Der er hormoner i luften

Transkript

1 Hormonforstyrrende stoffer - Der er hormoner i luften Prof. ph.d. Bent Halling-Sørensen Inst. for Farmaci og Analytisk kemi, FARMA KU 1

2 To måder at styre kroppens funktioner Nervesystemet Signaler sendes igennem nervebaner Virker på kort tid Virker meget specifikt Det endokrine system Signalstoffer (hormoner) sendes igennem blodbanen Hormoner produceres mange steder i kroppen Virker over længere tid 2

3 Hormonsystemerne - styrer en række processer i kroppen, bl.a. kønsudviklingen og væksten. - er meget fintfølende. - deres indbyrdes balance kan påvirkes af mange forskellige faktorer, f.eks. kemiske stoffer og stress. Hormonforstyrrende stoffer - kemiske stoffer der påvirker mennesker og dyrs hormonsystemer og derved også deres afkom. 3

4 Estimerede mængder udskilt østrogen (Danmark) Kvæg: kg/år Svin: 394 kg/år P-piller: 1.9 kg/år Naturligt østrogen fra mennesker: 45 kg/år Farma, div. rapporter

5 Effekter ved meget lave koncentrationer! 1ng/l østradiol = mol/l Lidt over 500 sandkorn er østrogene på strækningen Skagen til Grænsen! 1 liter vand = 55.5 mol 2*10-14 mol østradiol per mol vand Stranden ved Vesterhavet 5

6 Primær kønsdifferentiering Feminin basistype Maskulin basistype XX YY Testosteron Pattedyr XY Østradiol YZ Æglæggende dyr (fugle, fisk og krybdyr) 6

7 Der er forskellig modtagelsen af det faktum at danske mænd lider af nedsat sædkvalitet 7

8 Hormonforstyrrende stoffer Ca. 140 stoffer med erkendt hormonforstyrrende egenskaber, bl.a; Alkylphenoler Bisphenoler Phtalater Parabener Chlorerede insekticider; DDT, DDE Polychlorinerede biphenyler (PCB er) Dioxiner (biprodukt) UV-filtre i solcreme Tributyl tin (TBT) Bromerede flammehæmmere Syntetiske østrogener; DES, EE2, flutamid, tamoxifen Naturlige østrogener; E1, E2, 17α-E2 og phytoøstrogener SSRI, og andre LM 8

9 Naturlig hormon xeno-hormon Østradiol Høj affinitet til receptoren Kort levetid i blodbanen (minutter) Proteinbundet Xeno-østrogener Lav affinitet til receptorer Længere levetid i blodbanen Ingen proteinbinding Bioakkumulering 9

10 Diethylstilbøstrol: DES -mod spontan abort og graviditetskomplikationer HO Misdannelser på reproduktionsorganer ved doser højere end 50 µg/kg/dag Sønner: - øget forekomst af kryptorkisme, testikelkræft, reduceret sædkvalitet. Døtre: - øget antal vaginale, cervikale og uterine forandringer Børnebørn (drenge):- øget forekomst af kryptorkisme, testikelkræft, reduceret sædkvalitet. ØSTROGEN LIGNENDE EFFEKT!!!!!! OH 10

11 % af nyfødte drenge 11

12 2 4 % af nyfødte drenge 12

13 Livstidsrisiko % Dø i trafikken livstidsrisiko % 13

14 Faldende sædkvalitet 14

15 Er sædkvaliteten påvirket? Unge danske mænds sædkvalitet er meget dårlig 15

16 Miljøtoksikologi 16

17 Globalt problem! Svalbard: Høje koncentrationer af f.eks. PCB Androgen effekt 1-2 % af hun isbjørnene har udviklet små peniser. (Wiig et al. 1998, J Wildlife diseases, 34, ) 17

18 Storbritannien: Fundet tvekønnede regnbueørreder i floder i nærheden af kloak-udslip. Hanfiskene producerer vitellogenin, der ellers kun produceres af hunfisk. (White et al. 1994, Endocrinology, 135, ) Naturlige og syntetiske østrogener 18

19 Naturlige og syntetiske østrogener CH 3 O CH 3 OH H H H H HO HO Estrone (E1) 17β estradiol (E2) OH CH 3 CH HO 17α ethinylestradio(ee2) 19

20 Steroidøstrogeners vej til miljøet 20

21 Østrogener i miljøet - økotoksikologi H 3 C OH HO Concentrations E1 from 0.1 up to 80 ng/l E2 from 0.1 up to 16 ng/l EE2 from 0.1 up to 5 ng/l 17β-østradiol (E2) H 3 C O HO østron (E1) analyser sammenligning med biosensor, Farma Miljøstyrelsesrapport, 2005

22 Risiko! Dosis eller eksponeringsniveau Laveste koncentrationsniveau hvor der IKKE ses effekt. Sikkerhedsmargen el. risiko kvotient på

23 E1, E2 og EE2 fundet i 2/3 af prøverne (1 18 ng/l) E1, E2 og EE2; eksponering af miljøet Risiko 2-10 for gange miljøet! højere end LOEC laveste Stof og fiskearteffektkoncentration. Reference Estrone Regnbueørred Ingen 17β-estradiol sikkerhedsmargen! 4 ng/l Japansk risfisk 17a-ethinylestradiol (p-pilleøstrogen) Japansk risfisk 3 ng/l Human risiko? 0.03 ng/l Thorpe 2003 Metcalfe et al. (2001) Environ Toxicol Chem 20: Metcalfe et al. (2001) Environ Toxicol Chem 20:

24 Hormoner i drikkevandet Østrogen dosen i p-piller = 30 µg EE2 Udløbet af rensningsanlægget; 1 ng/l EE2 Grundvandet;? Drikke liter vand for at indtage en dosis EE2 (2 liter dagligt i 42 år!) Etik! Effekt på mænd! 4-14 ng 17β-østradiol per liter mælk! Barnard et al 1997, 24

25 Århus amt koncentrationsmålinger (2006) GC og HPLC analyseret Middel Max Nonylphenol (µg/l) <LD 0,29 Octylphenol (µg/l) <LD <LD Bisphenol A (µg/l) <LD 4 Østron (ng/l) 1,2 6,1 17β-østradiol (ng/l) <LD 2,5 17α-ethinyløstradiol (ng/l) <LD 4,7 25

26 LOEC for fisk Den laveste af alle østrogenrelaterede effekter i alle fiskearter ved eksponering under laboratorieforhold. LOEC Nonylphenol (µg/l) 6,1 Octylphenol (µg/l) 4,8 Bisphenol A (µg/l) 5,9 Østron (ng/l) 8 17β-østradiol (ng/l) 0,5 17α-ethinyløstradiol (ng/l) 0,03 26

27 Koncentration vs. LOEC Max. Koncentration LOEC Nonylphenol 0,048 Octylphenol - Bisphenol A 0,68 Østron 0,76 17β-østradiol 5,0 17α-ethinyløstradiol

28 Theo Colburn s debatbog med forord af Al Gore! fra 1996 Farmaceut Theo Colburn 28

29 Hormonforstyrrende stoffer som lægemidler og i lægemiddelformuleringer 29

30 Bisphenoler HO CH 3 HO OH CH 3 Bisphenol A Bisphenol F OH Aluminiumtuber er ofte indvendig lakeret med epoxyphenollak (bisphenol) for at undgå reaktioner mellem cremen og metallet. Bisphenoler lækker fra lakerede overflader når lakken ældes Humantoksikologisk betydning? Eks: behandling af Psoriasissår (100 % absorption). O CH 3 BPA Diglycidylether O CH 3 O O 30

31 Worst case beregning! Tuben: 100 ml tube kan lække 3 mg bisphenol A MOS = 2 Hvis såret påsmøres 10 ml salve => Yderligere dagligt på en 70 kg tung voksen person, 100 % biotilgængelighed; undersøgelser! så vil den daglige dose af bisphenol blive: 5 µg/ kg /dag Risiko? Daglig behandling! Psoriasispatienter: creme påføres skadet hud - 100% biotilgængelighed! NOAEL akut = 50 mg/kg/dag TDI = 10 µg/kg/dag MOS = TDI / DOSEN Søeborg, T., Basse, L.H., Halling-Sørensen, B. (2007) Toxicology 236,

32 O Reduktase O Toksikologiske in-vitro assays Model: Antiepileptikas og SSRI s effekt på aromatasen Børn og lægemidler l Hormonforstyrrelser som bivirkning ANDROGENER H H H H H H Androstendion Testosteron O OH Aromatase Aromatase HO HO ØSTROGENER Reduktase H H H H Østron H H Østradiol Kilder: El-Khayat et al. Epilepsia 2004, 45 (9) Mathews & Van Holde. Biochemistry.. 2 ed.the Benjamin / Cummings Publishing Company Inc. Menlo Park, CA USA O OH % hæmning af aromatase Ethosuximid O H N O Valproat [AED] i mm Hyperandrogenisme ses hyppigere hos piger med epilepsi ud af 12 antiepilep- synergistic effect tika som anvendes til børn b hæmmer h Valproate (mm) aromatasen. Kombination af antiepileptika kan 32 have additiv effekt påp aromatasen. O Phenobarbital (mm) OH Terapeutic mixture Equipotent mixture additive effect antagonistic effect

33 Budskaber HFS= hormonforstyrrende stof Ingen bevist sammenhæng mellem HFS og human reproduktion. Men mange indicier. Vi omgiver os dagligt med ca stoffer som på en eller anden måde påvirker menneskets hormonsystemer Et faktum at de naturlige østrogener i behandlet spildevand påvirker reproduktionen hos vildtlevende fisk. Samtidig eksponering af flere relativt svagt virkende HFS kan tænkes at udgøre en risiko. Formentligt virker HFS med samme mekanisme additiv. 33

34 -Tak for jeres opmærksomhed! 34