VI ER EKSPONEREDE ER DET FARLIGT?

Transkript

1 VI ER EKSPONEREDE ER DET FARLIGT? Tue Søeborg, Afd. for Vækst og Reproduktion, Rigshospitalet CEHOS informationsdag 3. oktober 2013

2 Fra biomonitorering til risikovurdering

3 Eksempel: bisphenol A (BPA) BPA indgivet i hårde gelatinekapsler Ikke-følsom analysemetode BPA totalt udskilt i urin efter timer BPA ikke målbar i serum Konklusion: ingen human risiko 1 1: Völkel et al., Chem Res Toxicol 15(10),

4 Administration/ eksponering BPA i urin og serum Konjugeret BPA udskilt i urin (vandopløselighed, toksisitet ) Ikke-konjugeret (=frit) BPA i serum (biologisk aktivt) Distribution Metabolisme ADME er vigtig for risikovurdering Ekskretion

5 BPA oral versus Estimeret dagligt indtag (altovervejende oral) Europa: 1,45 μg/kg/dag 1 BPA i serum (biomonitorering): ng/l niveau 2,3 400 μg/kg/dag BPA i foder gav ng/l niveau hos aber 4 1: European Commission, Updated Risk Assessment of 4,4'-isopropylidenediphenol (Bisphenol-A) 2: Vandenberg et al., Reprod Toxicol 24(2), : Vandenberg et al., Environ Heath Perspect 118(8), : Taylor et al., Environ Heath Perspect 119,

6 BPA ikke kun fra fødevarer BPA-koncentration i urin falder ikke til umålelige niveauer efter 24 timers faste 1 Eksponering fra f.eks. termisk papir, cigaretfiltre, støv 2 1: Stahlhut et al., Environ Health Perspect 117(5), : Vandenberg et al., Rev Environ Health 28(1), 37-58

7 BPA alternativ optag Hunde 1 Indgift via gavage (svarende til gelatinekapsler): Biotilgængelighed: 0,72 % Indgift under tungen (optag over mundslimhinde): Biotilgængelighed: 70 % Biotilgængelighed = andel af dosis genfundet i serum 1: Gayrard et al., Environ Health Perspect 121, 951-6

8 Gavage/gelatinekapsler vs. foder/fødevarer Mus eksponeret via gavage eller foder 1 Højere biotilgængelighed af BPA i foder Muligvis pga. indtag sammen med foder 1: Sieli et al., Environ Health Perspect 119(9),

9 Er resultaterne til at regne med? En udbredt holdning: BPA-niveauet i serum er så lavt, at det ikke kan måles, og hvis man alligevel måler BPA i serum skyldes det forurening af prøven (BPA findes i meget laboratorie-udstyr), eller at dem, man måler på, er urealistisk højt eksponeret, f.eks. via hospitalsudstyr 1 1: Teeguarden et al., Food Chem Tocixol, in press

10 Status bunker af BPA-studier I ét humant studie med urealistisk eksponering og ikke-følsom analyse konkluderes, at BPA ikke er målbar i serum og dermed ikke udgør nogen risiko 1 Talrige biomonitoreringsstudier indikerer, at BPA er målbar i serum i koncentrationer, der giver anledning til toksiske effekter i dyre- og celleforsøg 2 Hvorfor er det ikke foretaget flere kontrollerede humane studier?? 1: Völkel et al., Chem Res Toxicol 15(10), : Vandenberg et al., Environ Health Perspect 118(8),

11 Forslag Humant forsøg med deuterium-mærket BPA tilsat forskellige typer fødevarer (sure, fedtholdige osv.) og creme med efterfølgende analyse i serum og urin

12 Phthalater, parabener, triclosan Ca. 50 % af en oral dosis af phthalater kan genfindes i mennesker 1-3 Ingen brugbare humane data på parabener 54 % af en oral dosis af triclosan kan genfindes i mennesker 4 Alle forsøg udført på raske frivillige 1: Kessler et al., Toxicol App Pharmacol 264, : Andersson et al., Food Chem Toxicol 49, : Koch et al., Arch Toxicol 79, : Sandborgh-Englund et al , J Toxicol Environ Health, Part A 69,

13 Hvad med børn og udsatte grupper? Børn (0-1 år) metaboliserer phthalater anderledes end voksne 1 For tidligt fødte børn massivt eksponeret for phthalater via hospitalsudstyr 1 Mænd med almindelig mutation (ca. 8 % af befolkningen) associeret med hudens barrierefunktion udskilte op til 33 % mere phthalat end kontrolgruppen 2 1: Frederiksen et al. Environ Health Perspect, in review 2: Joensen et al. Environ Health Perspect, in press

14 Udføres de rigtige forsøg? BPA, visse phthalater, parabener, UV-filtre osv. optages f.eks. også over huden I langt størstedelen af dyreforsøg eksponeres dyrene via oral gavage ikke altid realistisk i forhold til mennesker

15 Konklusion Der mangler data fra målrettede forsøg for at kunne tilbageregne en koncentration i urin til et estimeret dagligt indtag til brug for human risikovurdering Gælder for mange non-persistente hormonforstyrende stoffer, f.eks. BPA, phthalater, parabener og triclosan

16 TAK FOR OPMÆRKSOMHEDEN OG TIL CENTER FOR HORMONFORSTYRRENDE STOFFER