BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN Kentera, 3,9 mg/24 timers depotplaster 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hvert depotplaster indeholder 36 mg oxybutynin. Plasterets størrelse er 39 cm 2, hvilket frigiver nominelt 3,9 mg oxybutynin pr. 24 timer. Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Depotplastre. Plasteret består af klart plastik med en klæbende bagside, der er dækket af et beskyttende lag folie, der skal fjernes før applikation. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Symptomatisk behandling af urge-inkontinens og/eller øget vandladningshyppighed og -trang, som kan forekomme hos voksne patienter med ustabil blære. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Plasteret skal påføres på tør, intakt hud på mave, hofte eller balde straks efter, at det er blevet fjernet fra det beskyttende brev. Der skal vælges et nyt påføringssted for hvert nyt plaster, så det undgås, at plasteret påføres det samme sted inden for 7 dage. Den anbefalede dosis er et 3,9 mg depotplaster påført to gange ugentligt (hver 3. til 4. dag). Der er ingen erfaring med behandling af børn. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Kentera er kontraindiceret hos patienter med urinretention, alvorlige gastrointestinale lidelser, myasthenia gravis, snævervinklet glaukom og hos patienter med risiko for disse lidelser. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Kentera skal anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion. Patienter med nedsat leverfunktion, som anvender Kentera, skal overvåges omhyggeligt. Andre årsager til hyppig vandladning (hjertesvigt eller nyresygdom) skal vurderes, inden der behandles med Kentera. I tilfælde af urinvejsinfektion skal en passende antibiotisk behandling sættes i gang. Urinretention: Antikolinergika skal ordineres med forsigtighed til patienter med klinisk signifikant blæreobstruktion på grund af risikoen for urinretention. Kentera skal anvendes med forsigtighed af ældre patienter, som kan være mere følsomme over for effekterne af centralt virkende antikolinergika og udvise forskelle i farmakokinetik. 2

3 Ved oral indgivelse af oxybutynin kan nedenstående forholdsregler være påkrævet. Disse hændelser er dog ikke observeret under kliniske forsøg med Kentera. Gastrointestinale lidelser: Antikolinergika kan reducere gastrointestinal motilitet og skal ordineres med forsigtighed til patienter med gastrointestinale obstruktive sygdomme på grund af risikoen for gastrisk retention. Det samme gælder for patienter med colitis ulcerosa og intestinal atoni. Antikolinergika skal anvendes med forsigtighed hos patienter med hiatushernie/gastroøsofagal refluks og/eller patienter, der samtidig indtager lægemidler (såsom bisfosfonater), som kan forårsage eller forværre øsofagitis. Antikolinergika skal anvendes med forsigtighed hos patienter med autonom neuropati, kognitiv svækkelse eller Parkinsons sygdom. Patienten skal oplyses om, at prostration (feber og hedeslag på grund af nedsat svedproduktion) kan forekomme, når antikolinergika, såsom oxybutynin, anvendes i varme omgivelser. Oxybutynin kan forværre symptomer på hyperthyrodisme, koronar hjertesygdom, kongestivt hjertesvigt, hjertearytmier, takykardi, hypertension og prostatahypertrofi. Oxybutynin kan medføre undertrykkelse af spytsekretionen, hvilket kan forårsage caries, paradentose eller mundsvamp. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Samtidig anvendelse af oxybutynin og andre antikolinergika eller andre stoffer, der konkurrerer om CYP3A4-enzymmetabolismen, kan forøge hyppigheden eller graden af mundtørhed, forstoppelse og døsighed. Antikolinergika kan potentielt ændre optagelsen af nogle samtidigt indgivne lægemidler som følge af antikolinergiske påvirkninger af den gastrointestinale motilitet. Da oxybutynin metaboliseres af cytokrom P 450 isoenzym CYP3A4, kan interaktioner med lægemidler, der hæmmer dette isoenzym, ikke udelukkes. Dette skal der tages hensyn til ved brug af antimykotika fra azolgruppen (f.eks. ketoconazol) eller makrolidantibiotika (f.eks. erythromycin) samtidigt med oxybutynin. Oxybutynins antikolinergiske virkning forøges ved samtidig brug af andre antikolinergika eller lægemidler med antikolinergisk virkning, såsom amantadin og andre antikolinergiske lægemidler til behandling af parkinsonisme (f.eks. biperiden, levodopa), antihistaminer, antipsykotika (f.eks. fentiaziner, butyrophenoner, clozapin), kinidin, tricykliske antidepressiva, atropin og lignende stoffer, såsom atropine antispasmolytika og dipyridamol. Patienterne skal oplyses om, at alkohol kan forstærke den døsighed, der forårsages af antikolinergika såsom oxybutynin (se pkt. 4.7). Oxybutynin kan modvirke prokinetiske behandlingsformer. 4.6 Graviditet og amning Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af oxybutynin depotplastre hos gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist en mindre reproduktionstoksicitet (se pkt.5.3). Kentera bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt. Hvis oxybutynin anvendes under amning, udskilles en lille mængde i modermælken. Det anbefales derfor ikke at anvende oxybutynin i amningsperioden. 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. 3

4 Da Kentera kan medføre døsighed, somnolens eller sløret syn, skal patienterne rådes til at udvise forsigtighed, når de fører motorkøretøj eller betjener maskiner (se pkt. 4.5). 4.8 Bivirkninger De mest hyppigt rapporterede bivirkningsreaktioner var reaktioner på applikationsstedet hos 23,1 % af patienterne. Andre almindeligt forekommende lægemiddelreaktioner var mundtørhed (8,6 %), forstoppelse (3,9 %), diarré (3,2 %), hovedpine (3,0 %), svimmelhed (2,3 %) og sløret syn (2,3 %). Bivirkninger, som er kendt i forbindelse med behandling med antikolinergika, men ikke observeret for Kentera under kliniske forsøg, er anorexi, opkastning, refluks øsofagitis, reduceret svedproduktion, hedeslag, reduceret tåredannelse, mydriasis, takykardi, arytmier, desorientering, koncentrationsbesvær, træthed, mareridt, rastløshed, konvulsion, intraocular hypertension og induktion af glaukom, forvirring, angst, paranoia, hallucinationer, lysfølsomhed, erektil dysfunktion. De nedenfor rapporterede bivirkninger er klassificeret efter den hyppighed, hvormed de optræder: Meget almindelig ( 1/10) Almindelig ( 1/100 til <1/10) Ikke almindelig ( 1/1.000 til <1/100) Infektioner og parasitære sygdomme Almindelig: - Urinvejsinfektioner Ikke almindelig: - Infektioner i de øvre luftveje, svampeinfektion Øjne Almindelig: - Sløret syn Øre og labyrint Almindelig: - Svimmelhed Hjerte Ikke almindelig: - Palpitationer Vaskulære sygdomme Ikke almindelig: - Urticaria, hedeture Mave-tarm-kanalen Almindelig: - Mundtørhed, forstoppelse, diarré, kvalme, abdominale smerter Ikke almindelig: - Abdominalt ubehag, dyspepsi 4

5 Knogler, led, muskler og bindevæv Ikke almindelig: - Rygsmerter Nyrer og urinveje Ikke almindelig: - Urinretention, dysuri Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Meget almindelig: - Kløe ved applikationssted Almindelig: - Erytem ved applikationssted, reaktion ved applikationssted, udslæt ved applikationssted, hovedpine, somnolens Ikke almindelig: - Rinitis Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer Ikke almindelig: - Skader ved uheld Indberetning af formodede bivirkninger Når lægemidlet er godkendt, erindberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendix V. 4.9 Overdosering Plasmakoncentrationen for oxybutynin aftager inden for 1 til 2 timer efter, at depotplasteret er fjernet. Patienterne skal overvåges, indtil symptomerne er forsvundet. Overdosering med oxybutynin er blevet sat i forbindelse med antikolinergiske effekter, herunder excitation i centralnervesystemet (CNS), hedeture, feber, dehydrering, hjertearytmier, opkastning og urinretention. Indtagelse af 100 mg oral oxybutyninchlorid sammen med alkohol er blevet rapporteret for en 13-årig dreng, som oplevede hukommelsestab, og hos en 34-årig kvinde, som udviklede stupor efterfulgt af desorientering og ophidselse ved opvågning, forstørrede pupiller, tør hud, hjertearytmier og urinretention. Begge patienter blev helt raske med symptomatisk behandling. Der er ikke indberettet tilfælde af overdosis med Kentera. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: krampestillende (urinvej), ATC-kode: G04B D04. Virkningsmekanisme: Oxybutynin virker som en kompetitiv antagonist for acetylkolin på postganglionære, muskarine receptorer, hvilket medfører en afslapning af glat muskulatur i blæren. Farmakodynamiske virkninger: Cystometriske undersøgelser af patienter med en overaktiv blære, der er karaktereriseret ved detrusorinstabilitet eller hyperrefleksia, har vist, at oxybutynin forøger den maksimale urinblærekapacitet og forøger volumen til første kontraktion af detrusor. Oxybutynin formindsker 5

6 således pludselig vandladningstrang og hyppigheden af både inkontinensepisoder og frivillig vandladning. Oxybutynin er et racemat; dvs. en blanding (50:50) af R- og S-isomer. Antimuskarin aktivitet findes fortrinsvis i R-isomeren. R-isomeren af oxybutynin viser en større selektivitet for de M 1 og M 3 muskarine undertyper (fortrinsvis i detrusor og ørespytkirtlen) sammenlignet med M 2 undertyperne (fortrinsvis i hjertevæv). Den aktive metabolit, N-desethyloxybutynin, har farmakologisk aktivitet på den humane detrusormuskel, som svarer til den fra in vitro-undersøgelser af oxybutynin, men har en større bindingsaffinitet for ørespytkirtelvæv end oxybutynin. Den frie baseform af oxybutynin er farmakologisk ækvivalent med oxybutynin-hydrochlorid. Klinisk effekt: I alt 957 patienter med urge-inkontinens blev evalueret i tre kontrollerede kliniske forsøg, der sammenlignede Kentera med enten placebo, oral oxybutynin og/eller langtidsvirkende kapsler med tolterodin. Reduktionerne i ugentlige inkontinensepisoder, vandladningshyppighed og urinresidualvolumen blev evalueret. Kentera medførte konsekvente forbedringer af symptomerne på overaktiv blære, sammenlignet med placebo. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Absorption Oxybutynin-koncentrationen i Kentera er tilstrækkelig til at opretholde en kontinuerlig administration over et doseringsinterval på 3 til 4 dage. Oxybutynin administreres gennem intakt hud og ind i det systemiske kredsløb ved passiv diffusion gennem stratum corneum. Efter påføring af Kentera forøges oxybutynin-plasmakoncentrationen i ca. 24 til 48 timer og når den gennemsnitlige maksimumkoncentration på 3 til 4 ng/ml. Stabile koncentrationer opnås ved den næste påføring af et depotplaster. Derefter opretholdes de stabile koncentrationer i op til 96 timer. Forskellen på AUC og C-maks for oxybutynin og den aktive metabolit, N-desethyloxybutynin, efter transdermal indgivelse af Kentera på enten mave, balder eller hofte er ikke klinisk relevant. Distribution Oxybutynin fordeles udtalt i kroppens væv efter den systemiske absorption. Fordelingsvolumen blev estimeret til at være 193 liter efter intravenøs indgivelse af 5 mg oxybutynin-hydrochlorid. Metabolisme Oxybutynin, der indgives oralt, metaboliseres primært af cytokrom P450-enzymsystemer, i særlig grad af CYP3A4, som fortrinsvis findes i lever og tarmvægge. Metabolitterne omfatter phenylcyclohexylglykolsyre, som er farmakologisk inaktivt, og N-desethyloxybutynin, som er farmakologisk aktivt. Ved transdermal indgivelse af oxybutynin undgås førstepassage-metabolismen i mavetarmkanal og lever, hvilket reducerer dannelsen af N-desethyl-metabolitten. Udskillelse Oxybutynin metaboliseres i stort omfang af leveren (se ovenfor) med mindre end 0,1 % af den indgivne dosis udskilt i uforandret form i urinen. Desuden udskilles mindre end 0,1 % af den indgivne dosis som metabolitten N-desethyloxybutynin. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata De prækliniske data viser ingen særlig fare for mennesker på basis af traditionelle undersøgelser af akut toksikologi, gentagen dosistoksicitet, genotoksicitet, karcinogenicitet og lokal toksicitet. Ved en koncentration på 0,4 mg/kg/dag, hvor oxybutynin indgives subkutant, er forekomsten af organanomalier signifikant forøget, men observeres dog kun ved forekomst af maternal toksicitet. Kentera leverer ca. 0,08mg/kg/dag. Da kendskabet til sammenhængen mellem maternal toksicitet og effekter på fosterudviklingen imidlertid er mangelfuldt, kan den sikkerhedsmæssige betydning for mennesker ikke vurderes. Ved en subkutan fertilitetsundersøgelse af rotter blev der ikke rapporteret nogen effekt for hannernes vedkommende, mens hunnernes fertilitet blev svækket. Et NOAEL (no 6

7 observed adverse effect level niveau uden konstatering af bivirkninger) på 5 mg/kg blev i den forbindelse påvist. Miljørisikovurdering Det aktive stof oxybutynin nedbrydes ikke i miljøet. 6 FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Foringsfilm Klar polyester/ethylenvinylacetat (PET/EVA) Mellemlag triacetin Akryl-copolymer-klæbestof, der indeholder domænerne 2-etylhexyl-akrylat, N-vinylpyrrolidon og hexametylenglycol-dimetakrylatpolymer Beskyttende folie Silikoniseret polyester 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 3 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Må ikke opbevares i køleskab eller nedfryses. 6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser Kentera depotplastre er indpakket enkeltvis i breve af LDPE- og papirlaminat og leveres i patientkalender-æsker med 2, 8 eller 24 plastre. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Regler for destruktion og anden håndtering Påføres straks efter fjernelse fra det beskyttende brev. Efter brug indeholder plasteret stadig betydelige mængder aktive stoffer. Rester af aktive stoffer fra plasteret kan være skadelige for vandmiljøet. Derfor skal de brugte plastre foldes én gang, således at de klæbende sider vender mod hinanden, og den stofafgivende hinde er tildækket. De placeres derefter i det originale brev og bortskaffes på forsvarlig vis og utilgængeligt for børn. Brugte og ubrugte plastre skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale bestemmelser eller indleveres på apoteket. Brugte plastre må ikke skylles ud i toilet eller afløb. Efter aktiviteter, der har medført voldsom svedtendens, eller hvis plasteret er blevet udsat for vand eller ekstreme temperaturer, kan det forekomme, at plasteret ikke klæber. Plasteret må ikke udsættes for sollys. 7

8 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Nicobrand Limited 189 Castleroe Road Coleraine Nordirland BT51 3RP 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/03/270/001 8 depotplastre EU/1/03/270/ depotplastre EU/1/03/270/003 2 depotplastre 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN Dato for første tilladelse: 15/06/2004 Dato for seneste fornyelse af tilladelsen: 15/06/ DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside 8

9 1. LÆGEMIDLETS NAVN Kentera 90,7 mg/g gel i brev 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hvert brev med 1 gram gel indeholder 90,7 mg oxybutynin (som 100 mg oxybutyninhydrochlorid), hvilket giver en nominel administration af cirka 4 mg/dag. Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Gel i brev. Hurtigt tørrende, klar, blød, lugtfri og farveløs hydroalkoholisk gel. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Symptomatisk behandling af urge-inkontinens og/eller øget vandladningshyppighed og -trang, som kan forekomme hos voksne patienter med ustabil blære. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Dosering Den anbefalede dosis er ét brev påført én gang dagligt, hvilket svarer til en administreret dosis på cirka 4 mg. Ældre population Kentera skal anvendes med forsigtighed hos ældre patienter, som kan være mere følsomme over for effekten af centralt virkende antikolinergika, og som kan udvise forskelle i farmakokinetik. I et randomiseret, dobbeltblindet og placebokontrolleret forsøg over 12 uger og et 14-ugers forlængelsesforsøg til undersøgelse af sikkerheden, hvor 496 patienter blev eksponeret for Kentera, var 188 patienter (38 %) i alderen 65 år eller derover. Der blev ikke observeret nogen generel forskel i sikkerhed og effekt mellem disse patienter og yngre patienter, og dosisjustering hos ældre patienter er derfor ikke nødvendig. Nedsat nyrefunktion Der er ingen erfaring med brug af Kentera hos patienter med nedsat nyrefunktion. Nedsat leverfunktion Der er ingen erfaring med brug af Kentera hos patienter med nedsat leverfunktion. Pædiatrisk population Der er ingen relevante indikationer for brug af Kentera til børn eller unge patienter op til 18 år. 9

10 Indgivelsesmåde Kentera skal appliceres på tør, intakt hud på maven, overarmene/skuldrene eller lårene. Gelen bør appliceres et nyt sted hver gang. Gelen bør ikke appliceres på samme sted to eller flere dage i træk. I én time efter appliceringen skal patienterne undlade at bade, svømme, tage brusebad, motionere og gøre applikationsstedet vådt (se pkt. 4.4). Det anbefales at tildække applikationsstedet med tøj, når gelen er tørret ind. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Kentera er kontraindiceret hos patienter med urinretention, svære gastrointestinale lidelser, myasthenia gravis eller snævervinklet glaukom og hos patienter med risiko for disse lidelser. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Da stratum corneum er den hastighedsbestemmende faktor ved transdermal administration, vil ethvert hul på dette hudlag give direkte adgang til epidermis, hvilket potentielt kan øge penetrationen og muliggøre migration af lægemidlet til blodbanen. Kentera bør derfor ikke appliceres på et hudområde, der er nybarberet eller beskadiget. I én time efter appliceringen skal patienterne undlade at bade, svømme, tage brusebad, motionere og gøre applikationsstedet vådt. Det anbefales at tildække applikationsstedet med tøj, når Kentera er tørret ind. Indvirkningen af feber, eksponering for eksterne varmekilder, solbadning og sauna på absorptionskarakteristika for Kentera er ikke blevet undersøgt. Nedsat stofskifte Kentera skal anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion. Patienter med nedsat leverfunktion, som anvender Kentera, skal overvåges omhyggeligt, da oxybutynin metaboliseres i vid udstrækning via leveren. Andre årsager til hyppig vandladning (hjertesvigt eller nyresygdom) skal vurderes, inden der behandles med Kentera. I tilfælde af urinvejsinfektion skal en passende antibiotisk behandling sættes i gang. Urinretention Antikolinergika skal ordineres med forsigtighed til patienter med klinisk signifikant blæreobstruktion på grund af risikoen for urinretention. Ved oral indgivelse af oxybutynin kan nedenstående forholdsregler være påkrævet. Disse bivirkninger er dog ikke observeret under kliniske forsøg med Kentera: Mave-tarm-kanalen Antikolinergika kan reducere den gastrointestinale motilitet og skal ordineres med forsigtighed til patienter med gastrointestinale obstruktive sygdomme på grund af risikoen for gastrisk retention og til patienter med lidelser såsom ulcerøs tyktarmsbetændelse og intestinal atoni. Antikolinergika skal anvendes med forsigtighed hos patienter med hiatushernie/gastroøsofageal refluks og/eller patienter, der samtidig indtager lægemidler (såsom bisfosfonater), som kan forårsage eller forværre øsofagitis. 10

11 Antikolinergika skal anvendes med forsigtighed hos patienter med autonom neuropati, kognitiv svækkelse eller Parkinsons sygdom. Patienterne skal oplyses om, at prostration (feber og hedeslag på grund af nedsat svedproduktion) kan forekomme, når antikolinergika, såsom oxybutynin, anvendes i varme omgivelser. Oxybutynin kan forværre symptomer på hyperthyroidisme, koronar hjertesygdom, kongestivt hjertesvigt, hjertearytmier, takykardi, hypertension og prostatahypertrofi. Oxybutynin kan medføre undertrykkelse af spytsekretionen, hvilket kan forårsage caries, parodontose eller svamp i munden. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Samtidig anvendelse af oxybutynin og andre antikolinergika eller andre aktive stoffer, der konkurrerer om CYP3A4-enzymmetabolismen, kan forøge hyppigheden eller graden af mundtørhed, forstoppelse og døsighed. Da oxybutynin metaboliseres af cytokrom P 450-isoenzymet CYP3A4, kan interaktioner med lægemidler, der hæmmer dette isoenzym, eller med kendte induktorer af CYP3A4 ikke udelukkes. Der skal tages hensyn til dette ved administration af antimykotika fra azolgruppen (f.eks. ketoconazol) eller makrolidantibiotika (f.eks. erythromycin) samtidigt med oxybutynin. Indtagelse af grapefrugtjuice kan også påvirke metaboliseringen af oxybutynin. Antikolinergika kan potentielt ændre absorptionen af nogle samtidigt indgivne lægemidler som følge af antikolinergisk påvirkning af den gastrointestinale motilitet. Oxybutynins antikolinergiske virkning forøges ved samtidig brug af andre antikolinergika eller medikamenter med antikolinergisk virkning, såsom amantadin og andre antikolinergiske lægemidler til behandling af parkinsonisme (f.eks. biperiden, levodopa), antihistaminer, antipsykotika (f.eks. phenothiaziner, butyrophenoner, clozapin), quinidin, tricykliske antidepressiva, atropin og lignende stoffer, såsom atropine antispasmolytika og dipyridamol. Oxybutynin kan forårsage døsighed og sløret syn. Døsigheden kan forværres ved indtagelse af alkohol. Da Kentera kan forårsage døsighed, somnolens eller sløret syn, skal patienterne rådes til at udvise forsigtighed, når de fører motorkøretøj eller betjener maskiner (se pkt. 4.7). Oxybutynin kan modvirke prokinetiske behandlinger såsom cisaprid og metoclopramid og bør undgås i tilfælde af lidelser med nedsat mave-tarm-motilitet. 4.6 Fertilitet, graviditet og amning Kvinder i den fertile alder/kontraception til mænd og kvinder Kvinder i den fertile alder bør testes for graviditet før behandlingsstart og bør under behandlingen anvende et præventionsmiddel. Graviditet Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af topisk gel med oxybutynin hos gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist en mindre reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Kentera bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt. Amning De tilgængelige data viser, at oxybutynin udskilles i mælk hos rotter, men det vides ikke, om oxybutynin udskilles i human mælk. Det anbefales ikke at anvende oxybutynin i amningsperioden. 11

12 Fertilitet Data vedrørende eventuel indvirkning af brugen af oxybutynin på den mandlige og kvindelige fertilitet er ikke tilgængelige. Fertilitetsundersøgelser hos rotter tyder på, at der er en 6-foldig sikkerhedsmargen hos både mænd og fertile kvinder, når Kentera administreres som ordineret (se pkt. 5.3). Patienter i behandling med Kentera bør tildække applikationsstedet med tøj, når de er i kontakt med ammende eller gravide kvinder eller børn, der bliver ammet. 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Kentera påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Da Kentera kan forårsage døsighed, somnolens eller sløret syn, skal patienterne rådes til at udvise forsigtighed, når de fører motorkøretøj eller betjener maskiner (se pkt. 4.5). 4.8 Bivirkninger Resumé af sikkerhedsprofilen Sikkerheden ved Kentera blev undersøgt hos patienter med urge-inkontinens i et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, parallelgruppe-, fase 3-forsøg, hvori der deltog 789 patienter (389 patienter blev behandlet med Kentera og 400 med placebo). Den hyppigst rapporterede bivirkning var mundtørhed (Kentera 6,9 %, placebo 2,8 %). Andre rapporterede bivirkninger var kløe på applikationsstedet (Kentera 2,1 %, placebo 0,8 %), dermatitis på applikationsstedet (Kentera 1,8 %, placebo 0,3 %), svimmelhed (Kentera 1,5 %, placebo 0,5 %), hovedpine (Kentera 1,5 %, placebo 2,8 %), forstoppelse (Kentera 1,3 %, placebo 1,0 %) og kløe (Kentera 1,3 %, placebo 1,3 %). Tabuleret liste over bivirkninger I tabellen nedenfor opstilles de bivirkninger, der blev rapporteret i den dobbeltblindede periode af fase 3-forsøget, i henhold til MedDRA-systemorganklasse og hyppighed: meget almindelig ( 1/10), almindelig ( 1/100 til <1/10), ikke almindelig ( 1/1.000 til <1/100), sjælden ( 1/ til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000). Bivirkninger rapporteret i den dobbeltblindede periode i fase 3-forsøget Systemorganklasse Almindelig ( 1/100 til <1/10) Ikke almindelig ( 1/1.000 til <1/100) Infektioner og parasitære Urinvejsinfektioner sygdomme Metabolisme og ernæring Hypokaliæmi Psykiske forstyrrelser Angst Nervesystemet Hovedpine Svimmelhed Somnolens Dysgeusi Dårlig søvnkvalitet Tremor Øjne Øjentørhed Øre og labyrint Hjerte Vaskulære sygdomme Vertigo Atrieflimren Atrieflagren Sinusarytmi Rødmen 12

13 Bivirkninger rapporteret i den dobbeltblindede periode i fase 3-forsøget Systemorganklasse Luftveje, thorax og mediastinum Mave-tarm-kanalen Almindelig ( 1/100 til <1/10) Mundtørhed Forstoppelse Hud og subkutane væv Kløe Udslæt Tør hud Nyrer og urinveje Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Undersøgelser Kløe på applikationsstedet Dermatitis på applikationsstedet Ikke almindelig ( 1/1.000 til <1/100) Hoste Øget sekret i de øvre luftveje Diarré Kvalme Dyspepsi Opkastning Hæmorider Kløende udslæt Dysuri Hæmaturi Nyresmerter Urinretention Træthed Perifert ødem Papler på applikationsstedet Anæstesi på applikationsstedet Erytem på applikationsstedet Irritation på applikationsstedet Smerte på applikationsstedet Pustler på applikationsstedet Anomalt elektrokardiogram (ekg) Ændring i ekg Forhøjet blod-chlorid Indberetning af formodede bivirkninger Når lægemidlet er godkendt, erindberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendix V. 4.9 Overdosering Overdosering med oxybutynin er blevet sat i forbindelse med antikolinergiske effekter, herunder CNSexcitation, rødmen, feber, dehydrering, hjertearytmier, opkastning og urinretention. Patienterne skal overvåges, indtil symptomerne er forsvundet. Plasmakoncentrationerne af oxybutynin begynder at falde 24 timer efter applicering af Kentera. Indtagelse af 100 mg oral oxybutynin sammen med alkohol er blevet rapporteret for en 13-årig dreng, som oplevede hukommelsestab, og hos en 34-årig kvinde, som udviklede stupor efterfulgt af desorientering og uro ved opvågning, forstørrede pupiller, tør hud, hjertearytmier og urinretention. Begge patienter blev helt raske med symptomatisk behandling. 13

14 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Urologica, urologiske antispasmodica, ATC-kode: G04BD04. Virkningsmekanisme Oxybutynin virker som en kompetitiv antagonist for acetylkolin på post-ganglionære, muskarine receptorer, hvilket medfører en afslapning af glat muskulatur i blæren. Farmakodynamisk virkning Cystometriske undersøgelser af patienter med en overaktiv blære, der er karakteriseret ved detrusorinstabilitet eller hyperrefleksia, har vist, at oxybutynin forøger den maksimale urinblærekapacitet og forøger volumen til første kontraktion af detrusor. Oxybutynin formindsker således pludselig vandladningstrang og hyppigheden af både inkontinensepisoder og frivillig vandladning. Oxybutynin er et racemat, dvs. en blanding (50:50) af R- og S-isomerer. Antimuskarin-aktivitet findes fortrinsvis i R-isomeren. R-isomeren af oxybutynin viser en større selektivitet for de M 1 - og M 3 - muskarine undertyper (fortrinsvis i detrusor og ørespytkirtlen) sammenlignet med M 2 -undertypen (fortrinsvis i hjertevæv). Den aktive metabolit, N-desethyloxybutynin, har farmakologisk aktivitet på den humane detrusormuskel, som svarer til den fra in vitro-undersøgelser af oxybutynin, men har en større bindingsaffinitet for ørespytkirtelvæv end oxybutynin. Den frie baseform af oxybutynin er farmakologisk ækvivalent med oxybutynin-hydrochlorid. Klinisk virkning Virkningen af og sikkerheden ved Kentera blev undersøgt hos patienter med urge-urininkontinens i et enkelt fase 3-forsøg. Fase 3-forsøget var et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret parallelgruppeforsøg, der omfattede 789 patienter. Den 12-uger lange dobbeltblindede behandling omfattede daglig applicering af Kentera eller matchende placebo-gel. En 14-ugers åben behandling var tilgængelig for en undergruppe af patienter, der fuldførte den dobbeltblindede periode. Størstedelen af patienterne var kaukasere (86,3 %) og kvinder (89,2 %) med en gennemsnitlig alder på 59,4 år (interval: 18 til 88 år). Cirka 75 % af patienterne var ikke tidligere blevet behandlet med lægemidler for inkontinens. Patienter, der blev behandlet med Kentera, oplevede et kraftigt, statistisk signifikant fald i antallet af urininkontinensepisoder pr. dag fra baseline (behandlingsstart) til endepunkt (det primære effektendepunkt) sammenlignet med placebo (p <0,0001) samt, for så vidt angår de sekundære endepunkter, et fald i den gennemsnitlige daglige urinfrekvens (p = 0,0017) og en stigning i den gennemsnitlige urinvolumen pr. vandladning (p = 0,0018). Der blev i Kentera-gruppen også observeret signifikante forbedringer i evalueringen af livskvalitet målt under forsøget. De gennemsnitlige og mediane ændringer fra baseline i daglige inkontinensepisoder (primært endepunkt), urinfrekvens og urinmængde ved vandladning mellem placebogruppen og gruppen med aktiv behandling er opstillet i nedenstående tabel. 14

15 Gennemsnitlig og median ændring fra baseline for inkontinensepisoder, urinfrekvens og urinmængde ved vandladning i uge 12 (LOCF) Kentera Placebo (N = 389) (N = 400) Parameter Gennemsnit (SD) Median Gennemsnit (SD) Median Daglige inkontinensepisoder Baseline 5,4 (3,26) 4,7 5,4 (3,28) 4,7 Ændring fra baseline -3,0 (2,73) -2,7-2,5 (3,06) -2,0 p-værdi over for placebo <0, Daglig urinfrekvens Baseline 12,4 (3,34) 11,7 12,2 (3,32) 11,3 Ændring fra baseline -2,7 (3,21) -2,7-2,0 (2,82) -1,7 p-værdi over for placebo 0, Urinmængde ved vandladning (ml) Baseline 163,4 (65,85) 160,1 167,9 (68,40) 160,6 Ændring fra baseline 21,0 (65,33) 11,5 3,8 (53,79) 0,0 p-værdi over for placebo 0, Daglige nykturi-episoder Baseline 2,5 (1,61) 2,3 2,5 (1,71) 2,3 Ændring fra baseline -0,7 (1,40) -0,7-0,7 (1,32) -0,7 p-værdi over for placebo 0, I løbet af den dobbeltblindede behandling sås der en signifikant positiv virkning på livskvaliteten i Kentera-gruppen baseret på IIQ-spørgeskemaet (Incontinence Impact Questionnaire). Disse resultater blev tydelige efter den første måneds behandling og blev fastholdt gennem hele den dobbeltblindede behandling som vist i nedenstående tabel. Gennemsnitlig (SD) ændring fra baseline for samlet IIQ-score og underskalaer i uge 12 (LOCF) Score Kentera (N = 389) Placebo (N = 400) p-værdi (Kentera over for placebo) Samlet score -72,1 (80,01) -49,5 (76,59) 0,0005 Underskala for rejser -20,9 (25,55) -15,1 (24,82) 0,0068 Underskala for fysisk aktivitet -18,0 (23,23) -13,0 (21,68) 0,0078 Underskala for sociale forhold -15,2 (20,07) -9,7 (19,27) 0,0019 Underskala for følelsesmæssigt velvære -18,1 (21,96) -11,8 (20,64) 0,0002 Signifikante positive virkninger blev også registreret for hvert underskalaområde af IIQ-skemaet og for seks ud af ti livskvalitetsområder, herunder området for indvirkningen af inkontinens, i KHQspørgeskemaet (King's Health Questionnaire) som vist i nedenstående tabel. 15

16 Gennemsnitlig (SD) ændring fra baseline i score for KHQ-områder i uge 12 (LOCF) Område Kentera (N = 389) Placebo (N = 400) p-værdi (Kentera over for placebo) Generel opfattelse af helbred 0,4 (12,23) 0,1 (11,94) 0,6528 Betydning af at være inkontinent -27,9 (30,02) -21,3 (27,05) 0,0023 Sværhedsgrad af symptomer -20,6 (22,90) -15,8 (21,84) 0,0024 Begrænsninger i adfærd -27,1 (29,24) -21,3 (27,16) 0,0133 Fysiske begrænsninger -20,2 (30,04) -16,8 (28,12) 0,1064 Sociale begrænsninger -11,5 (24,40) -10,3 (23,46) 0,4468 Personlige forhold -11,2 (24,96) -6,2 (19,77) 0,0489 Følelser -11,7 (24,59) -8,4 (24,89) 0,0649 Søvn og energi -15,6 (24,18) -10,3 (22,42) 0,0061 Forholdsregler mhp. reducering af sygdommens indvirkning -15,3 (21,40) -11,1 (19,16) 0, Farmakokinetiske egenskaber Absorption Kentera er formuleret med henblik på daglig applicering og kan fastholde terapeutiske niveauer af oxybutynin i blodet. Oxybutynin administreres gennem intakt hud og ind i det systemiske kredsløb ved passiv diffusion gennem stratum corneum. Efter applicering af Kentera øges oxybutyninplasmakoncentrationen i ca. 7 dage og når en gennemsnitlig maksimumkoncentration på 4 til 5 ng/ml. Steady state-tilstand nås efter 7 dages administration. Forskellen på AUC og C max for oxybutynin og den aktive metabolit, N-desethyloxybutynin, efter transdermal administration af Kentera på enten mave, overarmene/skuldrene eller lårene er ikke klinisk relevant. Fordeling Oxybutynin fordeles i vid udstrækning i kroppens væv efter den systemiske absorption. Fordelingsvolumen blev estimeret til at være 193 liter efter intravenøs indgivelse af 5 mg oxybutyninhydrochlorid. Biotransformation Oxybutynin, der indgives oralt, metaboliseres primært af cytokrom P450-enzymsystemerne, især CYP3A4, som fortrinsvis findes i lever og tarmvægge. Ekspressionen af CYP3A og CYP3A4 kan variere så meget som 40 gange på grund af genetisk polymorfi. Metabolitterne omfatter phenylcyclohexylglykolsyre, som er farmakologisk inaktivt, og N-desethyloxybutynin, som er farmakologisk aktivt. Ved transdermal administration af oxybutynin undgås førstepassagemetabolismen i mave-tarm-kanal og lever, hvilket reducerer dannelsen af N-desethyl-metabolitten. 16

17 Udskillelse Oxybutynin metaboliseres i vid udstrækning af leveren (se ovenfor) med udskillelse i urinen af mindre end 0,1 % af den administrerede dosis i uforandret form. Desuden udskilles mindre end 0,1 % af den indgivne dosis som metabolitten N-desethyloxybutynin. Overførsel fra person til person Potentialet for dermal overførsel af oxybutynin fra en behandlet person til en ikke-behandlet person blev undersøgt i et enkeltdosisforsøg, hvor de forsøgspersoner, der fik Kentera, havde energisk kontakt med en ikke-behandlet partner i 15 minutter, enten med tøj (N = 14 par) eller uden tøj (N = 12 par), der dækkede applikationsområdet. De ikke-behandlede partnere, der ikke var beskyttet af tøj, havde detekterbare plasmakoncentrationer af oxybutynin (gennemsnitlig C max = 0,94 ng/ml). To af de 14 ikke-behandlede forsøgspersoner, der deltog i tøj-over-hudkontakt-behandlingsgruppen, havde målbare plasmakoncentrationer af oxybutynin (C max <0,1 ng/ml) i 48 timer efter kontakt med de behandlede forsøgspersoner; oxybutynin var ikke detekterbart hos de resterende 12 ikke-behandlede forsøgspersoner. Virkningen af at tage et brusebad Virkningen af et brusebad på absorptionen af oxybutynin blev undersøgt i et randomiseret, steady state-overkrydsningsforsøg med eller uden brusebadning 1, 2 eller 6 timer efter applicering af Kentera (N = 20). Resultaterne af forsøget tyder på, at et brusebad efter én time ikke påvirker den samlede systemiske eksponering for oxybutynin. Brug med solbeskyttelsesmidler Virkningen af solbeskyttelsesmidler på absorptionen af oxybutynin, der er appliceret 30 minutter før eller 30 minutter efter applicering af Kentera, blev undersøgt i et enkeltdosis-, randomiseret overkrydsningsforsøg (N = 16). Samtidig applicering af solbeskyttelsesmiddel, enten før eller efter applicering af Kentera, havde ingen indvirkning på den systemiske eksponering for oxybutynin. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata De prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra undersøgelser af akut toksicitet, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet, karcinogenicitet og lokal toksicitet. Bivirkninger blev observeret i embryotoksiske forsøg med kaniner. Ved en koncentration på 0,4 mg/kg/dag, hvor oxybutynin administreres subkutant, er forekomsten af organanomalier signifikant forøget, men observeres dog kun ved forekomst af maternel toksicitet. Da kendskabet til sammenhængen mellem maternel toksicitet og effekter på fosterudviklingen imidlertid er mangelfuldt, kan den sikkerhedsmæssige betydning for mennesker ikke vurderes. Ved en subkutan undersøgelse af fertilitet hos rotter blev der ikke rapporteret nogen effekt for hannernes vedkommende, mens hunnernes fertilitet blev svækket. Et NOAEL (no observed adverse effect level niveau uden konstatering af bivirkninger) på 5 mg/kg blev i den forbindelse påvist. Miljørisikovurdering Det aktive stof oxybutynin nedbrydes ikke i miljøet. 6 FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Ethanol (96 %) Glycerol Hydroxypropylcellulose Natriumhydroxid (til justering af ph) Renset vand 17

18 6.3 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 2 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Må ikke opbevares i køleskab eller nedfryses. Kentera indeholder alkohol og anses for brændbar; produktet bør derfor ikke komme i kontakt med åben ild. 6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser Brevet består af et flerlaget lamineret foliemateriale (polymethacrylat/akrylonitril copolymer/klæbestof/aluminium/lavdensitetspolyethylen/papir). Hvert brev indeholder 1 g gel. Æsker med 30 breve. 6.6 Regler for destruktion og anden håndtering Efter åbning af brevene og tømning af deres indhold bør gelen bruges med det samme. Efter applicering af gelen skal hændernes med det samme vaskes grundigt med sæbe og vand. Det anbefales at tildække applikationsstedet med tøj, når gelen er tørret ind. I én time efter appliceringen skal patienterne undlade at bade, svømme, tage brusebad, motionere eller gøre applikationsstedet vådt. Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Nicobrand Limited 189 Castleroe Road Coleraine Nordirland BT51 3RP 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/03/270/ breve 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN Dato for første tilladelse: 15. juni 2004 Dato for seneste fornyelse af tilladelsen: 15. juni

19 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside 19

20 1. LÆGEMIDLETS NAVN Kentera 90,7 mg/g gel i doseringspumpe 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver afmålt dosis på 1 gram gel indeholder 90,7 mg oxybutynin (som 100 mg oxybutyninhydrochlorid), hvilket giver en nominel administration af cirka 4 mg/dag. Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Gel i doseringspumpe. Hurtigt tørrende, klar, blød, lugtfri og farveløs hydroalkoholisk gel. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Symptomatisk behandling af urgeinkontinens og/eller øget vandladningshyppighed og -trang, som kan forekomme hos voksne patienter med ustabil blære. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Dosering Den anbefalede dosis er én afmålt dosis fra doseringspumpen påført én gang dagligt, hvilket svarer til en administreret dosis på cirka 4 mg. Ældre population Kentera skal anvendes med forsigtighed hos ældre patienter, som kan være mere følsomme over for effekten af centralt virkende antikolinergika, og som kan udvise forskelle i farmakokinetik. I et randomiseret, dobbeltblindet og placebokontrolleret forsøg over 12 uger og et 14-ugers forlængelsesforsøg til undersøgelse af sikkerheden, hvor 496 patienter blev eksponeret for Kentera, var 188 patienter (38 %) i alderen 65 år eller derover. Der blev ikke observeret nogen generel forskel i sikkerhed og effekt mellem disse patienter og yngre patienter, og dosisjustering hos ældre patienter er derfor ikke nødvendig. Nedsat nyrefunktion Der er ingen erfaring med brug af Kentera hos patienter med nedsat nyrefunktion. Nedsat leverfunktion Der er ingen erfaring med brug af Kentera hos patienter med nedsat leverfunktion. Pædiatrisk population Der er ingen relevante indikationer for brug af Kentera til børn eller unge patienter op til 18 år. 20

21 Indgivelsesmåde Kentera skal appliceres på tør, intakt hud på maven, overarmene/skuldrene eller lårene. Gelen bør appliceres et nyt sted hver gang. Gelen bør ikke appliceres på samme sted to eller flere dage i træk. I én time efter appliceringen skal patienterne undlade at bade, svømme, tage brusebad, motionere og gøre applikationsstedet vådt (se pkt. 4.4). Det anbefales at tildække applikationsstedet med tøj, når gelen er tørret ind. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Kentera er kontraindiceret hos patienter med urinretention, svære gastrointestinale lidelser, myasthenia gravis eller snævervinklet glaukom og hos patienter med risiko for disse lidelser. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Da stratum corneum er den hastighedsbestemmende faktor ved transdermal administration, vil ethvert hul på dette hudlag give direkte adgang til epidermis, hvilket potentielt kan øge penetrationen og muliggøre migration af lægemidlet til blodbanen. Kentera bør derfor ikke appliceres på et hudområde, der er nybarberet eller beskadiget. I én time efter appliceringen skal patienterne undlade at bade, svømme, tage brusebad, motionere og gøre applikationsstedet vådt. Det anbefales at tildække applikationsstedet med tøj, når Kentera er tørret ind. Indvirkningen af feber, eksponering for eksterne varmekilder, solbadning og sauna på absorptionskarakteristika for Kentera er ikke blevet undersøgt. Nedsat stofskifte Kentera skal anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion. Patienter med nedsat leverfunktion, som anvender Kentera, skal overvåges omhyggeligt, da oxybutynin metaboliseres i vid udstrækning via leveren. Andre årsager til hyppig vandladning (hjertesvigt eller nyresygdom) skal vurderes, inden der behandles med Kentera. I tilfælde af urinvejsinfektion skal en passende antibiotisk behandling sættes i gang. Urinretention Antikolinergika skal ordineres med forsigtighed til patienter med klinisk signifikant blæreobstruktion på grund af risikoen for urinretention. Ved oral indgivelse af oxybutynin kan nedenstående forholdsregler være påkrævet. Disse bivirkninger er dog ikke observeret under kliniske forsøg med Kentera: Mave-tarm-kanalen Antikolinergika kan reducere den gastrointestinale motilitet og skal ordineres med forsigtighed til patienter med gastrointestinale obstruktive sygdomme på grund af risikoen for gastrisk retention og til patienter med lidelser såsom ulcerøs tyktarmsbetændelse og intestinal atoni. Antikolinergika skal anvendes med forsigtighed hos patienter med hiatushernie/gastroøsofageal refluks og/eller patienter, der samtidig indtager lægemidler (såsom bisfosfonater), som kan forårsage eller forværre øsofagitis. 21

22 Antikolinergika skal anvendes med forsigtighed hos patienter med autonom neuropati, kognitiv svækkelse eller Parkinsons sygdom. Patienterne skal oplyses om, at prostration (feber og hedeslag på grund af nedsat svedproduktion) kan forekomme, når antikolinergika, såsom oxybutynin, anvendes i varme omgivelser. Oxybutynin kan forværre symptomer på hyperthyroidisme, koronar hjertesygdom, kongestivt hjertesvigt, hjertearytmier, takykardi, hypertension og prostatahypertrofi. Oxybutynin kan medføre undertrykkelse af spytsekretionen, hvilket kan forårsage caries, parodontose eller svamp i munden. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Samtidig anvendelse af oxybutynin og andre antikolinergika eller andre aktive stoffer, der konkurrerer om CYP3A4-enzymmetabolismen, kan forøge hyppigheden eller graden af mundtørhed, forstoppelse og døsighed. Da oxybutynin metaboliseres af cytokrom P 450-isoenzymet CYP3A4, kan interaktioner med lægemidler, der hæmmer dette isoenzym, eller med kendte induktorer af CYP3A4 ikke udelukkes. Der skal tages hensyn til dette ved administration af antimykotika fra azolgruppen (f.eks. ketoconazol) eller makrolidantibiotika (f.eks. erythromycin) samtidigt med oxybutynin. Indtagelse af grapefrugtjuice kan også påvirke metaboliseringen af oxybutynin. Antikolinergika kan potentielt ændre absorptionen af nogle samtidigt indgivne lægemidler som følge af antikolinergisk påvirkning af den gastrointestinale motilitet. Oxybutynins antikolinergiske virkning forøges ved samtidig brug af andre antikolinergika eller medikamenter med antikolinergisk virkning, såsom amantadin og andre antikolinergiske lægemidler til behandling af parkinsonisme (f.eks. biperiden, levodopa), antihistaminer, antipsykotika (f.eks. phenothiaziner, butyrophenoner, clozapin), quinidin, tricykliske antidepressiva, atropin og lignende stoffer, såsom atropine antispasmolytika og dipyridamol. Oxybutynin kan forårsage døsighed og sløret syn. Døsigheden kan forværres ved indtagelse af alkohol. Da Kentera kan forårsage døsighed, somnolens eller sløret syn, skal patienterne rådes til at udvise forsigtighed, når de fører motorkøretøj eller betjener maskiner (se pkt. 4.7). Oxybutynin kan modvirke prokinetiske behandlinger såsom cisaprid og metoclopramid og bør undgås i tilfælde af lidelser med nedsat mave-tarm-motilitet. 4.6 Fertilitet, graviditet og amning Kvinder i den fertile alder/kontraception til mænd og kvinder Kvinder i den fertile alder bør testes for graviditet før behandlingsstart og bør under behandlingen anvende et præventionsmiddel. Graviditet Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af topisk gel med oxybutynin til gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist en mindre reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Kentera bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt. Amning De tilgængelige data viser, at oxybutynin udskilles i mælk hos rotter, men det er ukendt, om oxybutynin udskilles i human mælk. Det anbefales ikke at anvende oxybutynin i amningsperioden. 22

23 Fertilitet Data vedrørende eventuel indvirkning af brugen af oxybutynin på den mandlige og kvindelige fertilitet er ikke tilgængelige. Fertilitetsundersøgelser hos rotter tyder på, at der er en 6-foldig sikkerhedsmargen hos både mænd og fertile kvinder, når Kentera administreres som ordineret (se pkt. 5.3). Patienter i behandling med Kentera bør tildække applikationsstedet med tøj, når de er i kontakt med ammende eller gravide kvinder eller børn, der bliver ammet. 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Kentera påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Da Kentera kan forårsage døsighed, somnolens eller sløret syn, skal patienterne rådes til at udvise forsigtighed, når de fører motorkøretøj eller betjener maskiner (se pkt. 4.5). 4.8 Bivirkninger Resumé af sikkerhedsprofilen Sikkerheden ved Kentera blev undersøgt hos patienter med urgeinkontinens i et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, parallelgruppe-, fase 3-forsøg, hvori der deltog 789 patienter (389 patienter blev behandlet med Kentera og 400 med placebo). Den hyppigst rapporterede bivirkning var mundtørhed (Kentera 6,9 %, placebo 2,8 %). Andre rapporterede bivirkninger var kløe på applikationsstedet (Kentera 2,1 %, placebo 0,8 %), dermatitis på applikationsstedet (Kentera 1,8 %, placebo 0,3 %), svimmelhed (Kentera 1,5 %, placebo 0,5 %), hovedpine (Kentera 1,5 %, placebo 2,8 %), forstoppelse (Kentera 1,3 %, placebo 1,0 %) og kløe (Kentera 1,3 %, placebo 1,3 %). Tabuleret liste over bivirkninger I tabellen nedenfor opstilles de bivirkninger, der blev rapporteret i den dobbeltblindede periode af fase 3-forsøget, i henhold til MedDRA-systemorganklasse og hyppighed: meget almindelig ( 1/10), almindelig ( 1/100 til <1/10), ikke almindelig ( 1/1.000 til <1/100), sjælden ( 1/ til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000). Bivirkninger rapporteret i den dobbeltblindede periode i fase 3-forsøget Systemorganklasse Almindelig ( 1/100 til <1/10) Ikke almindelig ( 1/1.000 til <1/100) Infektioner og parasitære Urinvejsinfektioner sygdomme Metabolisme og ernæring Hypokaliæmi Psykiske forstyrrelser Angst Nervesystemet Hovedpine Svimmelhed Somnolens Dysgeusi Dårlig søvnkvalitet Tremor Øjne Øjentørhed Øre og labyrint Hjerte Vaskulære sygdomme Vertigo Atrieflimren Atrieflagren Sinusarytmi Rødmen 23

24 Bivirkninger rapporteret i den dobbeltblindede periode i fase 3-forsøget Systemorganklasse Luftveje, thorax og mediastinum Mave-tarm-kanalen Almindelig ( 1/100 til <1/10) Mundtørhed Forstoppelse Hud og subkutane væv Kløe Udslæt Tør hud Nyrer og urinveje Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Undersøgelser Kløe på applikationsstedet Dermatitis på applikationsstedet Ikke almindelig ( 1/1.000 til <1/100) Hoste Øget sekret i de øvre luftveje Diarré Kvalme Dyspepsi Opkastning Hæmorider Kløende udslæt Dysuri Hæmaturi Nyresmerter Urinretention Træthed Perifert ødem Papler på applikationsstedet Anæstesi på applikationsstedet Erytem på applikationsstedet Irritation på applikationsstedet Smerte på applikationsstedet Pustler på applikationsstedet Anomalt elektrokardiogram (ekg) Ændring i ekg Forhøjet blod-chlorid Indberetning af formodede bivirkninger Når lægemidlet er godkendt, erindberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendix V. 4.9 Overdosering Overdosering med oxybutynin er blevet sat i forbindelse med antikolinergiske effekter, herunder CNSexcitation, rødmen, feber, dehydrering, hjertearytmier, opkastning og urinretention. Patienterne skal overvåges, indtil symptomerne er forsvundet. Plasmakoncentrationerne af oxybutynin begynder at falde 24 timer efter applicering af Kentera. Indtagelse af 100 mg oral oxybutynin sammen med alkohol er blevet rapporteret for en 13-årig dreng, som oplevede hukommelsestab, og hos en 34-årig kvinde, som udviklede stupor efterfulgt af desorientering og uro ved opvågning, forstørrede pupiller, tør hud, hjertearytmier og urinretention. Begge patienter blev helt raske med symptomatisk behandling. 24