BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN NovoMix E/ml, injektionsvæske, suspension i et hætteglas. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Aktivt stof Opløseligt insulin aspart/protaminkrystalliseret insulin aspart 100 E/ml i forholdet 30/70 (rekombinant DNA, Saccharomyces cerevisiae). 1 enhed insulin aspart svarer til 6 nmol, 0,035 mg saltfrit insulin aspart anhydrat. Hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Injektionsvæske, suspension i et hætteglas. NovoMix 30 er en hvid suspension bestående af 30% opløseligt insulin aspart og 70% insulin aspart protaminkrystaller. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske egenskaber Behandling af patienter med diabetes mellitus. 2

3 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Doseringen af NovoMix 30 er individuel og fastsættes efter patientens behov. Virkningen af NovoMix 30 indsætter hurtigere end for bifasisk humant insulin, og NovoMix 30 bør generelt indgives umiddelbart før et måltid. NovoMix 30 kan om nødvendigt indgives umiddelbart efter et måltid. Det individuelle insulinbehov ligger normalt på 0,5-1,0 enheder/kg/dag, og denne mængde kan fås helt eller delvist med NovoMix 30. Det daglige insulinbehov kan være højere hos patienter med insulinresistens (f.eks. på grund af overvægt) og lavere hos patienter med resterende endogen insulinsekretion. Hos patienter med diabetes mellitus vil en optimal metabolisk kontrol forsinke indtræden og progression af sendiabetiske komplikationer. Derfor anbefales optimal metabolisk kontrol, herunder blodglukosekontrol. Det kan også være nødvendigt at justere dosis, hvis patienten øger sin fysiske aktivitet eller ændrer sin kost. Fysisk aktivitet lige efter et måltid kan øge risikoen for hypoglykæmi. NovoMix 30 indgives subkutant i låret eller abdominalvæggen. Injektionen kan dog også gives i gluteal- eller deltoidregionen. Injektionsstederne bør roteres inden for samme område. Som for alle insulintyper varierer virkningsvarigheden alt efter dosis, injektionssted, blodgennemstrømning, temperatur og fysisk aktivitetsniveau. Forskellige injektionssteders indflydelse på absorptionen af NovoMix 30 er ikke undersøgt. Nedsat nyre- eller leverfunktion kan reducere patientens insulinbehov. Der foreligger ingen klinisk erfaring med NovoMix 30 hos børn og unge under 18 år. NovoMix 30 må ikke indgives intravenøst. 4.3 Kontraindikationer Hypoglykæmi. Overfølsomhed over for insulin aspart eller et eller flere af hjælpestofferne. 3

4 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Utilstrækkelig dosering eller afbrydelse af behandlingen kan især ved type 1 diabetes (insulinkrævende diabetes mellitus) medføre hyperglykæmi og diabetisk ketoacidose. De første symptomer på hyperglykæmi viser sig normalt gradvist over en periode fra timer til dage og omfatter kvalme, opkastning, døsighed, rød og tør hud, mundtørhed, polyuri, polydipsi og manglende appetit samt acetonelugtende ånde. Ubehandlede hyperglykæmiske episoder er potentielt livstruende. Patienter med markant forbedret blodglukosekontrol, opnået f.eks. ved intensiv insulinbehandling, kan opleve ændring af de normale advarselssymptomer på hypoglykæmi og bør advares herom. NovoMix 30 bør indgives i umiddelbar forbindelse med et måltid. Den hurtigt indtrædende virkning bør derfor tages i betragtning hos patienter med anden samtidig sygdom eller medicinsk behandling, hvor der kan forventes forsinket absorption af levnedsmidler. Anden samtidig sygdom, især infektioner, øger normalt patientens insulinbehov. Udeladelse af et måltid eller uplanlagt anstrengende fysisk aktivitet kan medføre hypoglykæmi (se afsnit 4.8 og 4.9). NovoMix 30 kan have kraftigere hypoglykæmisk effekt end bifasisk humant insulin indtil 6 timer efter injektion. Det kan være nødvendigt at kompensere for dette hos hver enkelt patient ved justering af insulindosis og/eller fødeindtagelse. Patientens skift til en ny insulintype eller -mærke bør foregå under streng medicinsk kontrol. Ændringer i styrke, mærke, type, art (animalsk eller human, human insulinanalog) og/eller fremstillingsmetode kan kræve ændring af dosis. Patienter, der skifter til NovoMix 30, skal muligvis have ændret dosis i forhold til dosis af de sædvanlige insulintyper. Hvis der er behov for justering, kan denne finde sted med første dosis eller i løbet af de første uger eller måneder. Insulinsuspensioner må ikke anvendes i insulinpumper. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Et antal lægemidler har kendt indflydelse på glukosemetabolismen. Følgende stoffer kan nedsætte patientens insulinbehov: 4

5 Perorale hypoglykæmiske lægemidler (OHA), octreotid, monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere), non-selektive betablokkere, ACE-hæmmere, salicylater, alkohol, anaboliske steroider og sulfonamider. Følgende stoffer kan øge patientens insulinbehov: Perorale kontraceptiva, thiazider, glukokortikoider, thyreoideahormoner, sympatomimetika og danazol. Betablokkere kan skjule symptomerne på hypoglykæmi. Alkohol kan forstærke og forlænge den hypoglykæmiske effekt af insulin. 4.6 Graviditet og amning Den kliniske erfaring med insulin aspart under graviditet er begrænset. Reproduktionsstudier hos dyr har ikke vist forskelle mellem insulin aspart og humant insulin med hensyn til embryotoxicitet og teratogenicitet. Under graviditet, og hvis graviditet påtænkes, anbefales intensiv blodglukosekontrol og overvågning af kvinder med diabetes. Insulinbehovet falder normalt i første trimester og stiger efterfølgende i andet og tredje trimester. Efter nedkomsten vender insulinbehovet hurtigt tilbage til samme niveau som før graviditeten. Der er ingen restriktioner på behandling med NovoMix 30 under amning. Insulinbehandling af moderen udgør ingen risiko for det ammede barn. Det kan dog være nødvendigt at justere dosis af NovoMix Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Hypoglykæmi kan svække patientens koncentrations- og reaktionsevne. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (f.eks. under bilkørsel eller ved maskinbetjening). Patienterne bør advares om at tage særlige forholdsregler for at undgå hypoglykæmi under bilkørsel. Dette er især vigtigt for patienter, som har reduceret eller manglende opmærksomhed på 5

6 advarselssymptomerne på hypoglykæmi, eller som ofte oplever hypoglykæmiske episoder. I disse tilfælde bør det overvejes, om bilkørsel kan tilrådes. 4.8 Bivirkninger Hypoglykæmi er den hyppigste bivirkning ved insulinbehandling. Normalt optræder symptomerne på hypoglykæmi pludseligt.de kan inkludere koldsved, kølig og bleg hud, træthed, nervøsitet eller rysten, angst, unormal træthed eller svaghed, forvirring, koncentrationsbesvær, døsighed, sultfornemmelse, forbigående synsforstyrrelser, hovedpine, kvalme og hjertebanken. Kraftig hypoglykæmi kan medføre bevidstløshed og/eller krampeanfald samt forbigående eller permanent cerebral dysfunktion eller endog død. Ødemer og refraktionsanomalier kan opstå efter påbegyndelse af insulinbehandling. Disse symptomer er normalt af forbigående karakter. Lokal hypersensibilitet (rødme, hævelse og kløe på injektionsstedet) kan opstå ved insulinbehandling. Disse reaktioner er normalt forbigående og plejer at forsvinde under fortsat behandling. Generaliserede hypersensibilitetsreaktioner er sjældent forekommende. Generaliserede hypersensibilitetsreaktioner er potentielt livstruende. Der kan opstå lipodystrofi på injektionsstedet, hvis det ikke roteres inden for hvert område. 4.9 Overdosering Det er ikke muligt at definere en specifik overdosering af insulin, men hypoglykæmi kan udvikles over sekventielle faser: Milde hypoglykæmiske episoder kan behandles med peroral indtagelse af glukose eller sukkerholdige produkter. Diabetespatienter anbefales derfor altid at være i besiddelse af nogle stykker sukker eller andre sukkerholdige fødevarer, f.eks. kiks. Svære hypoglykæmiske episoder, hvor patienten bliver bevidstløs, kan behandles med glukagon (0,5-1 mg) indgivet intramuskulært eller subkutant af en instrueret person, eller intravenøs glukose indgivet af en medicinsk uddannet person. Der skal også indgives glukose intravenøst, hvis patienten ikke reagerer på glukagon inden for minutter. Når patienten igen er ved bevidsthed, anbefales perorale kulhydrater for at forhindre recidiv. 6

7 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: ATC-kode A10AD. NovoMix 30 er en bifasisk suspension af insulin aspart (human insulinanalog med hurtigt indsættende virkning) og insulin aspart protamin (intermediært virkende human insulinanalog). Insulins blodglukosenedsættende virkning indtræder, når molekylerne faciliterer optagelsen af glukose ved at binde sig til insulinreceptorer i muskel- og fedtceller og samtidig hæmmer leverens glukoseudskillelse. NovoMix 30 er et bifasisk insulin, som indeholder 30% opløseligt insulin aspart. Det har en hurtigt indsættende virkning, hvorfor det kan indgives tættere på et måltid (0-10 minutter før eller efter måltidet) end opløseligt humant insulin. Den krystallinske fase (70%) består af insulin aspart protamin, hvis aktivitetsprofil ligger tæt på humant NPH-insulins aktivitetsprofil (figur 1). Når NovoMix 30 injiceres subkutant, indtræder virkningen inden for minutter efter injektion. Maksimal virkning opnås 1-4 timer efter injektion. Den maksimale virkningsvarighed er 24 timer. Glukose- Effect on infusionshastighed blood glucose Hours Figur 1: Aktivitetsprofil for NovoMix 30 ( ) og bifasisk humant insulin 30 (---) hos raske personer. 7

8 I et tre måneders forsøg med patienter med type 1 og type 2 diabetes har NovoMix 30 vist samme glykosyleret hæmoglobinkontrol som behandling med bifasisk humant insulin 30. Insulin aspart er ækvipotent med humant insulin på molær basis. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber I insulin aspart nedsætter udskiftning af aminosyren prolin med aspartinsyre på position B28 tendensen til at danne hexamerer i den opløselige fraktion af NovoMix 30 sammenlignet med opløseligt humant insulin. Insulin aspart i den opløselige fase af NovoMix 30 indeholder 30% af den samlede insulin og absorberes hurtigere fra subkutis end den opløselige insulinkomponent i bifasisk humant insulin. De resterende 70% er i krystallinsk form som insulin aspart protamin, der har en forlænget absorptionsprofil, som ligner humant NPH-insulins. Den maksimale seruminsulinkoncentration er gennemsnitligt 50% højere med NovoMix 30 end med bifasisk humant insulin 30. Maksimal koncentration opnås gennemsnitligt på halvdelen af tiden for bifasisk humant insulin 30. Hos frivillige raske personer blev gennemsnitlig maksimal serumkoncentration på 140±32 pmol/l opnået ca. 60 minutter efter subkutan injektion af 0,20 E/kg legemsvægt. Den gennemsnitlige halveringstid (t ½ ) for NovoMix 30, der afspejler absorptionshastigheden for den protaminbundne fraktion, var ca. 8-9 timer. Tilbagevenden til seruminsulinudgangsniveau sås timer efter subkutan injektion. Hos type 2 diabetikere blev maksimal koncentration opnået ca. 95 minutter efter injektion, og der blev målt koncentrationer godt over nul i ikke mindre end 14 timer efter injektion. De farmakokinetiske egenskaber for NovoMix 30 er ikke blevet undersøgt hos ældre, børn og patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata I in vitro-undersøgelser af bl.a. binding til insulin- og IGF-1-receptorsteder samt virkning på cellevækst opførte insulin aspart sig meget lig humant insulin. Undersøgelser viser også, at insulin asparts dissociation af bindingen til insulinreceptoren er den samme som for humant insulin. Undersøgelser med insulin aspart af akut toxicitet samt toxicitet efter 1 måned og efter 12 måneder viste ingen klinisk relevante tegn på toxicitet. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer 8

9 Mannitol Phenol Metacresol Zinkchlorid Natriumchlorid Dinatriumphosphatdihydrat Protaminsulfat Natriumhydroxid Saltsyre Vand til injektionsvæsker 6.2 Uforligeligheder Stoffer, der tilsættes insulin, kan nedbryde insulinet, f.eks. hvis lægemidlet indeholder thiol eller sulfit. NovoMix 30 må ikke tilsættes til infusionsvæsker. 6.3 Opbevaringstid 18 måneder. Når lægemidlet er taget i brug, er opbevaringstiden 6 uger (ikke over 30 C). 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares ved 2 C - 8 C. Må ikke fryses. Opbevar hætteglasset i den ydre æske. NovoMix 30 i hætteglas, som er taget i brug, eller som medbringes som reserve, kan opbevares ved stuetemperatur (ikke over 30 C) i op til 6 uger, hvorefter det skal kasseres. 9

10 6.5 Emballage (art og indhold) 10 ml hætteglas fremstillet af type 1 glas og lukket med en latexfri gummiskive. Hætteglasset er emballeret i en kartonæske. Pakninger med 1 eller 5 hætteglas. Alle pakningsstørrelser vil muligvis ikke blive markedsført. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering samt bortskaffelse NovoMix 30 hætteglas er beregnet til brug sammen med insulininjektionssprøjter med tilsvarende enhedsskala. Æsken indeholder en indlægsseddel med brugs- og håndteringsvejledning. Det er vigtigt at understrege over for patienten, at NovoMix 30 suspensionen skal opblandes umiddelbart før brug. Den opblandede væske skal være ensartet hvid og uklar. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Danmark 8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10

11 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 11

12 1. LÆGEMIDLETS NAVN NovoMix 30 Penfill 100 E/ml, injektionsvæske, suspension i cylinderampuller. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Aktivt stof Opløseligt insulin aspart/protaminkrystalliseret insulin aspart 100 E/ml i forholdet 30/70 (rekombinant DNA, Saccharomyces cerevisiae). 1 enhed insulin aspart svarer til 6 nmol, 0,035 mg saltfrit insulin aspart anhydrat. Hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Injektionsvæske, suspension i en cylinderampul. NovoMix 30 Penfill er en hvid suspension bestående af 30% opløseligt insulin aspart og 70% insulin aspart protaminkrystaller. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske egenskaber Behandling af patienter med diabetes mellitus. 12

13 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Doseringen af NovoMix 30 Penfill er individuel og fastsættes efter patientens behov. Virkningen af NovoMix 30 Penfill indsætter hurtigere end for bifasisk humant insulin, og NovoMix 30 Penfill bør generelt indgives umiddelbart før et måltid. NovoMix 30 Penfill kan om nødvendigt indgives umiddelbart efter et måltid. Det individuelle insulinbehov ligger normalt på 0,5-1,0 enheder/kg/dag, og denne mængde kan fås helt eller delvist med NovoMix 30 Penfill. Det daglige insulinbehov kan være højere hos patienter med insulinresistens (f.eks. på grund af overvægt) og lavere hos patienter med resterende endogen insulinsekretion. Hos patienter med diabetes mellitus vil en optimal metabolisk kontrol forsinke indtræden og progression af sendiabetiske komplikationer. Derfor anbefales optimal metabolisk kontrol, herunder blodglukosekontrol. Det kan også være nødvendigt at justere dosis, hvis patienten øger sin fysiske aktivitet eller ændrer sin kost. Fysisk aktivitet lige efter et måltid kan øge risikoen for hypoglykæmi. NovoMix 30 Penfill indgives subkutant i låret eller abdominalvæggen. Injektionen kan dog også gives i gluteal- eller deltoidregionen. Injektionsstederne bør roteres inden for samme område. Som for alle insulintyper varierer virkningsvarigheden alt efter dosis, injektionssted, blodgennemstrømning, temperatur og fysisk aktivitetsniveau. Forskellige injektionssteders indflydelse på absorptionen af NovoMix 30 er ikke undersøgt. Nedsat nyre- eller leverfunktion kan reducere patientens insulinbehov. Der foreligger ingen klinisk erfaring med NovoMix 30 hos børn og unge under 18 år. NovoMix 30 Penfill bør ikke indgives intravenøst. 4.3 Kontraindikationer Hypoglykæmi. 13

14 Overfølsomhed over for insulin aspart eller et eller flere af hjælpestofferne. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Utilstrækkelig dosering eller afbrydelse af behandlingen kan især ved type 1 diabetes (insulinkrævende diabetes mellitus) medføre hyperglykæmi og diabetisk ketoacidose. De første symptomer på hyperglykæmi viser sig normalt gradvist over en periode fra timer til dage og omfatter kvalme, opkastning, døsighed, rød og tør hud, mundtørhed, polyuri, polydipsi og manglende appetit samt acetonelugtende ånde. Ubehandlede hyperglykæmiske episoder er potentielt livstruende. Patienter med markant forbedret blodglukosekontrol, opnået f.eks. ved intensiv insulinbehandling, kan opleve ændring af de normale advarselssymptomer på hypoglykæmi og bør advares herom. NovoMix 30 Penfill bør indgives i umiddelbar forbindelse med et måltid. Den hurtigt indtrædende virkning bør derfor tages i betragtning hos patienter med anden samtidig sygdom eller medicinsk behandling, hvor der kan forventes forsinket absorption af levnedsmidler. Anden samtidig sygdom, især infektioner, øger normalt patientens insulinbehov. Udeladelse af et måltid eller uplanlagt anstrengende fysisk aktivitet kan medføre hypoglykæmi (se afsnit 4.8 og 4.9). NovoMix 30 kan have kraftigere hypoglykæmisk effekt end bifasisk humant insulin indtil 6 timer efter injektion. Det kan være nødvendigt at kompensere for dette hos hver enkelt patient ved justering af insulindosis og/eller fødeindtagelse. Patientens skift til en ny insulintype eller -mærke bør foregå under streng medicinsk kontrol. Ændringer i styrke, mærke, type, art (animalsk eller human, human insulinanalog) og/eller fremstillingsmetode kan kræve ændring af dosis. Patienter, der skifter til NovoMix 30 Penfill, skal muligvis have ændret dosis i forhold til dosis af de sædvanlige insulintyper. Hvis der er behov for justering, kan denne finde sted med første dosis eller i løbet af de første uger eller måneder. Insulinsuspensioner må ikke anvendes i insulinpumper. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Et antal lægemidler har kendt indflydelse på glukosemetabolismen. 14

15 Følgende stoffer kan nedsætte patientens insulinbehov: Perorale hypoglykæmiske lægemidler (OHA), octreotid, monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere), non-selektive betablokkere, ACE-hæmmere, salicylater, alkohol, anaboliske steroider og sulfonamider. Følgende stoffer kan øge patientens insulinbehov: Perorale kontraceptiva, thiazider, glukokortikoider, thyreoideahormoner, sympatomimetika og danazol. Betablokkere kan skjule symptomerne på hypoglykæmi. Alkohol kan forstærke og forlænge den hypoglykæmiske effekt af insulin. 4.6 Graviditet og amning Den kliniske erfaring med insulin aspart under graviditet er begrænset. Reproduktionsstudier hos dyr har ikke vist forskelle mellem insulin aspart og humant insulin med hensyn til embryotoxicitet og teratogenicitet. Under graviditet, og hvis graviditet påtænkes, anbefales intensiv blodglukosekontrol og overvågning af kvinder med diabetes. Insulinbehovet falder normalt i første trimester og stiger efterfølgende i andet og tredje trimester. Efter nedkomsten vender insulinbehovet hurtigt tilbage til samme niveau som før graviditeten. Der er ingen restriktioner på behandling med NovoMix 30 Penfill under amning. Insulinbehandling af moderen udgør ingen risiko for det ammede barn. Det kan dog være nødvendigt at justere dosis af NovoMix 30 Penfill. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Hypoglykæmi kan svække patientens koncentrations- og reaktionsevne. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (f.eks. under bilkørsel eller ved maskinbetjening). Patienterne bør advares om at tage særlige forholdsregler for at undgå hypoglykæmi under bilkørsel. Dette er især vigtigt for patienter, som har reduceret eller manglende opmærksomhed på 15

16 advarselssymptomerne på hypoglykæmi, eller som ofte oplever hypoglykæmiske episoder. I disse tilfælde bør det overvejes, om bilkørsel kan tilrådes. 4.8 Bivirkninger Hypoglykæmi er den hyppigste bivirkning ved insulinbehandling. Normalt optræder symptomerne på hypoglykæmi pludseligt. De kan inkludere koldsved, kølig og bleg hud, træthed, nervøsitet eller rysten, angst, unormal træthed eller svaghed, forvirring, koncentrationsbesvær, døsighed, sultfornemmelse, forbigående synsforstyrrelser, hovedpine, kvalme og hjertebanken. Kraftig hypoglykæmi kan medføre bevidstløshed og/eller krampeanfald samt forbigående eller permanent cerebral dysfunktion eller endog død. Ødemer og refraktionsanomalier kan opstå efter påbegyndelse af insulinbehandling. Disse symptomer er normalt af forbigående karakter. Lokal hypersensibilitet (rødme, hævelse og kløe på injektionsstedet) kan opstå ved insulinbehandling. Disse reaktioner er normalt forbigående og plejer at forsvinde under fortsat behandling. Generaliserede hypersensibilitetsreaktioner er sjældent forekommende. Generaliserede hypersensibilitetsreaktioner er potentielt livstruende. Der kan opstå lipodystrofi på injektionsstedet, hvis det ikke roteres inden for hvert område. 4.9 Overdosering Det er ikke muligt at definere en specifik overdosering af insulin, men hypoglykæmi kan udvikles over sekventielle faser: Milde hypoglykæmiske episoder kan behandles med peroral indtagelse af glukose eller sukkerholdige produkter. Diabetespatienter anbefales derfor altid at være i besiddelse af nogle stykker sukker eller andre sukkerholdige fødevarer, f.eks. kiks. Svære hypoglykæmiske episoder, hvor patienten bliver bevidstløs, kan behandles med glukagon (0,5-1 mg) indgivet intramuskulært eller subkutant af en instrueret person, eller intravenøs glukose indgivet af en medicinsk uddannet person. Der skal også indgives glukose intravenøst, hvis patienten ikke reagerer på glukagon inden for minutter. Når patienten igen er ved bevidsthed, anbefales perorale kulhydrater for at forhindre recidiv. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 16

17 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: ATC-kode A10AD. NovoMix 30 Penfill er en bifasisk suspension af insulin aspart (human insulinanalog med hurtigt indsættende virkning) og insulin aspart protamin (intermediært virkende human insulinanalog). Insulins blodglukosenedsættende virkning indtræder, når molekylerne faciliterer optagelsen af glukose ved at binde sig til insulinreceptorer i muskel- og fedtceller og samtidig hæmmer leverens glukoseudskillelse. NovoMix 30 Penfill er et bifasisk insulin, som indeholder 30% opløseligt insulin aspart. Det har en hurtigt indsættende virkning, hvorfor det kan indgives tættere på et måltid (0-10 minutter før eller efter måltidet) end opløseligt humant insulin. Den krystallinske fase (70%) består af insulin aspart protamin, hvis aktivitetsprofil ligger tæt på humant NPH-insulins aktivitetsprofil (figur 1). Når NovoMix 30 Penfill injiceres subkutant, indtræder virkningen inden for minutter efter injektion. Maksimal virkning opnås 1-4 timer efter injektion. Den maksimale virkningsvarighed er 24 timer. Glukose- Effect on infusionshastighed blood glucose Hours Figur 1: Aktivitetsprofil for NovoMix 30 ( ) og bifasisk humant insulin 30 (---) hos raske personer. 17

18 I et tre måneders forsøg med patienter med type 1 og type 2 diabetes har NovoMix 30 vist samme glykosyleret hæmoglobinkontrol som behandling med bifasisk humant insulin 30. Insulin aspart er ækvipotent med humant insulin på molær basis. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber I insulin aspart nedsætter udskiftning af aminosyren prolin med aspartinsyre på position B28 tendensen til at danne hexamerer i den opløselige fraktion af NovoMix 30 sammenlignet med opløseligt humant insulin. Insulin aspart i den opløselige fase af NovoMix 30 indeholder 30% af den samlede insulin og absorberes hurtigere fra subkutis end den opløselige insulinkomponent i bifasisk humant insulin. De resterende 70% er i krystallinsk form som insulin aspart protamin, der har en forlænget absorptionsprofil, som ligner humant NPH-insulins. Den maksimale seruminsulinkoncentration er gennemsnitligt 50% højere med NovoMix 30 end med bifasisk humant insulin 30. Maksimal koncentration opnås gennemsnitligt på halvdelen af tiden for bifasisk humant insulin 30. Hos frivillige raske personer blev gennemsnitlig maksimal serumkoncentration på 140±32 pmol/l opnået ca. 60 minutter efter subkutan injektion af 0,20 E/kg legemsvægt. Den gennemsnitlige halveringstid (t ½ ) for NovoMix 30, der afspejler absorptionshastigheden for den protaminbundne fraktion, var ca. 8-9 timer. Tilbagevenden til seruminsulinudgangsniveau sås timer efter subkutan injektion. Hos type 2 diabetikere blev maksimal koncentration opnået ca. 95 minutter efter injektion, og der blev målt koncentrationer godt over nul i ikke mindre end 14 timer efter injektion. De farmakokinetiske egenskaber for NovoMix 30 er ikke blevet undersøgt hos ældre, børn og patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata I in vitro-undersøgelser af bl.a. binding til insulin- og IGF-1-receptorsteder samt virkning på cellevækst opførte insulin aspart sig meget lig humant insulin. Undersøgelser viser også, at insulin asparts dissociation af bindingen til insulinreceptoren er den samme som for humant insulin. Undersøgelser med insulin aspart af akut toxicitet samt toxicitet efter 1 måned og efter 12 måneder viste ingen klinisk relevante tegn på toxicitet. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer 18

19 Mannitol Phenol Metacresol Zinkchlorid Natriumchlorid Dinatriumphosphatdihydrat Protaminsulfat Natriumhydroxid Saltsyre Vand til injektionsvæsker 6.2 Uforligeligheder Stoffer, der tilsættes insulin, kan nedbryde insulinet, f.eks. hvis lægemidlet indeholder thiol eller sulfit. NovoMix 30 Penfill må ikke tilsættes til infusionsvæsker. 6.3 Opbevaringstid 18 måneder. Når lægemidlet er taget i brug, er opbevaringstiden 4 uger (ikke over 30 C). 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares ved 2 C - 8 C. Må ikke fryses. Opbevar cylinderampullen i den ydre æske. NovoMix 30 Penfill, som er taget i brug, må ikke opbevares i køleskab. NovoMix 30 cylinderampuller, som er taget i brug, eller som medbringes som reserve, bør opbevares ved stuetemperatur (ikke over 30 C) i op til 4 uger, hvorefter den skal kasseres. 19

20 6.5 Emballage (art og indhold) NovoMix 30 Penfill er en cylinderampul (1,5 ml og 3 ml), som er fremstillet af type 1 glas, indeholder et gummistempel og er lukket med en latexfri gummilukning. Cylinderampullen indeholder en glaskugle, der letter opblandingen. Cylinderampullen er emballeret i en kartonæske. Pakninger med 5 cylinderampuller (1,5 ml og 3 ml) eller 10 cylinderampuller (3 ml). Alle pakningsstørrelser vil muligvis ikke blive markedsført. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering samt bortskaffelse Æsken indeholder en indlægsseddel med brugs- og håndteringsvejledning. Det er vigtigt at understrege over for patienten, at NovoMix 30 Penfill suspensionen skal opblandes umiddelbart før brug. Den opblandede væske skal være ensartet hvid og uklar. NovoMix 30 Penfill må kun anvendes af én person. NovoMix 30 Penfill må ikke genopfyldes. NovoMix 30 Penfill er beregnet til anvendelse sammen med Novo Nordisk insulindispenseringssystemer og NovoFine nåle. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Danmark 20

21 8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 21

22 1. LÆGEMIDLETS NAVN NovoMix 30 NovoLet 100 E/ml, injektionsvæske, suspension i en fyldt injektionssprøjte. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Aktivt stof Opløseligt insulin aspart/protaminkrystalliseret insulin aspart 100 E/ml i forholdet 30/70 (rekombinant DNA, Saccharomyces cerevisiae). 1 enhed insulin aspart svarer til 6 nmol, 0,035 mg saltfrit insulin aspart anhydrat. Hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Injektionsvæske, suspension i en fyldt injektionssprøjte. NovoMix 30 NovoLet er en hvid suspension bestående af 30% opløseligt insulin aspart og 70% insulin aspart protaminkrystaller. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske egenskaber Behandling af patienter med diabetes mellitus. 22

23 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Doseringen af NovoMix 30 NovoLet er individuel og fastsættes efter patientens behov. Virkningen af NovoMix 30 NovoLet indsætter hurtigere end for bifasisk humant insulin, og NovoMix 30 NovoLet bør generelt indgives umiddelbart før et måltid. NovoMix 30 NovoLet kan om nødvendigt indgives umiddelbart efter et måltid. Det individuelle insulinbehov ligger normalt på 0,5-1,0 enheder/kg/dag, og denne mængde kan fås helt eller delvist med NovoMix 30 NovoLet. Det daglige insulinbehov kan være højere hos patienter med insulinresistens (f.eks. på grund af overvægt) og lavere hos patienter med resterende endogen insulinsekretion. Hos patienter med diabetes mellitus vil en optimal metabolisk kontrol forsinke indtræden og progression af sendiabetiske komplikationer. Derfor anbefales optimal metabolisk kontrol, herunder blodglukosekontrol. Det kan også være nødvendigt at justere dosis, hvis patienten øger sin fysiske aktivitet eller ændrer sin kost. Fysisk aktivitet lige efter et måltid kan øge risikoen for hypoglykæmi. NovoMix 30 NovoLet indgives subkutant i låret eller abdominalvæggen. Injektionen kan dog også gives i gluteal- eller deltoidregionen. Injektionsstederne bør roteres inden for samme område. Som for alle insulintyper varierer virkningsvarigheden alt efter dosis, injektionssted, blodgennemstrømning, temperatur og fysisk aktivitetsniveau. Forskellige injektionssteders indflydelse på absorptionen af NovoMix 30 er ikke undersøgt. Nedsat nyre- eller leverfunktion kan reducere patientens insulinbehov. Der foreligger ingen klinisk erfaring med NovoMix 30 hos børn og unge under 18 år. NovoMix 30 NovoLet bør ikke indgives intravenøst. 4.3 Kontraindikationer Hypoglykæmi. 23

24 Overfølsomhed over for insulin aspart eller et eller flere af hjælpestofferne. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Utilstrækkelig dosering eller afbrydelse af behandlingen kan især ved type 1 diabetes (insulinkrævende diabetes mellitus) medføre hyperglykæmi og diabetisk ketoacidose. De første symptomer på hyperglykæmi viser sig normalt gradvist over en periode fra timer til dage og omfatter kvalme, opkastning, døsighed, rød og tør hud, mundtørhed, polyuri, polydipsi og manglende appetit samt acetonelugtende ånde. Ubehandlede hyperglykæmiske episoder er potentielt livstruende. Patienter med markant forbedret blodglukosekontrol, opnået f.eks. ved intensiv insulinbehandling, kan opleve ændring af de normale advarselssymptomer på hypoglykæmi og bør advares herom. NovoMix 30 NovoLet bør indgives i umiddelbar forbindelse med et måltid. Den hurtigt indtrædende virkning bør derfor tages i betragtning hos patienter med anden samtidig sygdom eller medicinsk behandling, hvor der kan forventes forsinket absorption af levnedsmidler. Anden samtidig sygdom, især infektioner, øger normalt patientens insulinbehov. Udeladelse af et måltid eller uplanlagt anstrengende fysisk aktivitet kan medføre hypoglykæmi (se afsnit 4.8 og 4.9). NovoMix 30 kan have kraftigere hypoglykæmisk effekt end bifasisk humant insulin indtil 6 timer efter injektion. Det kan være nødvendigt at kompensere for dette hos hver enkelt patient ved justering af insulindosis og/eller fødeindtagelse. Patientens skift til en ny insulintype eller -mærke bør foregå under streng medicinsk kontrol. Ændringer i styrke, mærke, type, art (animalsk eller human, human insulinanalog) og/eller fremstillingsmetode kan kræve ændring af dosis. Patienter, der skifter til NovoMix 30 NovoLet, skal muligvis have ændret dosis i forhold til dosis af de sædvanlige insulintyper. Hvis der er behov for justering, kan denne finde sted med første dosis eller i løbet af de første uger eller måneder. Insulinsuspensioner må ikke anvendes i insulinpumper. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Et antal lægemidler har kendt indflydelse på glukosemetabolismen. 24

25 Følgende stoffer kan nedsætte patientens insulinbehov: Perorale hypoglykæmiske lægemidler (OHA), octreotid, monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere), non-selektive betablokkere, ACE-hæmmere, salicylater, alkohol, anaboliske steroider og sulfonamider. Følgende stoffer kan øge patientens insulinbehov: Perorale kontraceptiva, thiazider, glukokortikoider, thyreoideahormoner, sympatomimetika og danazol. Betablokkere kan skjule symptomerne på hypoglykæmi. Alkohol kan forstærke og forlænge den hypoglykæmiske effekt af insulin. 4.6 Graviditet og amning Den kliniske erfaring med insulin aspart under graviditet er begrænset. Reproduktionsstudier hos dyr har ikke vist forskelle mellem insulin aspart og humant insulin med hensyn til embryotoxicitet og teratogenicitet. Under graviditet, og hvis graviditet påtænkes, anbefales intensiv blodglukosekontrol og overvågning af kvinder med diabetes. Insulinbehovet falder normalt i første trimester og stiger efterfølgende i andet og tredje trimester. Efter nedkomsten vender insulinbehovet hurtigt tilbage til samme niveau som før graviditeten. Der er ingen restriktioner på behandling med NovoMix 30 NovoLet under amning. Insulinbehandling af moderen udgør ingen risiko for det ammede barn. Det kan dog være nødvendigt at justere dosis af NovoMix 30 NovoLet. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Hypoglykæmi kan svække patientens koncentrations- og reaktionsevne. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (f.eks. under bilkørsel eller ved maskinbetjening). 25

26 Patienterne bør advares om at tage særlige forholdsregler for at undgå hypoglykæmi under bilkørsel. Dette er især vigtigt for patienter, som har reduceret eller manglende opmærksomhed på advarselssymptomerne på hypoglykæmi, eller som ofte oplever hypoglykæmiske episoder. I disse tilfælde bør det overvejes, om bilkørsel kan tilrådes. 4.8 Bivirkninger Hypoglykæmi er den hyppigste bivirkning ved insulinbehandling. Normalt optræder symptomerne på hypoglykæmi pludseligt. De kan inkludere koldsved, kølig og bleg hud, træthed, nervøsitet eller rysten, angst, unormal træthed eller svaghed, forvirring, koncentrationsbesvær, døsighed, sultfornemmelse, forbigående synsforstyrrelser, hovedpine, kvalme og hjertebanken. Kraftig hypoglykæmi kan medføre bevidstløshed og/eller krampeanfald samt forbigående eller permanent cerebral dysfunktion eller endog død. Ødemer og refraktionsanomalier kan opstå efter påbegyndelse af insulinbehandling. Disse symptomer er normalt af forbigående karakter. Lokal hypersensibilitet (rødme, hævelse og kløe på injektionsstedet) kan opstå ved insulinbehandling. Disse reaktioner er normalt forbigående og plejer at forsvinde under fortsat behandling. Generaliserede hypersensibilitetsreaktioner er sjældent forekommende. Generaliserede hypersensibilitetsreaktioner er potentielt livstruende. Der kan opstå lipodystrofi på injektionsstedet, hvis det ikke roteres inden for hvert område. 4.9 Overdosering Det er ikke muligt at definere en specifik overdosering af insulin, men hypoglykæmi kan udvikles over sekventielle faser: Milde hypoglykæmiske episoder kan behandles med peroral indtagelse af glukose eller sukkerholdige produkter. Diabetespatienter anbefales derfor altid at være i besiddelse af nogle stykker sukker eller andre sukkerholdige fødevarer, f.eks. kiks. Svære hypoglykæmiske episoder, hvor patienten bliver bevidstløs, kan behandles med glukagon (0,5-1 mg) indgivet intramuskulært eller subkutant af en instrueret person, eller intravenøs glukose indgivet af en medicinsk uddannet person. Der skal også indgives glukose intravenøst, 26

27 hvis patienten ikke reagerer på glukagon inden for minutter. Når patienten igen er ved bevidsthed, anbefales perorale kulhydrater for at forhindre recidiv. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: ATC-kode A10AD. NovoMix 30 NovoLet er en bifasisk suspension af insulin aspart (human insulinanalog med hurtigt indsættende virkning) og insulin aspart protamin (intermediært virkende human insulinanalog). Insulins blodglukosenedsættende virkning indtræder, når molekylerne faciliterer optagelsen af glukose ved at binde sig til insulinreceptorer i muskel- og fedtceller og samtidig hæmmer leverens glukoseudskillelse. NovoMix 30 NovoLet er et bifasisk insulin, som indeholder 30% opløseligt insulin aspart. Det har en hurtigt indsættende virkning, hvorfor det kan indgives tættere på et måltid (0-10 minutter før eller efter måltidet) end opløseligt humant insulin. Den krystallinske fase (70%) består af insulin aspart protamin, hvis aktivitetsprofil ligger tæt på humant NPH-insulins aktivitetsprofil (figur 1). Når NovoMix 30 NovoLet injiceres subkutant, indtræder virkningen inden for minutter efter injektion. Maksimal virkning opnås 1-4 timer efter injektion. Den maksimale virkningsvarighed er 24 timer. Glukose- Effect on infusionshastighed blood glucose Hours Figur 1: Aktivitetsprofil for NovoMix 30 ( ) og bifasisk humant insulin 30 (---) hos raske personer. 27

28 I et tre måneders forsøg med patienter med type 1 og type 2 diabetes har NovoMix 30 vist samme glykosyleret hæmoglobinkontrol som behandling med bifasisk humant insulin 30. Insulin aspart er ækvipotent med humant insulin på molær basis. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber I insulin aspart nedsætter udskiftning af aminosyren prolin med aspartinsyre på position B28 tendensen til at danne hexamerer i den opløselige fraktion af NovoMix 30 sammenlignet med opløseligt humant insulin. Insulin aspart i den opløselige fase af NovoMix 30 indeholder 30% af den samlede insulin og absorberes hurtigere fra subkutis end den opløselige insulinkomponent i bifasisk humant insulin. De resterende 70% er i krystallinsk form som insulin aspart protamin, der har en forlænget absorptionsprofil, som ligner humant NPH-insulins. Den maksimale seruminsulinkoncentration er gennemsnitligt 50% højere med NovoMix 30 end med bifasisk humant insulin 30. Maksimal koncentration opnås gennemsnitligt på halvdelen af tiden for bifasisk humant insulin 30. Hos frivillige raske personer blev gennemsnitlig maksimal serumkoncentration på 140±32 pmol/l opnået ca. 60 minutter efter subkutan injektion af 0,20 E/kg legemsvægt. Den gennemsnitlige halveringstid (t ½ ) for NovoMix 30, der afspejler absorptionshastigheden for den protaminbundne fraktion, var ca. 8-9 timer. Tilbagevenden til seruminsulinudgangsniveau sås timer efter subkutan injektion. Hos type 2 diabetikere blev maksimal koncentration opnået ca. 95 minutter efter injektion, og der blev målt koncentrationer godt over nul i ikke mindre end 14 timer efter injektion. De farmakokinetiske egenskaber for NovoMix 30 er ikke blevet undersøgt hos ældre, børn og patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata I in vitro-undersøgelser af bl.a. binding til insulin- og IGF-1-receptorsteder samt virkning på cellevækst opførte insulin aspart sig meget lig humant insulin. Undersøgelser viser også, at insulin asparts dissociation af bindingen til insulinreceptoren er den samme som for humant insulin. Undersøgelser med insulin aspart af akut toxicitet samt toxicitet efter 1 måned og efter 12 måneder viste ingen klinisk relevante tegn på toxicitet. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 28

29 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Mannitol Phenol Metacresol Zinkchlorid Natriumchlorid Dinatriumphosphatdihydrat Protaminsulfat Natriumhydroxid Saltsyre Vand til injektionsvæsker 6.2 Uforligeligheder Stoffer, der tilsættes insulin, kan nedbryde insulinet, f.eks. hvis lægemidlet indeholder thiol eller sulfit. NovoMix 30 NovoLet må ikke tilsættes til infusionsvæsker. 6.3 Opbevaringstid 18 måneder. Når lægemidlet er taget i brug, er opbevaringstiden 4 uger (ikke over 30 C) Særlige opbevaringsforhold Opbevares ved 2 C - 8 C. Må ikke fryses. 29

30 NovoMix 30 NovoLet, som er taget i brug, må ikke opbevares i køleskab. NovoMix 30 NovoLet, som er taget i brug, eller som medbringes som reserve, bør opbevares ved stuetemperatur (ikke over 30 C) i op til 4 uger, hvorefter den skal kasseres. 6.5 Emballage (art og indhold) NovoMix 30 NovoLet er en fyldt injektionssprøjte, som indeholder en injektionspen med cylinderampul. Cylinderampullen er fremstillet af type 1 glas, indeholder et gummistempel og er lukket med en latexfri gummiskive. Cylinderampullen indeholder en glaskugle, der letter opblandingen. Injektionspennen er af plastic. Den fyldte injektionssprøjte til multidosering er til engangsbrug. Den fyldte injektionssprøjte er emballeret i en kartonæske. Pakninger med 5 fyldte injektionssprøjter (1,5 ml). 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering samt bortskaffelse Æsken indeholder en indlægsseddel med brugs- og håndteringsvejledning. Det er vigtigt at understrege over for patienten, at NovoMix 30 suspensionen skal opblandes umiddelbart før brug. Den opblandede væske skal være ensartet hvid og uklar. Må kun anvendes af én person. NovoMix 30 NovoLet må ikke genopfyldes. NovoFine nåle er beregnet til anvendelse sammen med NovoLet. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Danmark 30

31 8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 31

32 1. LÆGEMIDLETS NAVN NovoMix 30 NovoLet 100 E/ml, injektionsvæske, suspension i en fyldt injektionssprøjte. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Aktivt stof Opløseligt insulin aspart/protaminkrystalliseret insulin aspart 100 E/ml i forholdet 30/70 (rekombinant DNA, Saccharomyces cerevisiae). 1 enhed insulin aspart svarer til 6 nmol, 0,035 mg saltfrit insulin aspart anhydrat. Hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Injektionsvæske, suspension i en fyldt injektionssprøjte. NovoMix 30 NovoLet er en hvid suspension bestående af 30% opløseligt insulin aspart og 70% insulin aspart protaminkrystaller. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske egenskaber Behandling af patienter med diabetes mellitus. 32

33 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Doseringen af NovoMix 30 NovoLet er individuel og fastsættes efter patientens behov. Virkningen af NovoMix 30 NovoLet indsætter hurtigere end for bifasisk humant insulin, og NovoMix 30 NovoLet bør generelt indgives umiddelbart før et måltid. NovoMix 30 NovoLet kan om nødvendigt indgives umiddelbart efter et måltid. Det individuelle insulinbehov ligger normalt på 0,5-1,0 enheder/kg/dag, og denne mængde kan fås helt eller delvist med NovoMix 30 NovoLet. Det daglige insulinbehov kan være højere hos patienter med insulinresistens (f.eks. på grund af overvægt) og lavere hos patienter med resterende endogen insulinsekretion. Hos patienter med diabetes mellitus vil en optimal metabolisk kontrol forsinke indtræden og progression af sendiabetiske komplikationer. Derfor anbefales optimal metabolisk kontrol, herunder blodglukosekontrol. Det kan også være nødvendigt at justere dosis, hvis patienten øger sin fysiske aktivitet eller ændrer sin kost. Fysisk aktivitet lige efter et måltid kan øge risikoen for hypoglykæmi. NovoMix 30 NovoLet indgives subkutant i låret eller abdominalvæggen. Injektionen kan dog også gives i gluteal- eller deltoidregionen. Injektionsstederne bør roteres inden for samme område. Som for alle insulintyper varierer virkningsvarigheden alt efter dosis, injektionssted, blodgennemstrømning, temperatur og fysisk aktivitetsniveau. Forskellige injektionssteders indflydelse på absorptionen af NovoMix 30 er ikke undersøgt. Nedsat nyre- eller leverfunktion kan reducere patientens insulinbehov. Der foreligger ingen klinisk erfaring med NovoMix 30 hos børn og unge under 18 år. NovoMix 30 NovoLet må ikke indgives intravenøst. 4.3 Kontraindikationer Hypoglykæmi. 33

34 Overfølsomhed over for insulin aspart eller et eller flere af hjælpestofferne. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Utilstrækkelig dosering eller afbrydelse af behandlingen kan især ved type 1 diabetes (insulinkrævende diabetes mellitus) medføre hyperglykæmi og diabetisk ketoacidose. De første symptomer på hyperglykæmi viser sig normalt gradvist over en periode fra timer til dage og omfatter kvalme, opkastning, døsighed, rød og tør hud, mundtørhed, polyuri, polydipsi og manglende appetit samt acetonelugtende ånde. Ubehandlede hyperglykæmiske episoder er potentielt livstruende. Patienter med markant forbedret blodglukosekontrol, opnået f.eks. ved intensiv insulinbehandling, kan opleve ændring af de normale advarselssymptomer på hypoglykæmi og bør advares herom. NovoMix 30 NovoLet bør indgives i umiddelbar forbindelse med et måltid. Den hurtigt indtrædende virkning bør derfor tages i betragtning hos patienter med anden samtidig sygdom eller medicinsk behandling, hvor der kan forventes forsinket absorption af levnedsmidler. Anden samtidig sygdom, især infektioner, øger normalt patientens insulinbehov. Udeladelse af et måltid eller uplanlagt anstrengende fysisk aktivitet kan medføre hypoglykæmi (se afsnit 4.8 og 4.9). NovoMix 30 kan have kraftigere hypoglykæmisk effekt end bifasisk humant insulin indtil 6 timer efter injektion. Det kan være nødvendigt at kompensere for dette hos hver enkelt patient ved justering af insulindosis og/eller fødeindtagelse. Patientens skift til en ny insulintype eller -mærke bør foregå under streng medicinsk kontrol. Ændringer i styrke, mærke, type, art (animalsk eller human, human insulinanalog) og/eller fremstillingsmetode kan kræve ændring af dosis. Patienter, der skifter til NovoMix 30 NovoLet, skal muligvis have ændret dosis i forhold til dosis af de sædvanlige insulintyper. Hvis der er behov for justering, kan denne finde sted med første dosis eller i løbet af de første uger eller måneder. Insulinsuspensioner må ikke anvendes i insulinpumper. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Et antal lægemidler har kendt indflydelse på glukosemetabolismen. 34

35 Følgende stoffer kan nedsætte patientens insulinbehov: Perorale hypoglykæmiske lægemidler (OHA), octreotid, monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere), non-selektive betablokkere, ACE-hæmmere, salicylater, alkohol, anaboliske steroider og sulfonamider. Følgende stoffer kan øge patientens insulinbehov: Perorale kontraceptiva, thiazider, glukokortikoider, thyreoideahormoner, sympatomimetika og danazol. Betablokkere kan skjule symptomerne på hypoglykæmi. Alkohol kan forstærke og forlænge den hypoglykæmiske effekt af insulin. 4.6 Graviditet og amning Den kliniske erfaring med insulin aspart under graviditet er begrænset. Reproduktionsstudier hos dyr har ikke vist forskelle mellem insulin aspart og humant insulin med hensyn til embryotoxicitet og teratogenicitet. Under graviditet, og hvis graviditet påtænkes, anbefales intensiv blodglukosekontrol og overvågning af kvinder med diabetes. Insulinbehovet falder normalt i første trimester og stiger efterfølgende i andet og tredje trimester. Efter nedkomsten vender insulinbehovet hurtigt tilbage til samme niveau som før graviditeten. Der er ingen restriktioner på behandling med NovoMix 30 NovoLet under amning. Insulinbehandling af moderen udgør ingen risiko for det ammede barn. Det kan dog være nødvendigt at justere dosis af NovoMix 30 NovoLet. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Hypoglykæmi kan svække patientens koncentrations- og reaktionsevne. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (f.eks. under bilkørsel eller ved maskinbetjening). 35

36 Patienterne bør advares om at tage særlige forholdsregler for at undgå hypoglykæmi under bilkørsel. Dette er især vigtigt for patienter, som har reduceret eller manglende opmærksomhed på advarselssymptomerne på hypoglykæmi, eller som ofte oplever hypoglykæmiske episoder. I disse tilfælde bør det overvejes, om bilkørsel kan tilrådes. 4.8 Bivirkninger Hypoglykæmi er den hyppigste bivirkning ved insulinbehandling. Normalt optræder symptomerne på hypoglykæmi pludseligt. De kan inkludere koldsved, kølig og bleg hud, træthed, nervøsitet eller rysten, angst, unormal træthed eller svaghed, forvirring, koncentrationsbesvær, døsighed, sultfornemmelse, forbigående synsforstyrrelser, hovedpine, kvalme og hjertebanken. Kraftig hypoglykæmi kan medføre bevidstløshed og/eller krampeanfald samt forbigående eller permanent cerebral dysfunktion eller endog død. Ødemer og refraktionsanomalier kan opstå efter påbegyndelse af insulinbehandling. Disse symptomer er normalt af forbigående karakter. Lokal hypersensibilitet (rødme, hævelse og kløe på injektionsstedet) kan opstå ved insulinbehandling. Disse reaktioner er normalt forbigående og plejer at forsvinde under fortsat behandling. Generaliserede hypersensibilitetsreaktioner er sjældent forekommende. Generaliserede hypersensibilitetsreaktioner er potentielt livstruende. Der kan opstå lipodystrofi på injektionsstedet, hvis det ikke roteres inden for hvert område. 4.9 Overdosering Det er ikke muligt at definere en specifik overdosering af insulin, men hypoglykæmi kan udvikles over sekventielle faser: Milde hypoglykæmiske episoder kan behandles med peroral indtagelse af glukose eller sukkerholdige produkter. Diabetespatienter anbefales derfor altid at være i besiddelse af nogle stykker sukker eller andre sukkerholdige fødevarer, f.eks. kiks. Svære hypoglykæmiske episoder, hvor patienten bliver bevidstløs, kan behandles med glukagon (0,5-1 mg) indgivet intramuskulært eller subkutant af en instrueret person, eller intravenøs glukose indgivet af en medicinsk uddannet person. Der skal også indgives glukose intravenøst, 36

37 hvis patienten ikke reagerer på glukagon inden for minutter. Når patienten igen er ved bevidsthed, anbefales perorale kulhydrater for at forhindre recidiv. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: ATC-kode A10AD. NovoMix 30 NovoLet er en bifasisk suspension af insulin aspart (human insulinanalog med hurtigt indsættende virkning) og insulin aspart protamin (intermediært virkende human insulinanalog). Insulins blodglukosenedsættende virkning indtræder, når molekylerne faciliterer optagelsen af glukose ved at binde sig til insulinreceptorer i muskel- og fedtceller og samtidig hæmmer leverens glukoseudskillelse. NovoMix 30 NovoLet er et bifasisk insulin, som indeholder 30% opløseligt insulin aspart. Det har en hurtigt indsættende virkning, hvorfor det kan indgives tættere på et måltid (0-10 minutter før eller efter måltidet) end opløseligt humant insulin. Den krystallinske fase (70%) består af insulin aspart protamin, hvis aktivitetsprofil ligger tæt på humant NPH-insulins aktivitetsprofil (figur 1). Når NovoMix 30 NovoLet injiceres subkutant, indtræder virkningen inden for minutter efter injektion. Maksimal virkning opnås 1-4 timer efter injektion. Den maksimale virkningsvarighed er 24 timer. Glukose- Effect on infusionshastighed blood glucose Hours 37