deres sygdom. Inklusionen pr. center forventes at modsvare antallet af patienter der strålebehandles. Dvs. Herlev bidrager med 32%, Odense 27%, Aarhus 29% og Aalborg 12% (Årsrapport 2011, dahanca) Alle analyser vil blive baseret på intention to treat princippet. Alle randomiserede patienter vil blive inkluderet i alle analyser, uanset om de retrospektivt fandtes at være uegnede, eller hvis protokolbehandlingen aldrig blev påbegyndt eller blev afbrudt før planlagt tid. Undtaget er toksicitetanalyse der kun vil medtage patienter der har modtaget 1 fuld serie (3 ugers behandling). Inklusion vil fortsætte indtil 49 patienter i standardarmen og 49 i interventionsarmen har fået lavet første evalueringsundersøgelse efter 3 serier kemoterapi. Protokolversion side 15/33

16 Tid til analyse af hændelser Alle rater for "tid til hændelse" vil blive evalueret ved hjælp af Kaplan-Meier metoden. Terapeutiske regimer vil blive sammenlignet ved hjælp af logrank tosidet test. Overlevelse Vil blive målt fra datoen for randomisering til datoen for død (af alle årsager). Patienter, der stadig er i live på tidspunktet for analysen, vil blive censureret på datoen for sidste opfølgning. Patienter, som progredierer, vil blive censureret på datoen for første progression. Akutte bivirkninger Vil blive registreret som angivet og sammenlignet ved hjælp af en chi2- test med henblik på tendens. Den kumulative incidens af svære sene reaktioner vil blive vurderet som en funktion af tid ved hjælp af Kaplan-Meier metoden. Terapeutiske arme vil blive sammenlignet ved hjælp af logrank testen. En yderligere analyse af sikkerheden i fase II udføres, så snart de første 20 patienter i Cetuximab - armen har modtaget 6 behandlingsserie eller afsluttet behandlingen før tiden inden serie 6. Opsummering af alle øvrige endepunkter for virkning og sikkerhed foretages ved hjælp af standardmetoder for beskrivelse. Stratificering Signifikante prædiktorer for respons: Argiris et al 2004 (13)(cisplatinholdige regimer, fase III undersøgelser): Vægttab<5% Performance status 0 (vs. 1) Ingen residual primær tumor, tidligere stråleterapi Oropharynxcancer Recondo et al 1991 (14)(cisplatinholdige regimer, fase II undersøgelser) Performance status 0-1 (vs. 2-3) Ingen residual primærtumor, tidligere stråleterapi Recidivfrit interval>6 mdr. Burtness et al 2005 (8)(Fase III cisplatin +/- cetuximab) Ingen signifikante prædiktorer for progressionsfri overlevelse Fakhry et al 2008 (15)(fase II undersøgelse med paclitaxel og carboplatin som induktionsbehandling) HPV positive tumorer Worden et al 2007 (16)(1 serie induktionskemoterapi med cisplatin/ carboplatin og flourasil). Multivariat analyse kun udført for overlevelse, men med samme resultat) HPV positive tumorer Baseret på gentagne fund vælges følgende stratifikationsfaktorer: Performancestatus (0 vs. 1) Residual/ recidiveret strålebehandlet primærtumor (=T-site recidiv, kurativt strålebehandlet, Dosis>60Gy) (nej vs. ja) Protokolversion side 16/33

17 HPV status (p16 positiv versus negativ) Og herudover Center (og hermed paclitaxel infusionshastighed) Datastyring og datakontrol Dataindsamling og håndtering Indsamling af data lokalt kan ske både elektronisk og på papirform. De enkelte centre skal videregive oplysninger på ecrf for hver enkelt patient direkte i databasen som vil danne grundlag for analysen. CRF erne vil indeholde data om forsøgets endepunkter, dvs bivirkninger, livskvalitet, komplikationer, effekt, behandling inkl. dosis af forsøgsmedicin, sygdomsdata og oplysninger om andre helbredsproblemer. Alle de nævnte informationer indhentes umiddelbart før eller fortløbende til forsøget, dvs. ældre journaloplysninger videregives ikke, men nogle vil allerede findes i dahancas kvalitetsdatabase (data på tidligere sygdom og behandling). Liste over det personale, der er bemyndiget til at underskrive CRF er, skal forefindes på alle centre. Alle formularer skal være dateret og underskrevet af den ansvarlige investigator eller et bemyndiget medlem af investigatorens stab. Eventuelle ændringer eller korrektioner i CRF er bør dateres og mærkes med initialer samt forklares efter behov og må ikke skjule den oprindelige optegnelse. De deltagende patienter bliver informeret om, at alle studiets fund vil blive arkiveret på computer og håndteret fuldt fortroligt. Deltagerne bliver identificeret i al dokumentation med CPR nummer for at kunne koble data med øvrige sygdoms- og behandlingsdata fra dahanca databasen. Investigatorerne er forpligtet til at holde alle studiedata og -informationer fortrolige. Alle studiematerialer og -informationer er strengt fortrolige og må udelukkende videregives til statens repræsentanter fx regulerende myndigheder.. Monitorering Der vil blive udarbejdet en monitoreringsplan. Undersøgelsen monitoreres ved regelmæssige monitoreringsbesøg på afdelingen. Ved monitoreringsbesøgene vil monitor gennemgå original patientjournal, medicinregnskab og dokumentation for opbevaring (Study File). Samtidig skal monitor kontrollere, at protokolprocedurerne overholdes samt diskutere eventuelle problemer med investigator. Investigatorer skal afsætte tilstrækkelig tid til monitoreringsbesøg. Monitor skal også sikres adgang til relevante kildedokumenter (fx elektroniske hospitalsjournaler, udprint af elektroniske patientjournaler, originale laboratorierapporter osv.) på den enkelte patient til støtte for data indskreven i CRF. Arten af kildemateriale (elektronisk adgang eller papir) vil variere afhængigt af lokale regler Deltagelse i denne undersøgelse medfører også accept af mulig inspektion foretaget af nationale sundhedsmyndigheder. Investigator Study File og arkivering Ved undersøgelsens start modtager investigator en Investigator Study File, som skal indeholde alle relevante dokumenter, som er nødvendige for at kunne gennemføre undersøgelsen. Investigator Study File udsendes og opdateres via Klinisk Forskningsenhed, Onkologisk Afdeling Aarhus. Den vil indeholde. Anmeldelse/ og godkendelse SST, VEK og datatilsynet. Protokol med amendments, patientinformation/ samtykke og kopi af seneste version af CRF er. Disse dokumenter skal opbevares på investigators afdeling mindst 5 år efter afslutning eller ophør af studiet. Alle patientoplysninger og kildedatadokumentationer skal opbevares på hospitalet i Protokolversion side 17/33

18 mindst 5 år. Al studierelevant dokumentation skal opbevares i et sikkert og aflåst rum, hvor uvedkommende ikke har adgang. Etiske og juridiske aspekter Patientinformationer og informeret samtykke Patienterne opfordres til at medbringe bisidder ved både indledende og opfølgende samtale. Dette sker som standard på alle onkologiske afdelinger ved samtale om både protokollerede og standardbehandlinger. Investigator, eller en læge udpeget af denne, giver den enkelte patient både mundtlige og skriftlige informationer om studiet herunder om studiets formål og eventuelle risici i forbindelse med deltagelse. Det vil blive understreget, at deltagelse er frivillig, og at patienten på et hvilket som helst tidspunkt er berettiget til at nægte at deltage yderligere i protokollen. Dette vil ikke få negative indflydelse på patientens efterfølgende behandling. Alle patienter skal underskrive informeret samtykke, efter behørig betænkningstid (>24 timer), før de kan registreres som deltagere i studiet. Deltagende læger Investigator (i henhold til relevante krav i regler) eller en person, der er udpeget af investigator og ansvarsmæssigt hører under denne bør informere deltagerne fuldt ud om alle relevante aspekter ved registreringen herunder de skriftlige informationer. De deltagende læger skal udføre studiet i henhold til denne protokol og skal kontrollere og verificere, at de informationer, der rapporteres på CRF er, er så præcise og nøjagtige som muligt. Det er de deltagende lægers ansvar at udfylde CRF er, at registrere alle data, der er relevante for den kliniske undersøgelse, og at indhente skriftligt informeret samtykke fra patienterne forud for deres deltagelse i studiet. Sponsorens ansvar Studiets sponsor er ansvarlig for at udføre alle rimelige tiltag og tilvejebringe tilstrækkelige resurser for at sikre korrekt udførelse af studiet med hensyn til: - at lokal(e) ansøgning(er) overholder reglerne om beskyttelse af personlige oplysninger - at alle øvrige lokale regulativer overholdes - at de registrerede data er gyldige (monitorering/kvalitetskontrol af indsamlede data udføres på stedet Underretning af myndighederne Studiet startes op, når etiske komite, Region Midt, Sundhedsstyrelsen, og datatilsynet har givet tilladelse Forsikring og erstatning Patienter, der deltager i denne undersøgelse, er dækket af de nationale retningslinjer for forsikring. Plan for offentliggørelse Både positive, negative og inkonklusive resultater vil blive søgt publiceret, når studiet er fuldført. Forsøgsansvalig koordinator vil være førsteforfatter, Jens Bentzen som tidligere protokolforfatter bliver sidste forfatter. De øvrige forsøgsansvarlige investigatorer vil være forfattere i en rækkefølge bestemt af deres inklusion dvs. 1 person pr. center. Øvrige bidragydere vil blive nævnt eller blive medforfattere afhængigt af bidraget. Økonomi Undersøgelsen er startet af DAHANCA (Den danske hoved-hals-kræft-gruppe) og gennemføres uden ekstern økonomisk støtte. Protokolversion side 18/33

19 BILAG I: Paclitaxel Plan for dosering og dosismodifikationer Paclitaxel Behandlingsplan: Paclitaxel-behandlingen forudgåes altid af 30 min præmedicinering: Præmedicinering består af Dexamethazone 10 mg i.v minutter før paclitaxel, Tavegyl 2 mg i.v minutter før paclitaxel, Nizax 100 mg i.v minutter før paclitaxel (Eller ækvivalente doser af andre stoffer i hht. lokale retningslinier) Paclitaxel administreres som en kontinuerlig infusion i 5% glukose eller fysiologisk saltvand. Koncentrationen må ikke overskride 0,6 mg/ml. Infusionerne skal blandes så tæt som muligt på starttidspunktet, da paclitaxels stabilitet er ukendt efter 27 timers opløsning. Hele den beregnede paclitaxeldosis opløses i 1000 ml 5% glucose eller fysiologisk saltvand, så kort tid før infusionen som muligt. Paclitaxel gives i kontinuerlig i.v. infusion (uanset dosis). Infusionen gives over 1 eller 3 timer uanset dosis. Infusionsvarigheden fastlægges lokalt inden forsøget starter og forbliver konstant under hele forsøget og gælder for alle centrets patienter. Administrations schedule for Paclitaxel Paclitaxel gives på dag 1 i hver serie og gentages hver 3. uge (dag 22 og 43 etc.) Dosis: 175 mg/m2 i.v. Monitorering efter skema Paclitaxel dosismodifikationer. Paclitaxel dosis reduceres ved hæmatologiske og ikke hæmatologiske bivirkninger. Paclitaxel dosis reduceres fra 175 mg/ m2 -> 150 mg/ m2 150 mg/ m2 -> 135 mg/ m2 135 mg/ m2 -> 110 mg/ m2 Dosis forbliver på det reducerede niveau, der bliver således aldrig tale om dosis eskalation. Hæmatologisk toksicitet i forudgående serie(r) I tilfælde af neutropeni og/eller trombopeni reduceres iht. nedenstående: Neutrofilocytter (x Trombocytter (x 10 9 /l DOSISMODIFIKATION Protokolversion side 19/33

20 10 9 /l) ) 1,0 100 Uændret 0,5-0, Uændret < 0,5 < 50 Reducer 1 dosisniveau Dosis forbliver på Febril neutropeni Reducer 1 dosisniveau det reducerede niveau På behandlingsdagen Neutrofilocytter skal være 1,5 x 10 9 /l og trombocytter 100 x 10 9 /l Handling Udsæt 1 uge Der tages blodprøver x 1 ugentlig, indtil dette er opnået. Herefter genoptages behandling ifølge dosisreduktions-skemaet Dosis forbliver altid på det reducerede niveau. Ikke-hæmatologisk toksicitet Mucositis med vesikler og/eller sår Neurologisk toksicitet WHO grad 2 (alvorlige paræstesier og /eller let svaghed) WHO grad > 2 (intolerable paræstesier og/eller udtalte motoriske udfald) Reduceres 1 dosisniveau Reduceres 1 dosisniveau Paclitaxel-behandling standses Kardiel toksicitet Asymptomatisk bradykardi, isolerede og asymptomatiske ventrikulære ekstrasystoler Ingen ændring i dosis Grad 1 AV-blok: Symptomatisk arytmi: AV-blok (undt. grad 1) eller anden hjerteblok: Hjertemonitorering, ingen dosisændring Paclitaxelbehandling standses Arytmien behandles WHO > grad 2 organtoksicitet Paclitaxel-behandling standses Bivirkninger registreres efter CTC AE 4 s kriterier. Hvis der ikke findes kriterier, kan toksiciteten graderes som: 1=asymptomatisk, 2=symptomatisk men uden betydning for ADL, 3=symptomatisk. Betydning for ADL og 4=livstruende 5=død Generel toksicitet CTC AE 4.0 grad 3 organ toksicitet Al behandling standses Protokolversion side 20/33

21 Hypersensitivitetsreaktioner Behandles i hht. lokale retningslinjer Protokolversion side 21/33

22 BILAG II: Capecitabine Plan for dosering og dosismodifikationer Capecitabine Bivirkninger til Capecitabine: Gastrointestinale gener: Hyppigste bivirkninger ved anvendelse af Capecitabine er gastrointestinale (diarré, kvalme, opkastninger, stomatitis, (mucosit), anoreksi). Diaré kan være dosislimiterende og behandlingen må stoppes indtil diaréerne er ophørt. Behandlingen kan genoptages efter 8 timer uden diaré, Ny diaré-periode kan indicere dosisreduktion. Dermatologiske gener: Hand foot syndrom, palmar og plantar erythrodyestesi, er observeret hos godt 40% og hos ca. 10% af patienterne var der tale om grad 3. Andre dermatologiske gener er dermatitis, rash, håraffald samt negledystrofi Hæmatologiske bivirkninger Sjældne; neutropeni er observeret hos 2%. Patienter i denne undersøgelse vil blive registreret med henblik på toksicitet på følgende måde: leukopeni og thrombocytopeni. Neurologiske gener Svimmelhed og hoste. Capecitabine dosismodifikationer. Diarré og stomatit Hvis der ved start af en ny behandlingsserie er stomatitis eller diarré > grad 1-toksicitet, udskydes behandling, til stomatit eller diarré er ophørt. Pt. skal vurderes efter en uge. Under behandling (i forløbet af en serie) reduceres efter skema. Diarré Grad 1 Der iværksættes behandling efter lokale retningslinjer Diarré (< 4 x diarré/dag ) Capecitabin-behandling fortsætter uændret Grad 2 Diarré (4-6 x diarré eller natlige diarrér) 1. gang Der startes behandling efter lokale retningslinjer. Behandlingen med capecitabin stoppes. Når toksiciteten er reduceret til grad 0-1, genoptages capecitabin-behandling i dosistrin -1 (75%). Der startes behandling med loperamid. Protokolversion side 22/33

23 Beh. med capecitabin stoppes, og når toksiciteten er reduceret til grad 0-1, genoptages capecitabin-behandlingen i dosistrin - 2 (50 % dosering). 3. gang Der startes behandling efter lokale retningslinjer. Behandling med capecitabin stoppes permanent. Grad 3 Diarré ( 7 x diarré/dag eller inkontinens eller indikation for parenteral terapi) 1. gang Der startes behandling efter lokale retningslinjer. Behandling med capecitabin stoppes. Når toksiciteten er reduceret til grad 0-1, genoptages capecitabin-behandlingen i dosistrin -2 (50 % dosering). 2. gang Der startes behandling efter lokale retningslinjer. Behandling med capecitabin stoppes permanent. Grad 4 Diarré (intensiv terapi) 1. gang Der startes behandling efter lokale retningslinjer Behandling med capecitabin stoppes permanent. Stomatitis (Grad. iflg. CTC)) Grad 1 Grad 2 Grad 3 Dosismodificeres som ved diarré (skema ovenfor) Protokolversion side 23/33

24 Hand and and foot syndrom (Grad iflg.ctc) Grad 1 (Dermatitis uden smerter) Grad 2 (Dermatitis med smerter) Grad 3 (Dermatitis med smerter, invaliderende) Dosismodificeres som ved diarré Når dosis er reduceret må den på intet tidspunkt øges igen. Ved angina-lignende brystsmerter skal capecitabin afbrydes øjeblikkeligt, og patienten undersøges for kardiel iskæmi/ami. Findes relation til capecitabin, skal behandling med capecitabin afbrydes permanent, og anden mulig behandling konfereres. Vigtigt: Når dosis er reduceret må den på intet tidspunkt øges igen. Protokolversion side 24/33

25 BILAG III: PROTOKOL-BEHANDLING: Erlotinib Cetuximab Plan for dosering og dosismodifikationer Formulering Infusionsvæske, opløsning. 1 ml indeholder 5 mg cetuximab Forligelighed ved infusion Kan fortyndes med isotonisk natriumchlorid-infusionsvæske. Må ikke blandes med andre infusionsvæsker eller tilsættes andre farmaka. Holdbarhed Opbevares i køleskab (2-8ºC). Brugsfærdig infusionsvæske er kemisk holdbart i 48 timer ved stuetemperatur (højst 25ºC), men bør anvendes umiddelbart. Dosering Initialt 400 mg/m 2 legemsoverflade i.v. over 2 timer. Derefter 250 mg/m 2 1 gang ugentligt over 1 time. Maksimal infusionshastighed er 10 mg/min. Bemærk: Patienten skal præmedicineres med antihistamin og kortikosteroid før hver infusion pga. risiko for overfølsomhedsreaktioner. Ved første infusion skal patienten efterfølgende observeres i to timer mhp. eventuel allergisk reaktion. Ved efterfølgende infusioner er observation over en time nok. Bivirkninger Infusionsrelaterede reaktioner. Mucositis, forhøjede leverenzymer. Dyspnø, epistaxis. Hypomagnesæmi. Acnelignende hududslæt (ca. 80%, hvoraf 15% er alvorlige), negleforandringer (fx paronychia). Cetuximab Dosisreduktion NCIC toksicitetsgraderinger (version 3.0) 1: Makulære eller papulære forandringer eller erytem uden associerede symptomer. 2: Makulære eller papulære forandringer eller erytem med kløe eller andre associerede symptomer; lokaliseret afskalning eller andre læsioner, der dækker < 50 % af kropsoverfladen (BSA). Dosimodifikation Ingen Ingen Protokolversion side 25/33

26 3: Svær, generaliseret erytroderma eller makulære, papulære eller vesikulære forandringer; afskalning over mere end 50 % af kropsoverfladen. 4: Generaliseret eksfoliativ, ulcerativ eller bulløs dermatitis. Udsæt beh. op til 14 dg. uden dosisændring + se figur næste side Ved 2. eller 3. gang grad 3 reaktion, udsæt og reducer dosis i henhold til figur på næste side Henvis til dermatolog Stop behandling Behandling af hudreaktioner Ved grad 1 eller 2 akne-lignende udslæt kan behandling med lokal antibiotika (Rozex) og/ eller systemisk antibiotika (oral tetracyclin 500 mg x 2 dagligt i en uge og herefter 250 mg x 1 dagligt,alternativt doxycyklin 100 mg x 2) overvejes. Antibiotika fortsætter som udgangspunkt i 2 mdr. Ved kløe anbefales brug af oral antihistamin. Ved tør hud kan brug af fugtgivende creme være anvendelig. Fissurer kan opstå i den tørre hud, og også her kan fugtgivende creme være anvendelig. Hvis hudreaktionen falder til en grad 2 eller mindre inden tidspunktet for næste infusion, kan behandlingen genoptages. Ved grad 3 reaktion kan henvises til dermatolog for råd og behandling. Dosimodifikation cetuximab Grad 3. hudreaktion Faldet til <= grad 2? JA Hvilken forekomst af grad 3? Udsæt infusion Udsæt infusion 1. uge 2. uge NEJ første anden tredje Dosis på 100 % Dosis på 80 % Dosis på 60 % Behandlingen afbrydes 3. uge fjerde Behandlingen afbrydes Dosisreduktionerne er permanente. Patienten skal stoppe cetuximab-behandlingen, hvis udsættelsen er på mere end 2 på hinanden følgende infusioner, eller hvis en grad 3 hudreaktion opstår for fjerde gang til trods for reduktion. Protokolversion side 26/33