Adrenerg Farmakologi. Adrenerg farmakologi; Definition. Michael G. Jensen Farmakologisk Institut Aarhus Universitet. Den noradrenerge synapse

Transkript

1 Nervesystemet Perifere NS CNS Somatisk Autonome (viscerale) Adrenerg Farmakologi Parasympatisk Sympatisk Muskarin Svedkirtler Nikotin Michael G. Jensen Farmakologisk Institut Aarhus Universitet Motorisk Endeplade Nikotin, N m Ganglion Nikotin, N N Muskarin Kolinerg Adrenerg α/β Effektor organ/ celle Det autonome nervesystem styrer primært: Glat muskel tonus Exokrine og visse Endokrine sekretioner Hjerteslag En del af metabolismen Rest and digest Fight or Flight Adrenerg farmakologi; Definition Farmaka med virkning på adrenerg transmission Sympatomimetika Farmaka, der helt eller delvist efterligner virkningerne af noradrenalin og adrenalin Sympatolytika Farmaka, der blokerer den noradrenerge transmission -oftest på receptorniveau Den noradrenerge synapse Tyrosin hydroxylase tyrosin Depolarisering DOPA Dopamin Kokain, Re-Uptake 1 TCA, Digoxin Noradrenalin Inaktivt produkt Autoreceptor α 2 Ca 2+ Ca-influx Adrenalin Uptake 2 COMT Receptor Inaktivt produkt

2 Release og Uptake Nedbrydning af noradrenalin/adrenalin Release: Depolarisering åbning af Ca 2+ kanaler docking og fusion af vesiklerne med membranen Ca 2+ influx Release Noradrenalin DOPAGAL Adrenalin Mængden af frigivet afhænger af antallet af impulser samt præ- synaptiske receptorer som fx α 2. Uptake I: I Aminpumpe, bla også optag af amfetamin, serotonin, tyramin. Hæmmes af kokain, TCA, antihistaminer, digoxin. COMT COMT DOMA DOPEG COMT 3-o-methylnoradrenalin 3-o-methyladrenalin MOPGAL Vanilmandelsyre (VMA) MOPEG Adrenoceptorer Binding af til receptoren Inddeles i α og β-adrenoceptorer: α : > A > isoprenalin Underinddeling i α 1 og α 2. Derefter også α 1A α 1B, α 1D og α 2A, α 2B, α 2C α 2 er inhibitorisk β: : isoprenalin > A > Underinddeling i β 1, β 2, β 3 Membran bundne G-protein koblede 1A, Receptor placering og effekt α 2 G i G S G β α 1 q (-) (+) AC PLC camp IP 3 DAG PKA Ca i Intracellulære signal kaskader PKC Ionkanaler kontraktile proteiner energiomsætning iontransport

3 Receptor placering og effekt Adrenoceptor agonister Stimulering Øget adrenoceptor aktivering Direkte receptor binding (adrenalin) Øget frisætning af (amphetamine) Blokeret optagelse af (kokain) Inhibition af inaktivering og (Moklobemid (reversibel), Isocarboxid (irreversibel)) og COMT inhibitorer (Entacapon) α agonister Adrenalin Clonidin Metaoxedrin (Lokalt påp næseslimhinde) Adrenalin Clonidin α,β-adrenoceptor agonist (reversibel aktivering) Hjertestop Anafylaktisk shock Opløsninger med lokalanalgetika Akut bronkokonstriktion i nødstilfn dstilfældelde Angioødem Hjertesvigt, svære aterioscleroser, fæokromocytom, f Raynaud, nedsat blodvolumen (shock), hypertension Forgiftning Takykardi, livstruende arytmi, iskæmi i EKG Bleghed, opkastning, svedtendens α 2 -adrenoceptor agonist (direkte aktivering, præsynaptisk =hæmmer ) Migræne profylakse Menopausale hedestigninger (alt. til østrogen) (Hypertension) - Max plasmakonc. Efter 3 timer - Plasma T½: T : 20 timer - elimineres dels gennem nyrene, dels gennem fæcesf Sløvende, ortostatisk hypertension, impotens

4 β agonister Isoprenalin Dopamin Dobutamin Salbutamol Salmetarol Isoprenalin β-adrenoceptor agonist - aktiverer både b β 1 og β 2 receptorer hvilket kan føre til øget takykardi indikation bradykardi : - akut hjertestop og hjerte blok og -svigt : - Halveringstid: min Dobutamin Salbutamol (β( 2 ) β 1 -adrenoceptor agonist, positiv inotropi Kardiogent shock Akut ophævelse eller reduktion af β-receptor blokade Intermitterende af hjerteinsufficiens - Øjeblikkelig indtræden den ved i.v., varigh. fåf min. - Kan i modsætning til dopamin gives i perifere vener - hypovolæmi - ubehandlede takyarytmier, ventrikelflimren, fæokromocytom, behandl. med TCA β 2 -adrenoceptor agonist (reversibel) a. asthma bronchiale, COLD, bronchospasmer b. vehæmmende Dosering - a. inhalation, b. i.v. og p.o. - virker efter 5 min, varigh. op til timer - takykardi, tremor, hypokalæmi, hyperglycemi v. DM - takyarytmi, hjertesvigt Forsigtighed - hjerteinsufficiens, tyreotoksikose, diabetes Salmeterol Specifik β 2 receptor agonist Langtidsvirkende (ift salbutamol) anvend. derfor som vedligeholdelsesbehandling ved astma hvorimod salbutamol anvendes som anfaldsbehandling Indirekte sympatomimetika Efedrin Næseslimhinde Vasokonstriktion og stigning i BT Bronchodilatation Amfetamin Indirekte perifere virkninger + CNS virkninger, eufori, afhængighed Bivirkninger: Tachycardi, hypertension Tidl. Til behandling af fedme Kokain Hæmmer reuptake præsynaptisk

5 Adrenoceptor antagonister Inhibering α antagonister Phentolamin Prazosin Doxazosin Yohimbin (α2, diabetisk neuropati) Phentolamin Prazosin og doxazosin α-adrenoceptor antagonist (uspecifik) Mekanisme Reversibel α-blokade Blokade af serotonin receptorer histaminfrigørelse relse - Fæokromocytom (under OP for at hindre BT stigning) - ringe optag fra mave og tarm - gives i.v. eller i.m., metaboliseres - takykardi, arytmi, øget tarmmotilitet, hypotension α 1 -adrenoceptor antagonist (reversibel) Hypertension Hjerteinsufficiens Vandladningsobstruktion (ved prostatahypertrofi bruges doxazosin) - peak: hr, T½: T : 3 hr, virksom: hr - elimineres i leveren - ortostatisk hypotension - svimmelhed (takykardi) β antagonister/blokkere Propranolol (lipofil) Atenolol Metoprolol (lipofil) Sotalol (blokade af K Timolol (Glaukom) Carvediol Labetalol (blokade af K-kanaler, arytmibehandling) α- og β blokkerende. Hjerte og BT Propranolol β-adrenoceptor antagonist (uspecifik, reversibel) Virkning Bradykardi Nedsætter blodtrykket Central sedativ effekt Modvirker tremor Membranstabiliserende Negativ inotropi og chronotropi Modvirker glaukom - Hypertension - iskæmisk hjertesygdom, angina - arytmi - AMI samt post MI - tyreotoksikose - glaukom

6 Propranolol Atenolol, metoprolol β 2 bivirkninger bronkokonstriktion Perifær r vasokontriktion, Raynauds, kolde hænder h og fødderf Hypoglykæmi hos diabetikere - astma, KOL - hjerteblok, hjerteinsufficiens - DM - anæstesi med hjertedeprimerende stoffer β 1 -adrenoceptor antagonister (reversibel) Fordele ift propranolol Mindre hæmning h af β 2 -receptorer Mindre bronkiekonstriktion Mindre negativ kronotropi Mindre nedsættelse af ledningsevne Mindre membranstabiliserende - Arteriel hypertension - arytmi - angina pectoris - Profylaktisk efter MI - tyreotoksikose, forebyg. af migræne, tremor, hjerteinsufficines (metoprolol, carvediol) Atenolol, metoprolol Bioavailability: 50 % Atenolol er dårligt d absorberet, metoprolol har stor first-pass metabolisme T½: : Atenolol:5-7 7 hr, Metoprolol: hr Elimination: Atenolol: nyre, Metoprolol: lever - muskeltræthed thed - CNS: søvnforstyrrelser, s træthed, thed, mareridt (metoprolol) - HDL ned, triglycerider op - Rebound effekt og supersensitivitet ved seponering - impotens, kvalme, diarre Beta blokkere -interaktioner Antiarytmika med negativ inotrop og dromotrop effekt (fx lidokain og verapamil) -øger tendens til hjerteinsufficiens og overledningsforstyrrelser Meflochin (antimalariamiddel) -risiko for hjertestop NSAID -øger væskeretension v og ophæver dermed antihypertensions behandling Antidiabetika -bla sløring af symptomer påp hypoglykæmi Klonidin -ved seponering risiko for reaktiv hypertension Forgiftning med β- blokkere BT-fald Bradycardi, AV-blok, hjertestop Behandling: Infusion af β-agonist (isoprenalin, dobutamin, ) Symptomatisk behandling Opsummering Farmaka der enten efterligner virkningen af katekolaminer (adrenalin, noradrenalin, dopamin) sympatomimetika,, eller hæmmer h virkningen sympatolytika De fleste virker ved direkte binding til adrenoceptorer Sympatomimetika anvendes primært rt til behandling af: -Hypotension, kompromiteret hjertefunktion -Bronkokonstriktion (astma, KOL) Sympatolytika især r til: -alfa-blokkere: hypertension -beta-blokkere: blokkere: hypertension, angina pectoris, arytmier, AMI, hjerteinsufficiens

7 Supplerende læsning... l begreber Kronotropi: stigning i frekvens og minut vol. Inotropi: øget kontraktilitet øget slag- og minut vol. Dromotropi: øget ledningshastighed Batmotropi: øget eksitabilitet