BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN Tygacil 50 mg pulver til infusionsvæske, opløsning. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hvert 5 ml Tygacil-hætteglas indeholder 50 mg tigecyklin. Efter opløsning indeholder 1 ml 10 mg tigecyklin. En liste over alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Pulver til infusionsvæske, opløsning. Lyofiliseret orange masse eller pulver. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Tygacil er indikeret til behandling af følgende infektioner (se pkt. 4.4 og 5.1): Komplicerede hud- og bløddelsinfektioner Komplicerede intraabdominale infektioner Der skal tages højde for den gældende vejledning i korrekt anvendelse af antibakterielle midler. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Dosering Den anbefalede dosis for voksne er en initialdosis på 100 mg efterfulgt af 50 mg hver 12. time i 5 til 14 dage. Behandlingsvarigheden afhænger af sværhedsgraden, infektionsstedet og patientens kliniske respons. Nedsat leverfunktion Der kræves ingen dosisjustering hos patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion (Child Pugh A og Child Pugh B). Hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child Pugh C) skal Tygacil-dosis reduceres til 25 mg hver 12. time efter en initialdosis på 100 mg. Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter med svært nedsat leverfunktion (Child Pugh C), og de skal monitoreres nøje, hvad angår behandlingsrespons (se pkt. 4.4 og 5.2). Nedsat nyrefunktion Det er ikke nødvendigt at foretage dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion eller hos patienter, som er i hæmodialyse (se pkt. 5.2). Ældre Det er ikke nødvendigt at foretage dosisjustering hos ældre patienter (se pkt. 5.2). Børn 2

3 Tygacil er ikke anbefalet til børn under 18 år på grund af mangel på data vedrørende sikkerhed og effekt (se pkt. 5.2 og 4.4). Indgivelsesmåde Tygacil administreres kun som intravenøs infusion over 30 til 60 minutter (se pkt. 6.6) 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Patienter, som er overfølsomme over for antibiotika i tetracyklinklassen, kan være overfølsomme over for tigecyklin. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Antibiotika i glycylcyklinklassen har samme struktur som antibiotika i tetracyklinklassen. Tigecyklin kan have bivirkninger, som ligner dem, der forekommer i forbindelse med antibiotika i tetracyklinklassen. Det kan være bivirkninger som lysfølsomhed, pseudotumor cerebri, pankreatitis og antianabolsk handling, som medfører øget BUN, azotæmi, acidose og hypofosfatæmi. Der foreligger begrænset erfaring med brugen af tigecyklin til behandling af infektioner hos patienter med alvorlige tilgrundliggende sygdomme. Den mest almindelige infektionstype hos tigecyklin-behandlede patienter i kliniske forsøg med komplicerede hud- og bløddelsinfektioner var cellulitis (59 %), efterfulgt af svære abscesser (27,5 %). Patienter med svær grundsygdom, f.eks. patienter med svækket immunforsvar, patienter med liggesårsinfektioner eller patienter med infektioner, som krævede over 14 dages behandling (f.eks. nekrotiserende fasciitis), blev ikke inkluderet. Få patienter med diabetiske fodinfektioner (5%) blev inkluderet. Der blev inkluderet et begrænset antal patienter med komorbide faktorer, f.eks. diabetes (20 %), perifer vaskulær sygdom (7 %), intravenøst stofmisbrug (2 %) og positiv HIV-infektion (1 %). Der foreligger også begrænset erfaring med behandling af patienter med samtidig bakteriæmi (3 %). Der tilrådes derfor forsigtighed ved behandling af sådanne patienter. I kliniske forsøg med komplicerede intraabdominale infektioner var den mest almindelige infektionstype hos tigecyklin-behandlede patienter kompliceret blindtarmsbetændelse (51 %), efterfulgt af andre diagnoser, som ikke blev rapporteret så ofte, f.eks. kompliceret galdeblærebetændelse (14 %), intraabdominale abscesser (10 %), tarmperforation (10 %) samt ventrikelperforation eller perforation af duodenalsår på mindre end 24 timer (5 %). Af disse patienter havde 76 % relateret diffus peritonitis (kirurgisk synlig peritonitis). Et begrænset antal patienter med svær grundsygdom, f.eks. patienter med svækket immunforsvar, patienter med APACHE II-scorer > 15 (4 %) eller multiple intraabdominale abscesser (10,4 %), som var synlige ved kirurgisk indgreb. Der foreligger også begrænset erfaring med behandling af patienter med samtidig bakteriæmi (6,4 %). Der tilrådes derfor forsigtighed ved behandling af sådanne patienter. Det skal nøje overvejes at anvende kombinations-antibakteriel terapi, hvis tigecyklin administreres til alvorligt syge patienter med komplicerede intraabdominale infektioner (ciai) sekundært til klinisk tydelig tarmperforation eller patienter med begyndende sepsis eller septisk shock (se pkt. 4.8). Effekten af kolestase i tigecyklins farmakokinetik er ikke fuldstændigt fastlagt. Af tigecyklins samlede ekskretion udskilles ca. 50 % via galden. Patienter med kolestase skal derfor monitoreres nøje. Protrombintiden eller en anden passende antikoagulationstest skal bruges til at monitorere patienter, hvis der administreres tigecyklin samtidigt med antikoagulantia (se pkt. 4.5). Der foreligger rapporter om pseudomembranøs colitis i forbindelse med næsten alle antibakterielle midler, og sygdommen kan variere i sværhedsgrad fra mild til livstruende. Det er derfor vigtigt at tage højde for denne diagnose hos patienter med diarré, som er opstået under eller efter administration af et hvilket som helst antibakterielt middel. 3

4 Brugen af tigecyklin kan forårsage overvækst af ikke-følsomme organismer, herunder svampe. Patienterne skal derfor monitoreres nøje under behandling. Hvis der opstår superinfektion, skal der tages passende forholdsregler. Resultater fra rotteforsøg med tigecyklin har påvist knoglemisfarvning. Tigecyklin kan være forbundet med permanent misfarvning af tænder hos mennesker, hvis det anvendes under tandudviklingen. Tygacil bør ikke bruges til børn under 8 år på grund af misfarvning af tænderne, og det er ikke anbefalet til unge under 18 år på grund af mangel på data om sikkerhed og effekt (se pkt. 4.2) 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Der er kun foretaget interaktionsforsøg med voksne. Samtidig administration af tigecyklin og warfarin (enkeltdosis på 25 mg) til raske forsøgspersoner viste et fald i clearance af R-warfarin og S-warfarin på 40 % og 23 % og en stigning i AUC på henholdvis 68 % og 29 %. Mekanismen bag denne interaktion er stadig ikke klarlagt. Tilgængelige data tyder ikke på, at denne interaktion kan forårsage signifikante ændringer i INR (International Normalised Ratio). Men eftersom tigecyklin muligvis forlænger både protrombintiden (PT) og den aktiverede partielle tromboplastintid (aptt), skal de relevante koagulationstest monitoreres nøje, når tigecyklin administreres samtidigt med antikoagulantia (se pkt. 4.4). Warfarin påvirkede ikke tigecyklins farmakokinetiske profil. Tigecyklin metaboliseres ikke udtalt. Tigecyklins clearance forventes derfor ikke at blive påvirket af aktive stoffer, som hæmmer eller inducerer aktiviteten af disse CYP450 isoformer (se pkt. 5.2). Den mekanismebaserede hæmning er dog ikke evalueret og kan ikke udelukkes (se warfarin interaktion ovenfor). Den anbefalede tigecyklin-dosis påvirkede ikke hastigheden eller omfanget af absorptionen og heller ikke clearance af digoxin (0,5 mg efterfulgt af 0,25 mg dagligt), når lægemidlet blev administreret til raske voksne. Digoxin påvirkede ikke tigecyklins farmakokinetiske profil. Det er derfor ikke nødvendigt at foretage dosisjustering, når tigecyklin administreres samtidigt med digoxin. Der er ikke påvist antagonisme i in-vitro forsøg mellem tigecyklin og andre almindeligt anvendte antibiotikagrupper. Samtidig brug af antibiotika og perorale antikonceptiva kan gøre perorale antikonceptiva mindre effektive. 4.6 Graviditet og amning Der foreligger ingen erfaring med anvendelsen af tigecyklin til gravide. Resultater fra dyreforsøg har påvist, at tigecyklin kan forårsage fosterskader, hvis lægemidlet administreres under graviditet. (Se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker kendes ikke. Ligesom antibiotika i tetracyklinklassen inducerer tigecyklin muligvis også permanente tanddefekter (misfarvning og emaljedefekter) og en forsinket forbening hos fostre, som eksponeres in utero i den sidste halvdel af gestationen, samt hos børn under otte år på grund af berigelsen i væv med en høj calciumomsætning og dannelsen af calcium-kelatkomplekser (se pkt. 4.4). Tigecyklin må kun anvendes på tvingende indikation under graviditet. Det vides ikke om dette lægemiddel udskilles i modermælk. I dyreforsøg udskilles tigecyklin i diegivende rotters mælk. Eftersom det ikke er muligt at udelukke en potentiel risiko for ammende spædbørn ved behandling med tigecyklin, skal der udvises forsigtighed, og det skal overvejes at ophøre med amningen (se pkt. 5.3). 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner 4

5 Der er ikke foretaget undersøgelser af tigecyklins indflydelse på evnen til at føre bil eller betjene maskiner. Svimmelhed kan forekomme, og dette kan have indflydelse på evnen til at føre bil eller betjene maskiner (se pkt. 4.8). 4.8 Bivirkninger Det samlede antal patienter, som blev behandlet med tigecyklin i kliniske Fase III-forsøg, var Der blev rapporteret om bivirkninger hos ca. 41 % af de patienter, som blev behandlet med tigecyklin. Behandlingen blev seponeret hos 5 % af patienterne på grund af bivirkninger. De mest almindelige bivirkninger, opstået under behandling, i kliniske forsøg var reversibel kvalme (20 %) og opkastning (14 %), som ofte viste sig tidligt (på behandlingsdag) og som generelt var milde eller moderate i sværhedsgrad. Der foreligger rapporter om følgende bivirkninger i kliniske forsøg: Meget almindelig 1/10, Almindelig 1/100 og < 1/10, Usædvanlig 1/1.000 og 1/100, Sjælden 1/ og 1/1.000, Meget sjælden 1/ Infektiøse og parasitære sygdomme: Almindelig: Absces, infektioner Usædvanlig: Sepsis/septisk shock I kliniske fase III-forsøg blev der oftere rapporteret om infektionsrelaterede, alvorlige bivirkninger hos forsøgspersoner, som blev behandlet med tigecyklin (6,7 %) i forhold til komparatorer (4,6 %). Der blev observeret signifikante forskelle i sepsis/septisk shock med tigecyklin (1,5 %) i forhold til komparatorer (0,5 %). Sygdomme i blod- og lymfesystem: Almindelig: Forlænget aktiveret partiel tromboplastintid (aptt), forlænget protrombintid (PT). Usædvanlig: Øget INR (International Normalised Ratio). Stofskiftesygdomme og ernæringsbetingede sygdomme: Usædvanlig: Hypoproteinæmi Sygdomme i nervesystemet: Almindelig: Svimmelhed. Karsygdomme: Meget almindelig: Flebitis Usædvanlig: Tromboflebitis Gastrointestinale sygdomme: Meget almindelig: Kvalme, opkastning, diarré. Almindelig: Abdominalsmerter, dyspepsi, anoreksi Usædvanlig: Akut pankreatitis Sygdomme i lever og galdeveje: Almindelig: Forhøjet aspartat aminotransferase (ASAT) i serum, forhøjet alanin aminotransferase (ALAT) i serum, bilirubinæmi Der blev oftere rapporteret om anormale ASAT- og ALAT-værdier hos Tygacil-behandlede patienter i perioden efter behandling end hos de patienter, som blev behandlet med komparator, hvilket oftere fandt sted under behandling. Sygdomme i hud og subkutane væv: Almindelig: Pruritus, udslæt. 5

6 Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet: Almindelig: Hovedpine. Ikke almindelig: Reaktion ved injektionsstedet, betændelse ved injektionsstedet, smerte ved injektionsstedet, ødem ved injektionsstedet, flebitis ved injektionsstedet. Undersøgelser: Almindelig: Forhøjet amylase i serum, øget urinkvælstof (BUN) I Fase 3 csssi- og ciai-forsøg døde 2,3 % (32 ud af 1.383) af de patienter, som fik tigecyklin, og 1,6 % (22 ud af 1.375) af de patienter, som modtog komparator. 4.9 Overdosering Der foreligger ingen specifikke oplysninger om behandlingen af en overdosis. Intravenøs administration af tigecyklin ved en enkelt dosis på 300 mg i løbet af 60 minutter hos raske frivillige resulterede i en øget forekomst af kvalme og opkastning. Tigecyklin fjernes ikke i signifikante mængder ved hæmodialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Endnu ikke tildelt, ATC-kode: Endnu ikke tildelt. Virkningsmåde Tigecyklin, som er et glycylcyklinantibiotikum, hæmmer proteintranslation i bakterier ved at binde sig til den 30S-ribosomale subenhed og blokere tilførslen af amino-acyl-trna-molekyler til ribosomets A-site. Dette forhindrer inkorporeringen af aminosyre-rester i forlængede peptidkæder. Generelt betragtes tigecyklin som bakteriostatisk. Ved 4 gange den mindste hæmmende koncentration (MIC) blev der observeret en 2-log-reduktion i kolonitællinger med tigecyklin til behandling af Enterococcus spp., Staphylococcus aureus og Escherichia coli. Resistensmekanisme Tigecyklin påvirkes ikke af de to store tetracyklinresistensmekanismer, ribosomal beskyttelse og effluks. Det er imidlertid sårbart over for kromosomalt indkodede multistof efflukspumper for Proteeae (se nedenfor) og Pseudomonas aeruginosa (MexXY-OprM effluxsystem). Der er ingen målbaseret krydsresistens mellem tigecyklin og de fleste antibiotikaklasser. Patogener i Proteeae-gruppen (Proteus spp., Providencia spp. og Morganella spp.) er generelt mindre følsomme over for tigecyklin end andre medlemmer af Enterobacteriaceae. Derudover er der registreret nogen erhvervet resistens over for Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes og Enterobacter cloacae. Den nedsatte følsomhed i begge grupper er blevet tilskrevet overekspression af den ikke-specifikke AcrAB-efflukspumpe til flere lægemidler. Der er også rapporteret om nedsat følsomhed over for Acinetobacter baumannii. Breakpoints Breakpoints for mindste hæmmende koncentration (MIC) fastlagt af European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) er som følger: Staphylococcus spp. Følsom 0,5 mg/l og Resistent > 0,5 mg/l Streptococcus spp. ud over S. Pneumoniae Følsom 0,25 mg/l og Resistent > 0,25 mg/l. Enterococcus spp. Følsom 0,25 mg/l og Resistent > 0,25 mg/l Enterobacteriaceae Følsom 1 (^)mg/l og Resistent > 2 mg/l 6

7 (^)Tigecyklin har nedsat in vitro aktivitet over for Proteus, Providencia og Morganella spp. For anærobe bakterier er der klinisk evidens for effekt over for polymikrobiale intra-abdominale infektioner men ingen korrelation mellem MIC værdier, PK/PD data og klinisk resultat. Der er derfor ikke angivet breakpoint for følsomhed. Det skal noteres, at MIC fordelingen for organismer af arterne bakteroider og Clostridium er bred og kan inkludere værdier over 2mg/l tigecyklin. Der er begrænset evidens for klinisk effekt af tigecyklin over for enterokokker. Polymikrobiale intraabdominale infektioner har dog responderet på behandling med tigecyklin i kliniske undersøgelser. Følsomhed Forekomsten af erhvervet resistens kan variere geografisk og tidsmæssigt for valgte arter, og lokale oplysninger om resistens er ønskelig især ved behandling af svære infektioner. Der bør i nødvendigt omfang søges ekspertråd, hvis den lokale prevalens af resistens er sådan, at anvendeligheden af stoffet ved i det mindste nogle typer infektioner er tvivlsom. Patogen Almindeligt følsomme arter Enterococcus spp. Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae* Streptococcus anginosus gruppen.* (herunder S. anginosus, S. intermedius and S. constellatus) Streptococcus pyogenes* Streptokokker i viridansgruppen Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae* Serratia marcescens Bacteroides fragilis gruppen Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp. Prevotella spp. Arter hvor erhvervet resistens kan være et problem Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Morganella morganii Providencia spp Proteus spp. Stenotrophomonas maltophilia Medfødt resistente organismer Pseudomonas aeruginosa * Betegner arter mod hvilke det anses, at aktitivitet er tilfredsstillende påvist i kliniske studier Se afsnit 5.1, Breakpoints, ovenfor 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Absorption 7

8 Tigecyklin administreres intravenøst og har derfor en biotilgængelighed på 100 %. Fordeling Tigecyklins plasmaproteinbinding in vitro går fra ca. 71 % til 89 % ved koncentrationer, som blev observeret i kliniske forsøg (0,1-1,0 µg/ml). Farmakokinetiske forsøg med dyr og mennesker har påvist, at tigecyklin nemt fordeles i væv. Hos rotter, som fik en enkelt eller flere doser af 14 C-tigecyklin, blev radioaktiviteten fordelt godt i de fleste væv, hvor den højeste overordnede eksponering blev observeret i knoglemarv, spytkirtler, skjoldbruskkirtlen, milten og nyrerne. Hos mennesker lå tigecyklins gennemsnitlige distributionsvolumen ved steady-state på l (7-9 l/kg), hvilket angiver, at tigecyklin fordeles i stort omfang ud over plasmavolumen og koncentreres i væv. Der foreligger ingen data om, hvorvidt tigecyklin kan krydse blodhjernebarrieren hos mennesker. I kliniske, farmakologiske undersøgelser med anvendelse af det terapeutiske dosisregime på 100 mg fulgt af 50 mg/12 timer var serum tigecyklin steady-state C max 866±233 ng/ml for 30 minutters infusioner og 634±97 ng/ml for 60 minutters infusioner. Steady-state AUC 0-12 t var 2349±850 ng t/ml. Metabolisme Det vurderes, at mindre end 20% af tigecyklin i gennemsnit metaboliseres før udskillelse. Hos raske frivillige mænd var uændret tigecyklin det primære 14 C-mærkede materiale, som blev genfundet i urin og fæces efter administration af 14 C-tigecyklin, men en glukoronid, en N-acetylmetabolit og en tigecyclin epimer var også til stede. In-vitro studier i humane levermikrosomer indikerer, at tigecyklin ikke hæmmer metaboliseringen medieret af nogle af følgende 6 cytokrom P450 (CYP) isoformer: 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 og 3A4 ved kompetitiv hæmning. Elimination Genfundet af total radioaktivitet i fæces og urin, efter administration af 14 C-tigecyklin, angiver, at 59 % af dosis elimineres via galden og fæces, og 33 % udskilles via urin. Generelt er tigecyklins primære eliminationsvej galden til udskillelse af uændret tigecyklin. Glukuronidering og renal udskillelse af uændret tigecyklin er de sekundære veje. Tigecyklins samlede clearance er 24 l/t. efter intravenøs infusion. Den renale clearance udgør ca. 13 % af den samlede clearance. Tigecyklin udviser polyeksponentiel elimination fra serum med en gennemsnitlig terminal eliminationshalveringstid efter flere doser på 42 timer, dog med stor interindividuel variation. Særlige populationer Nedsat leverfunktion Tigecyklins farmakokinetiske tilbøjelighed efter en enkelt dosis blev ikke ændret hos patienter med let nedsat leverfunktion. Tigecyklins systemiske clearance blev imidlertid reduceret med 25 % og 55%, og tigecyklins halveringstid blev forlænget med 23 % og 43% hos patienter med henholdsvis moderat til svært nedsat leverfunktion (Child Pugh B og C) (se pkt. 4.2). Nedsat nyrefunktion Tigecyklins farmakokinetiske tilbøjelighed efter en enkelt dosis blev ikke ændret hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min., n=6). Ved alvorlig nedsat nyrefunktion var AUC 30% højere end hos personer med normal nyrefunktion (se pkt. 4.2). Ældre Der blev ikke observeret nogen overordnede forskelle i farmakokinetikken mellem raske ældre forsøgspersoner og unge forsøgspersoner (se pkt. 4.2). 8

9 Børn Tigecyklins farmakokinetik hos patienter under 18 år er ikke endeligt undersøgt (se pkt. 4.2). Køn Der var ingen klinisk relevante forskelle i tigecyklins clearance hos mænd og kvinder. AUC blev vurderet til at være 20% højere hos kvinder end hos mænd. Etnisk baggrund Der var ingen forskelle i tigecyklins clearance i forhold til etnisk baggrund. Vægt Clearance, vægtnormaliseret clearance og AUC var ikke udtalt forskellig blandt patienter med forskellig kropsvægt, incl. patienter med en vægt 125 kg. AUC var 24% lavere hos patienter, der vejede 125 kg. Der findes ingen data for patienter, der vejer 140 kg og derover. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata I gentagne dosis-toksicitetsstudier med tigecyklin på rotter og hunde sås lymfoid depletion/atrofi af lymfekirtler, milt og thymus, nedsat antal erytrocytter, retikulocytter, leucocytter og trombocytter i forbindelse med knoglemarvshypocellularitet og uønskede nyre- og gastrointestinale virkninger ved eksponeringer med tigecyklin på 8 og 10 gange højere end den daglige humandosis, baseret på AUC hos henholdsvis rotter og hunde. Disse forandringer vistes at være reversible efter to ugers dosering. Resultater fra dyreforsøg angiver, at tigecyklin passerer placenta og findes i føtalt væv. I reproduktions-toksicitetsstudier er der observeret reduceret føtalvægt hos rotter og kaniner (med tilhørende forsinket forbening) og føtaltab hos kaniner i forbindelse med behandling med tigecyklin. Hos rotter og kaniner var tigecyklin ikke teratogent. Resultater fra dyreforsøg med 14 C-mærket tigecyklin angiver, at tigecyklin nemt udskilles via mælken hos lakterende rotter. I overensstemmelse med tigecyklins begrænsede orale biotilgængelighed sker der kun lille eller ingen systemisk eksponering for tigecyklin hos de diende unger på grund af eksponering via modermælk. Hos rotter blev der observeret knoglemisfarvning, som ikke var reversibel, efter to ugers dosering. Der er ikke udført livstidsforsøg med dyr til evaluering af tigecyklins karcinogenicitet, men korttidsgenotoksicitetsforsøg med tigecyklin var negative Intravenøs bolusadministration af tigecyklin er blevet forbundet med histaminrespons i dyreforsøg. Disse effekter blev observeret ved eksponeringer, som lå 14 og 3 gange højere end den daglige humandosis, baseret på AUC hos henholdsvis rotter og hunde. Der blev ikke fundet evidens på lysfølsomhed hos rotter efter administration af tigecyklin. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Ingen. 6.2 Uforligeligheder Følgende aktive stoffer må ikke administreres samtidigt via det samme Y-site som TYGACIL: Amfotericin B, chlorpromazin, methylprednisolon og voriconazol. 9

10 Da der ikke foreligger undersøgelser vedrørende eventuelle uforligeligheder, bør tygacil ikke blandes med andre lægemidler (se pkt. 6.6). 6.3 Opbevaringstid 18 måneder. Når tigecyklin er blevet opløst og fortyndet i posen eller en anden passende infusionsbeholder (f.eks. glasflaske), bør det anvendes straks. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Må ikke opbevares over 25 C. For opbevaringsforhold for det opløste lægemiddel se pkt Emballage (art og indhold) 5 ml hætteglas af type 1 i klart glas med grå butylgummiprop og krympeforsegling af aluminium til afrivning. Tygacil leveres i en bakke med ti hætteglas. 6.6 Særlige forholdsregler ved bortskaffelse Det frysetørrede pulver skal opløses i 5,3 ml natriumchlorid i en injektionsopløsning på 9 mg/ml (0,9 %) eller en injektionsopløsning med 50 mg/ml glukose (5 %) for at få en koncentration på 10 mg/ml tigecyklin. Hætteglasset skal skvulpes forsigtigt, indtil lægemidlet er opløst. Derefter skal opløsningen på 5 ml straks trækkes ud af hætteglasset og tilsættes en intravenøs infusionspose på 100 ml eller en anden passende infusionsbeholder (f.eks. glasflaske). Ved en dosis på 100 mg skal der opløses to hætteglas i en intravenøs pose med 100 ml eller en anden passende infusionsbeholder (f.eks. glasflaske). Bemærk! Hætteglasset indeholder i gennemsnit 6 % overskud. Derfor svarer 5 ml opløsning til 50 mg af det aktive stof. Opløsningen skal være gul til orange. Hvis det ikke er tilfældet, må opløsningen ikke bruges. Parenteralprodukter skal efterses visuelt for partikler og misfarvning (f.eks. grøn eller sort) før administration. Tygacil kan administeres intravenøst via en bestemt slange eller via et Y-site. Hvis den samme intravenøse slange bruges til sekventiel infusion af en række aktive stoffer, skal slangen skylles før og efter infusion af Tygacil med en injektionsopløsning bestående af enten 9 mg/ml (0,9 %) natriumchlorid eller 50 mg/ml (5 %) glukose. Injektionen skal foretages med en infusionsopløsning, som er forenelig med tigecyklin og alle andre lægemidler via denne fælles slange (se pkt. 6.2). Dette lægemiddel er kun til engangsbrug. Al ubrugt opløsning skal kasseres. Forligelige intravenøse opløsninger omfatter: injektionsopløsning på 9 mg/ml (0,9 %) natriumchlorid og injektionsopløsning på 50 mg/ml (5%) glukose. Ved administration via et Y-site er Tygacil fortyndet med natriumchlorid 0,9% til injektion forligelig med følgende lægemidler eller fortyndingsvæsker: dobutamin, dopamin HCl, lidocain HCl, kaliumchlorid, ranitidin HCl, Ringerlaktat og theophyllin. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Storbritannien 10

11 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 11

12 BILAG II A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN 12

13 A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE Navn og adresse på fremstilleren ansvarlig for batchfrigivelse Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Storbritannien B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER PÅLAGT INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN VEDRØRENDE UDLEVERING OG BRUG Lægemidlet må kun udleveres efter recept. BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER MED HENSYN TIL EN SIKKER OG VIRKNINGSFULD ANVENDELSE AF LÆGEMIDLET Ikke relevant. ANDRE BETINGELSER Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal sikre, at systemet for lægemiddelovervågning er på plads og fungerer, før lægemidlet markedsføres. Indehaveren af markedsføringstilladelsen forpligter sig til at udføre undersøgelser og yderligere lægemiddelovervågning i henhold til lægemiddelovervågningsplanen. 13

14 BILAG III ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL 14

15 A. ETIKETTERING 15

16 OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE YDRE KARTON 1. LÆGEMIDLETS NAVN Tygacil 50 mg pulver til infusionsvæske, opløsning. Tigecyklin 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF Hvert hætteglas indeholder 50 mg tigecyklin. 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) 10 hætteglas 5. ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ Læs indlægssedlen inden brug for vejledning om opløsning og fortynding. Til intravenøs brug efter opløsning og fortynding. 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 8. UDLØBSDATO EXP 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Må ikke opbevares over 25 O C. 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN 16

17 Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Storbritannien 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER EU/0/00/000/ FREMSTILLERENS BATCHNUMMER LOT 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel. 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLE-SKRIFT 17

18 MINDSTEKRAV TIL OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ SMÅ INDRE EMBALLAGER HÆTTEGLASETIKET 1. LÆGEMIDLETS NAVN, STYRKE OG/ELLER INDGIVELSESVEJ Tygacil 50 mg pulver til infusionsvæske. Tigecyklin Kun til i.v.-brug. 2. ANVENDELSEMÅDE 3. UDLØBSDATO EXP 4. BATCHNUMMER LOT 5. INDHOLDSMÆNGDE ANGIVET SOM VÆGT, VOLUMEN ELLER ANTAL DOSER 6. ANDET 18

19 B. INDLÆGSSEDDEL 19

20 INDLÆGSSEDDEL Tygacil 50 mg pulver til infusionsvæske, opløsning. tigecyklin Læs hele denne indlægsseddel omhyggeligt, inden De begynder at anvende dette lægemiddel. - Gem indlægssedlen. De får muligvis behov for at læse den igen. - Kontakt Deres læge eller apotek, hvis De har yderligere spørgsmål. - Dette lægemiddel er ordineret til Dem personligt. De bør ikke give det videre til andre. Det kunne skade dem, selvom deres symptomer er de samme som Deres egne. - Hvis en bivirkning bliver alvorlig, eller De bemærker nogen form for bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel, bør De fortælle det til Deres læge eller apotek. Denne indlægsseddel fortæller: 1. Hvad Tygacil er, og hvad det anvendes til 2. Hvad De skal gøre, før De begynder at anvende Tygacil 3. Hvordan De anvender Tygacil 4. Hvilke mulige bivirkninger Tygacil har 5. Hvordan De opbevarer Tygacil 6. Yderligere oplysninger 1. HVAD TYGACIL ER, OG HVAD DET ANVENDES TIL Tygacil er et antibiotikum tilhørende glycylcyklingruppen, som virker ved at stoppe den bakterievækst, der forårsager infektioner. Deres læge har ordineret Tygacil, fordi De har én af følgende alvorlige infektioner: Komplicerede hud- og bløddelsinfektioner Komplicerede maveinfektioner 2. HVAD DE SKAL GØRE, FØR DE BEGYNDER AT ANVENDE TYGACIL De bør ikke anvende Tygacil: Hvis De er allergisk (overfølsom) over for tigecyklin. Hvis De er allergisk over for antibiotika i tetracyklinklassen (f.eks. minocyklin, doxycyklin etc.) er De måske allergisk over for tigecyklin. Vær særlig forsigtig med at anvende Tygacil Fortæl lægen hvis De har eller tidligere har haft bivirkninger som følge af antibiotika tilhørende tetracyklinklassen (f.eks. øget følsomhed i huden over for sollys, misfarvning under tandudviklingen, betændelse i bugspytkirtlen og ændring af visse laboratorieværdier ved måling af blodets størkningsevne. Ved visse alvorlige infektioner kan lægen overveje at bruge Tygacil i kombination med andre antibiotika. Fortæl lægen hvis De tager en bestemt slags medicin (kaldet antikoagulantia), som hindrer for hurtig størkning af blodet (se også Anvendelse af anden medicin i denne indlægsseddel). Fortæl lægen hvis De tager p-piller, da det kan være nødvendigt med en anden form for prævention mens De får Tygacil (se også Anvendelse af anden medicin i denne indlægsseddel). Fortæl lægen hvis De har eller tidligere har haft leverproblemer. Afhængig af leverens tilstand kan læge eventuelt reducere dosis for at undgå mulige bivirkninger. 20

21 Fortæl lægen før De får Tygacil, hvis De lider af diaré. Hvis De udvikler diaré under eller efter behandlingen, skal De straks fortælle det til lægen. Tag ikke nogen medicin mod diaré uden først at rådføre Dem med lægen. Mens antibiotika incl. Tygacil bekæmper visse bakterier, kan andre bakterier og svampe fortsætte med at vokse. Dette kaldes overvækst. Lægen vil kontrollere om De har mulige infektioner og behandle Dem hvis nødvendigt. Tygacil må ikke bruges til børn eller unge (under 18 år). Hos børn under 8 år kan Tigecyklin medføre permanente tanddefekter som f.eks. misfarvning af tænder under udvikling. Anvendelse af anden medicin Hvis De tager eller for nylig har taget andre lægemidler, bør De oplyse Deres læge herom, også hvis der er tale om ikke receptpligtige lægemidler. Tygacil kan forlænge visse prøver, som måler dit blods størkningsevne. Det er vigtigt at fortælle lægen, hvis De tager medicin som hindrer for hurtig størkning af blodet. Hvis De gør det, vil lægen undersøge Dem omhyggeligt. Tygacil påvirker muligvis effekten af p-piller. Tal med lægen om behovet for anden form for prævention, mens De får Tygacil. Graviditet og amning Tygacil forårsager muligvis fosterskader. Hvis De er gravid eller har planer om at blive det, skal De tale med Deres læge, før De tager Tygacil. Det vides ikke, om Tygacil udskilles i modermælk. Spørg Deres læge, før De ammer Deres spædbarn. Bilkørsel og betjening af maskiner Tygacil kan forårsage bivirkninger som svimmelhed. Dette kan påvirke Deres evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. 3. HVORDAN DE ANVENDER TYGACIL De vil få Tygacil af en læge eller sygeplejerske. Den anbefalede dosis er 100 mg initialt fulgt af 50 mg hver 12. time. Denne dosis gives intravenøst (direkte ind i blodåren) over et tidsrum på 30 til 60 minutter. En behandling varer almindeligvis 5 til 14 dage. Lægen vil beslutte, hvor længe De skal behandles. Hvis De anvender mere Tygacil, end De bør Hvis De er bekymret over, at De har taget for meget Tygacil, skal De straks tale med Deres læge eller sygeplejerske. Hvis De glemmer at anvende Tygacil Hvis De er bekymret over, om De har glemt en dosis, skal De straks tale med Deres læge eller sygeplejerske. 4. HVILKE MULIGE BIVIRKNINGER TYGACIL HAR Som alle andre lægemidler kan Tygacil have bivirkninger, selvom ikke alle får bivirkninger. De mest almindelige bivirkninger, som er indberettet hos mere end 1 ud af 10 patienter i Tygacil behandling, er: Kvalme, opkastning, diaré 21

22 Almindelige bivirkninger, som er indberettet hos mere end 1 ud af 100 patienter i Tygacil behandling men færre end 1 ud af 10 patienter, er: Bylder, infektioner Laboratoriemålinger af nedsat evne til at danne blodpropper Svimmelhed Irritation i blodårerne p.g.a. injektionen, incl. smerte, inflammation, hævelse og størkning Underlivssmerter, fordøjelsesbesvær, anoreksi Stigning i leverenzymer, bilirubinæmi Kløe, udslæt Hovedpine Stigning i amylase, som er et enzym, der findes i spytkirtlerne og bugspytkirtlen, forhøjet urinkvælstof i blodet Usædvanlige bivirkninger, som er indberettet hos mere end 1 ud af patienter i Tygacil behandling men færre end 1 ud af 100 patienter, er: Blodforgiftning, septisk shock Lavt indhold af protein i blodet Akut bugspytkirtelbetændelse (betændt budspytkirtel) Reaktioner på injektionsstedet (smerte, rødme, inflammation) Hvis en bivirkning bliver alvorlig, eller De bemærker nogen form for bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel, bør De fortælle det til Deres læge eller apotek. 5. HVORDAN DE OPBEVARER TYGACIL Opbevares utilgængeligt for børn. Tygacil må ikke opbevares over 25 o C. Anvend ikke Tygacil efter udløbsdatoen, som er angivet på hætteglasset. Når pulveret er opløst og fortyndet, klar til brug, skal det anvendes næsten med det samme. 6. YDERLIGERE OPLYSNINGER Hvad Tygacil indeholder Det aktive stof er tigecyklin. Hvert hætteglas indeholder 50 mg tigecyklin. Tygacils udseende og pakningsstørrelse Tygacil leveres i et hætteglas og ligner et orange pulver eller en orange masse, før det bliver opløst. Disse hætteglas leveres til hospitalet i en pakke med 10 bakker. Det frysetørrede pulver skal fortyndes i hætteglasset med en lille smule opløsning. Hætteglasset skal rystes forsigtigt, indtil pulveret er opløst. Derefter skal den fortyndede opløsning straks trækkes op af hætteglasset og tilsættes en 100 ml intravenøs pose eller anden passende infusionsbeholder på hospitalet. Opløsningen skal være gul til orange. Hvis det ikke er tilfældet, må opløsningen ikke bruges. Indehaveren af markedsføringstilladelsen: Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Storbritannien Fremstiller: Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire PO9 2NG Storbritannien 22

23 For ydeligere oplysninger om dette lægemiddel bedes henvendelse rettet til den lokale repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen. België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A./N.V. Tél/Tel: Fax: Česká republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o. Tel: Fax: Danmark Wyeth Danmark Tlf: Fax: Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel: Fax: Eesti/Latvija/Lietuva/ Österreich /Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel/Tãlr: Faks/Fakss/Faksas/Fax: Ελλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E. Tηλ: Φαξ: España Wyeth Farma S.A. Tel: Fax: France Wyeth-Pharmaceuticals France Tél: Fax: Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel: Fax: Ísland Icepharma hf. Tel: Fax: Kύπρος Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: Φαξ: Magyarország Wyeth Kft Tel: Fax: Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: Fax: Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V. Tel: Fax: Norge Wyeth Tlf: Fax: Polska Wyeth Sp. z o.o. Tel: Fax: Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda. Tel: Fax: Slovenská republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizačná zložka Tel: Fax: Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel: Fax: Sverige Wyeth AB Tel: Fax:

24 Italia Wyeth Lederle S.p.A. Tel: Fax: United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel: Fax: Denne indlægsseddel blev senest godkendt den {dato}. Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMEAs) hjemmeside Følgende oplysninger er kun tiltænkt læger og sundhedspersonale: Instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering (se også 3. HVORDAN DE ANVENDER TYGACIL i denne indlægsseddel) Det frysetørrede pulver skal opløses i 5,3 ml natriumchlorid i en injektionsopløsning på 9 mg/ml (0,9 %) eller en injektionsopløsning med 50 mg/ml glukose (5 %) for at få en koncentration på 10 mg/ml tigecyklin. Hætteglasset skal skvulpes forsigtigt, indtil det aktive stof er opløst. Derefter skal opløsningen på 5 ml straks trækkes ud af hætteglasset og tilsættes en intravenøs infusionspose på 100 ml eller en anden passende infusionsbeholder (f.eks. glasflaske). Ved en dosis på 100 mg skal der opløses to hætteglas i en intravenøs pose til infusion med 100 ml eller en anden passende infusionsbeholder (f.eks. glasflaske). Bemærk! Hætteglasset indeholder i gennemsnit 6 % overskud. Derfor svarer 5 ml opløsning til 50 mg af det aktive stof. Opløsningen skal være gul til orange. Hvis det ikke er tilfældet, må opløsningen ikke bruges. Parenteralprodukter skal efterses visuelt for partikler og misfarvning (f.eks. grøn eller sort) før administration. Tygacil kan administeres intravenøst via en bestemt slange eller via et Y-site. Hvis den samme intravenøse slange bruges til sekventiel infusion af en række aktive stoffer, skal slangen skylles før og efter infusion af Tygacil med en injektionsopløsning, bestående af enten 9 mg/ml (0,9 %) natriumchlorid eller 50 mg/ml (5 %) glukose. Injektionen skal foretages med en infusionsopløsning, som er forenelig med tigecyklin og alle andre lægemidler via denne fælles slange. Forligelige intravenøse opløsninger omfatter: natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) opløsning til injektion og glucose 50 mg/ml (5%) opløsning til injektion. Ved administration via et Y-site er Tygacil fortyndet med natriumchlorid 0,9% til injektion forligelig med følgende lægemidler eller fortyndingsvæsker: dobutamin, dopamin HCl, lidocain HCl, kaliumchlorid, ranitidin HCl, Ringerlaktat og theophyllin. Når tigecyklin er opløst og fortyndet i posen eller en anden passende infusionsbeholder (f.eks. glasflaske), bør det anvendes straks. Kun til engangsbrug. Al ubrugt opløsning skal kasseres. 24