Børneleddegigt: juvenil idiopatisk artrit en oversigt

Transkript

1 BØRN I PRAKSIS 1017 Børneleddegigt: juvenil idiopatisk artrit en oversigt Troels Herlin Der er ca børn der har børneleddegigt, eller juvenil idiopatisk artrit, i Danmark. I artiklen gennemgås årsager, symptomer, udredning og behandling. Det er vigtigt med en tidlig diagnose, og forfatteren kommer med et bud på, hvordan vi kan udpege JIA mellem de mange børn, der kommer pga. smerter i bevægeapparatet. BIOGRAFI: Forfatter er professor, overlæge, dr.med. ved Børneafdelingen, Århus Universitetshospital, Skejby. FORFATTERS ADRESSE: Børneafdelingen, Århus Universitetshospital, Skejby. Brendstrup-gaardsvej 100, 8200 Århus N. t.herlin@dadlnet.dk Juvenil idiopatisk artrit (JIA) er en af de hyppigste kroniske lidelser med debut i barnealderen. Artritis i barnealderen adskiller sig på mange måder fra reumatoid artrit hos den voksne patient. JIA omfatter 7 definerede undertyper med forskellig klinik, forløb og prognose (1). Desuden er forløbet af den kroniske inflammation i leddet hos et barn præget af, at barnet er i vækst og at led, muskler og knogler ikke er færdigudviklede. Vækstmæssige forhold i de lednære knogler vil således kunne påvirkes af den inflammatoriske proces ved den juvenile artrit. Den generelle kliniske klassifikation er baseret på antallet af involverede led og tilstedeværelsen af systemiske symptomer og objektive fund. Den subtype, som svarer til reumatoid artrit hos den voksne leddegigtpatient, ses kun hos 1 5% af børn med JIA (polyartikulær, reumafaktor positiv subtype). Den oligoartikulære juvenile artrit, som repræsenterer ca. halvdelen af børn med JIA, er den eneste af subtyperne, som derimod ikke har en ækvivalent til kronisk artrit hos voksne. Definition Juvenil idiopatisk artrit defineres som en artritistilstand, der har varet mindst 6 uger uden kendt ætiologi (1). Ved artritistilstand forstås enten ledhævelse og/eller 2 af følgende 3 fund: smerter ved bevægelse, bevægeindskrænkning og varme af leddet. Andre specifikke årsager til artrit 8494.indd :27:59

2 1018 BØRN I PRAKSIS skal være udelukket, herunder infektioner, reaktive artritter, autoimmune bindevævssygdomme, ortopædkirugiske årsager (f.eks. Calvé-Perthe), hypermobilitet og maligne sygdomme (f.eks. leukæmi). Ingen specifikke laboratorieanalyser (f.eks. reumafaktor) påkræves for at kunne stille diagnosen. Epidemiologi Juvenil idiopatisk artrit er en af de hyppigste kroniske lidelser med debut i barnealderen. I et nordisk populationsbaseret studie var incidensen af JIA 15 per /år (95% CI: 13 17/ ) for børn under 16 år (2). Prævalensraten har i en metaanalyse været angivet til 132/ Der forekommer således ca børn med JIA under 16 år i Danmark. Den oligoartikulære subtype er ansvarlig for ca. 50% af JIA blandt kaukasere, hvorimod andelen af oligoartikulære er langt sjældnere i den afrikanske og asiatiske population. Betragtes gruppen af JIA børn under ét, forekommer sygdommen ca. dobbelt så hyppigt hos piger som hos drenge. Kønsratio er dog afhængig af subty per, og i gruppen af oligoartikulære patienter med tidlig aldersdebut og ledsagende uveitis findes ratio mellem piger og drenge meget højere, 6:1. I den polyartikulære gruppe er pige/drenge ratio 2,8:1 og i den systemiske type er forekomsten hos piger og drenge stort set ens. Ætiologi Årsagen til JIA er endnu ikke kendt. Formodentlig begynder den kroniske ledinflammation ved, at en infektion autosensibiliserer et disponeret individ. Bestemte vævstyper er overrepræsenteret ved visse subtyper af JIA. Således er der påvist øget hyppighed af HLA-DR5, DR8, DP2 og DQ1 ved den oligoartikulære type, hvorimod der er association til vævstypen DR4 ved den reumafaktor-positive polyartikulære type, som også ses ved den voksne reumatoide artrit. I visse populationer er DR5 og DR11 fundet associeret til den gruppe af børn med oligoartikulær JIA, der udvikler kronisk uveit. Dette peger på immunogenetiske forskelle mellem den voksne reumatoide artrit og juvenil idiopatisk artrit. Tidlig diagnose vigtig! Ofte går der adskillige måneder fra symptomdebut, til diagnosen JIA er stillet. Dette kan være et stort problem, da det er vigtigt at få startet behandling før kontrakturer og vækstændringer, som følge af artritten, får lov at udvikle sig. Smerter i bevægeapparatet optræder særdeles hyppigt hos børn og er blandt skolebørn den næsthyppigste klage efter hovedpine. Selvom mange af ledklagerne ofte er kortvarige og forbigående, er det vigtigt at få adskilt disse så tidligt som muligt fra mere alvorlige, måske kroniske forløb som juvenil idiopatisk artrit. En grundig anamnestisk udspørgen sammenholdt med objektive fund kan være afgørende for at få den rette diagnose så tidligt som muligt. Det kan ofte være vanskeligt at få børn, især mindreårige, til at redegøre nærmere for smerter (intensitet, lokalisation, tidsforløb). Ved kroniske smerter, som ved artritis, vil barnet ikke nødvendigvis græde eller verbalt give udtryk for smerte som ved akutte smerter. I stedet vil barnet ved kroniske ledsmerter ofte reagere med irritabilitet, ømhed ved berøring og stød, øget trætbarhed og søger 8494.indd :28:08

3 BØRN I PRAKSIS 1019 ofte at begrænse fysisk aktivitet. De kan ofte søge at isolere sig i forhold til jævnaldrene i f.eks. børnehave for at undgå knubs og evt. pludselige bevægelser og stød. Ikke så sjældent oplever vi, at et hævet knæ har været opfattet som traumatisk betinget, i og med forældrene først lagde mærke til hævelsen i forbindelse med et måske beskedent faldtraume. Først når hævelsen persisterer, eller der evt. bemærkes ledhævelse andre steder, ledes tanken hen på inflammatorisk årsag. Derfor bør man tænke på, at såfremt hændelsesforløbet ved traumet ikke umiddelbart passer sammen med de objektive fund, bør evt. inflammatoriske årsager overvejes. Barnets alder kan indkredse de diagnostiske muligheder. Eksempelvis vil det ved symptomer fra hoften hos et barn i 3 6-års-alderen hyppigt dreje sig om coxitis simplex. Hos et årigt barn skal man tænke på Calvé-Perthes aseptiske knoglenekrose, og hos et barn i puberteten kan det dreje sig om epifysiolyse af caput femoris. Ved JIA vil det kun sjældent forekomme, at symptomerne debuterer fra hofteleddet. Mange gange kommer ledsymptomerne ved JIA gradvist eller har et vekslende forløb, hvorfor forældre (men også læger) ofte har tilbøjelighed til at tilskrive barnets ledklager vokseværk, især hvis blodprøverne er normale. Ved inflammatoriske ledsygdomme er der typisk døgnvariation med øget smerteintensitet og stivhed i leddene om morgenen. Vokseværk, derimod, optræder hyppigst om aftenen og natten og vil ikke medføre morgenstivhed, bevægesmerter eller bevægehæmning. Intens, borende og konstant smerte kan være associeret til septisk artrit og malignitet. Mild eller måske ingen smerte sammen med bevægehæmning (f.eks. haltetendens, manglende lyst til at bruge hånden) kan forekomme ved juvenil idiopatisk artrit eller aseptisk knoglenekrose. Ledundersøgelsen kan være vanskelig at foretage hos børn især hos mindreårige, hvis buttede hænder og fødder kan være svære at vurdere. Man må dog erindre sig, at ledkapslen er uden fedtvæv og en fortykket ledkapsel vil derfor være udtryk for artrit. Lokal varme omkring leddet og/eller nedsat passiv eller aktiv bevægelighed er ligeledes udtryk for betændelsesaktivitet. Derimod ses næsten aldrig rødme omkring leddet ved JIA, sådan som det kan forekomme ved reaktiv og purulent artritis. Ledundersøgelse bør foretages systematisk ved at sammenligne side med side. Ledsmerter og -hævelse vil hurtigt resultere i indskrænket bevægelighed, og kontrakturer i knæ- og albueled kan udvikles i løbet af få måneder. Kan blodprøver bidrage til diagnosen? Ikke altid, idet diagnosen JIA stilles på det kliniske billede og ikke på specifikke blodprøver. Blodprøver kan dog være nyttige for at afklare, hvorvidt der er tale om inflammatorisk aktivitet: F.eks. SR, CRP, hæmoglobin, leukocyt- og differentialtælling, trombocyttal, antinukleære antistoffer (ANA) og reumafaktor (IgM- RF). Ved den oligoartikulære form kan inflammatoriske parametre ofte være ganske beskedne og måske kun forbigående forandrede. Til gengæld vil der ved den polyartikulære form oftest være forhøjet sænkning, trombocytose og moderat anæmi, forandringer som er endnu mere 8494.indd :28:08

4 1020 BØRN I PRAKSIS udtalte for den systemiske forms vedkommende. Det er også vigtigt at erindre, at der i modsætning til den reumatoide artrit hos voksne ikke indgår specifikke blodprøvetest i de diagnostiske kriterier. Reumafaktor (IgM-RF) ses kun forhøjet hos få procent. Undersøgelse for antinukleære antistoffer (ANA) derimod findes positiv hos op mod 40 85% ved den oligoartikulære form, 30 50% ved den polyartikulære form og kun sjældent ved den systemiske form (3). Selvom laboratorieanalyser ikke er afgørende for diagnosen, kan de bidrage til at indkredse den. Billeddiagnostik Modsat tilfældet ved reumatoid artrit hos voksne, ses erosive forandringer i de lednære knogler kun meget sjældent, og røntgenforandringer indgår ikke som led i diagnosen. Meget ofte vil røntgenundersøgelserne være normale eller vise bløddelshævelse og evt. juxtaartikulær halisterese. Ved længere tids artritisaktivitet vil der forekomme øget epifysær vækst. Normale røntgenfund bør ikke føre til, at man afviser diagnosen JIA. Ultralydsscanning af led hos børn er en nem, hurtig og atraumatisk undersøgelse uden bivirkninger, og inden for de senere år har der været stigende interesse for anvendelsen. Ved den muskuloskeletale ultralydsundersøgelse kan man se akutte artritforandringer som synovialvæskeansamling, ledkapselfortykkelse og øget inflammatorisk aktivitet målt ved Doppler. Det er nu muligt at måle brusktykkelse i leddene, men det er endnu uafklaret, hvorvidt ultralydsundersøgelse kan anvendes til måling af kroniske forandringer som bruskafsmalning som følge af artritten (4). Magnetisk resonans-scanning giver en meget detaljeret beskrivelse af inflammatoriske forandringer i leddet ved artritis, men metoden er tidskrævende og dyr. Forskellige former for JIA (1, 3) 1. Den systemisk type optræder hos ca % (Fig. 1). Den er karakteriseret ved langvarig feber (mindst 14 dage), udslæt, samt andre ekstraartikulære manifestationer ud over artritis. Feberkurven er karakteristisk»savtakket«med daglige bratte febertoppe på mere end 39 o C ofte på samme tidspunkt dag for dag. Hos mere end 90% optræder et makulært, lakserødtfarvet ikkekløende udslæt (typisk lokaliseret til ekstremiteternes strækkesider og på siden af truncus), som ofte fluktuerer med feberen. Hos ca. 10% kan udslættet være kløende og have et urtikarielt præg. Der kan forekomme glandelsvulst, lever- og miltsvulst, pericarditis og pleuritis. Leden gage mentet ved denne type kan være meget varieret. Ofte ser man i starten diffus ømhed af led og muskler. Egentlig artritis optræder evt. først senere, nogle gange uger til måneder efter feberstart. Omkring halvdelen vil udvikle et polyartikulært forløb, medens resten primært vil have systemiske symptomer evt. med flere recidiver uden at udvikle blivende ledsekvelae. Ud over feber er der også andre systemiske manifestationer i form af anæmi, trombocytose, forhøjede fasereaktanter, hypergammag lobulin æmi samt vægttab og vækststands ning, afhængig af syg doms aktiviteten. Vækststands ning vil hos disse børn ydermere blive forstærket af en evt. steroidinduceret væksthæm ning. 2. Oligoartikulær artrit er den største 8494.indd :28:09

5 BØRN I PRAKSIS 1021 Entesitisrelateret artrit Udifferentieret Psoriasisartrit Persistent Systemisk Extended Oligoartikulær (1 4 led) RF-pos. RF-neg. Polyartikulær >4 led Fig 1. Relativ fordeling af subtyper af juvenil idiopatisk artritis. subtype, som repræsenterer omkring 40 50%, og som omfatter børn med artritis i 1 til 4 led. Den oligoartikulære artrit debuterer hyppigst i småbarnealderen (2 4 år). Der er flest piger (4:1), høj frekvens af antinukleære antistoffer og høj frekvens af uveitis (20 25%). Knæene vil hyppigst være afficerede, men også andre store led kan være angrebne. Ledprognosen er som regel god for denne gruppe. Omkring 1 /3 heraf vil dog efter 6 måneder udvikle artritisaktivitet i mere end 4 led, udvidet oligoartikulær type, som har en dårligere prognose end den persisterende oligoartikulære form. 3. Omkring 20 25% af børn med JIA har en polyartikulær debut med involvering af 5 led eller flere inden for de første 6 måneder. Denne form underinddeles i 2 subtyper afhængigt af tilstedeværelsen af IgM-reu mafaktor i serum. Den RF-negative form ses hos ca. 20%. Incidensen er størst i 2 3-års-alderen og stiger igen i førpuberteten. Omkring halvdelen af børnene er under 6 år. Leddene afficeres symmetrisk, hyppigst med involvering af knæ, håndled og fodled. I hænderne ses affektion af PIP-leddene og sjældnere MCP-leddene. Nakken og kæbeleddene er ofte involveret. Erfaringsmæssigt vil ledaffektionen være vanskelig at erkende især i småbarnealderen, idet ledømhed og bevæge smer ter ikke altid registreres, hvorfor meget grundig ledgennemgang er nødvendig. Der er en relativ høj frekvens af ANA (30 50%), og 5 10% udvikler kronisk uveitis. Den RF-positive polyarti indd :28:09

6 1022 BØRN I PRAKSIS kulære type har et forløb meget lig den voksne seropositive reumatoide artritis. Hovedparten af børnene er piger (90%) med en sen debut, som regel over 10 år. Denne subtype ses hos ca. 1 5% af samtlige børn med JIA. Der ses symmetrisk affektion af små led, især MCP- og MTPleddene. Ledaffektionen udvikles hastigt og aggressivt svarende til den voksne RFpositive form. I modsætning til de øvrige JIA-former ses røntgenologisk ofte tidlige erosive forandringer (inden 6 måneder). Akut og kronisk uveitis ses som regel ikke, men keratitis kan ses ligesom ved den voksne form. Noduli optræder hyppigt, ofte ved albuerne eller distalt herfor. 4. Entesitisrelateret artrit (ERA) starter sent i barnealderen (>8 år) og rammer hyppigst drenge (6:1). Underekstremiteternes led er oftest involveret, inklusive hofteleddet (hvilket sjældent rammes ved den oligoartikulære form). Entesopati (inflammation af senetilhæftninger på periost) ses hyppigt, bl.a. som plantar fasciitis eller akillessenetendinitis. Rygsmer ter, sakroiliaka smer ter og smerter over nates ses også hyppigt. Sakroiliitis kan ses, men vil som regel først udvikle sig til ankyloserende spondylit med påvirkning af aksialskelettet flere år efter sygdomsstart. Der er øget familiær disposition til ankyloserende spondylit. Godt 80% af patienter med ERA har vævstypen HLA-B27. Uveitis kan optræde hos 15 25% i en akut symptomatisk form (i modsætning til uveitis ved den oligoartikulære form, som sjældent giver symptomer initialt). 5. Psoriasisartrit optræder hyppigt asymmetrisk, og der er ofte familiær disposition til psoriasis. Der er hyppigt et oligoartikulært forløb initialt, som både kan ramme store og små led. Ved affektion af en finger eller tå kan disse ses diffust hævede (dactylitis) som følge af inflammation af både ledkapsel og sener. Godt halvdelen har ikke psoriasisforandringer i huden ved debut af ledsymptomer, men kan få det senere. Kronisk uveitis ses hos ANA-positive og forløber som ved den oligoartikulære form. Behandling Der er endnu ikke tale om, at børneleddegigt kan helbredes, men med den behandling, vi kan give i dag, kan vi for en stor del af børnene bringe sygdommen så meget i ro, at der kan opnås en stort set normal livsførelse, og for manges vedkommende kan blivende handicap forhindres. Behandlingen er en specialistopgave, som primært varetages af de to børnereumatologiske centre Rigshospitalet og Århus Universitetshospital, Skejby. Behandlingen tilrettelægges individuelt ud fra barnets alder, sygdommens subtype og sværhedsgrad, og kræver involvering af mange forskellige faggrupper ud over børnereumatologer (fysioterapeut, ergoterapeut, øjenlæger, børneortopædkirurg, specialtandlæger, socialrådgiver, psykolog og praktiserende læge). Basisbehandlingen for alle subtyper bør være rettet mod ledsmerter og -stivhed, hvor der primært anvendes non-steroide antiinflammatoriske stoffer som eksempelvis naproxen, ibuprofen og piroxicam. Anvendelse af intraartikulære steroid injektioner, hyppigst i større led, har fået stigende anvendelse, idet effekten er hurtig og markant og bivirkningerne få (5). Injektionerne kan, sammen med fysiote indd :28:09

7 BØRN I PRAKSIS 1023 rapi og skinnebehandling, forhindre udvikling af kontrakturer. Effekten af ledinjektionerne varer hyppigst nogle måneder, men ved injektion i knæled vil omkring 40% stadig have effekt efter et år. DMARD (disease-modifying anti-rheumatic drugs)-behandling overvejes ved den polyartikulære sygdomstype, den systemiske type med polyartikulær affek tion samt ved den udvidede oligoartikulære type. Gennem de sidste 15 år har lavdosis-methotrexat (10 mg/m 2 /uge) været standard som langtidsvirkende antireumatisk behandling for børn med et polyartikulært forløb (6), hvor behandling med NSAID og intraartikulære steroidinjektioner ikke har været tilstrækkelig. Omkring 2 / 3 af disse har effekt af methotrexatbehandling i løbet af 2 4 måneder. Såfremt effekten af standarddosis ikke er tilstrækkelig, har de senere års erfaring vist, at børn med fordel godt kan øges yderligere i dosis til 15 mg/m 2 /uge, hvilket er en væsentligt højere dosis, end man ville anvende til voksne patienter. Børn tolererer som regel den høje dosis godt, især givet som ugentlige subkutane injektioner. Salazopyrin har undertiden antiinflammatorisk effekt allerede efter 4 6 ugers behandling, og undersøgelser tyder på, at effekten er tydeligst hos patienter med ERA og juvenil psoriasisartrit. Biologiske præparater, primært anti- TNFα-terapi, har på grund af udtalt effekt ved JIA været anvendt i stigende grad de senere år. Således har etanercept (et solubelt TNFα-receptor-fusionsprotein) i en multicenterundersøgelse vist effekt hos 74% af børn med svær polyartikulær JIA, resistente for MTX (7). Efterfølgende placebokontrolleret randomisering viste signifikant større recidivrisiko i placebogruppen. Bivirkningerne er beskedne selv efter 4 års opfølgning (8). Rekombinant humaniseret antistof mod TNFα, infliximab og adalimumab, har som hos voksne RA-patienter også hos JIA-patienter vist tilsvarende markant effekt. Kontrollerede studier med disse præparater er ved at være afsluttede. Behandling med Il-1- receptor-antagonist, anakinra, har vist en moderat effekt, men ikke så overbevisende som TNF-hæmmere, og kontrollerede JIA-studier foreligger ikke. Derimod synes anakinra at være mere velegnet til behandling af patienter med den systemiske JIA (9), som ikke responderer så godt på TNFα-hæmmere (10). Selvom der således i fremtiden synes at være gode alternative muligheder i forhold til standardbehandling af JIA, er det stadigvæk nødvendigt at påpege nødvendigheden af tidlig diagnostik. Komplikationer 1. Kronisk anterior uveitis (iridocyklitis) er en alvorlig komplikation til JIA (11). Det er en kronisk non-granulomatøs inflammation, som afficerer iris og corpus ciliare. Kronisk uveitis optræder hos omkring 20 25% af børn med oligoartikulær JIA, hos ca. 5% med polyartikulær onsettype, og sjældent (<1%) systemisk onsettype. Uveitis optræder hyppigst hos piger (6:1), børn med tidlig sygdomsdebut (<4 år) og med positiv ANA. Øjenaffektionen debuterer ofte senere end artritten, og kun sjældent før. Symptomerne er langsomt indsættende, og oftest er børnene asymptomatiske. Hyppigst ses bilateral involvering (64%). Diagnosen stilles af øjenlæge ved en spaltelampeundersøgelse, hvor de tidligste inflammatoriske forandringer ses som cellulært ekssudat i 8494.indd :28:09

8 1024 BØRN I PRAKSIS øjets forkammer. Sekundært kan der udvikles katarakt og glaukom, som medfører synstab med risiko for blindhed. Profylaktiske øjenundersø gelser med spaltelampe er derfor nødvendige for at påvise tidlige, endnu behand lelige uveitisforandringer. 2. Makrofagaktiveringssyndrom er en sjælden, men svær komplikation til systemisk JIA karakteriseret ved cytopeni, leverdysfunktion, dissemineret intravaskulær koagulation, encefalopati (sløvhed, koma) og med høj mortalitet. 3. Kæbeledsforandringer, artritis i det temporomandibulære led (TMJ) medfører særlige problemer i barnealderen som følge af lokaliserede vækstforstyrrelser (12). Omkring 60% af samtlige børn med JIA får artritis i TMJ, hvoraf 2 /3 rammes bilateralt (13). Kæbeledsartrit kan ses ved alle subtyper af JIA, men hyppigst og sværest angreb ses ved polyartikulært forløb. Kun en forholdsvis beskeden del med kæbeledsartrit har symptomer (20 25%), i form af smerter ved gaben og tygning samt redu ceret gabeevne. Radiologisk ses erosion og affladning af processus condylaris, lige som fossa articularis kan være beskadiget. Væksten af mandiblen udgår fra uddifferentierede kondrocytter på kondylens overflade. Ved udvikling af pannus som følge af artritten destrueres denne ledbrusk, hvorved væk sten standses. Dette medfører udvikling af mikrognati og retrognati på grund af nedsat vækst af ramus mandibulae og åb ning af biddet fortil (bird-face-appearance). Da symptomer fra kæbeleddet ofte mangler, er det vigtigt at foretage tidlig, profylaktisk kontrol af kæbeledsfunktionen samt radiologiske undersøgelser for at påvise begyndende artrit, så behandling kan indsættes tidligt. Prognose Prognosen vil afhænge af subtypen af JIA, men også af den iværksatte behandling (14). Alle langtids-followup-studier af JIA har hidtil været udført på patienter, som ikke har fået den sygdomsmodificerende behandling, vi har til rådighed i dag. Længere varende forsinkelse af behandlingsstart efter sygdomsdebut fører hyppigere til funktionsindskrænkning. I et dansk studie fra 2000 (15) blev en gruppe patienter med polyartikulært forløb af juvenil artrit underøgt igen 26 år efter diagnosen, og man fandt, at 37% stadig havde aktiv sygdom, og 11% af patienterne var i funktionsklasse III og IV (Steinbroker), dvs. havde et betydeligt handicap. I et andet, udenlandsk studie med samme observationslængde fandtes, at 39% havde et betydeligt handicap (klasse III og IV). Den oligoartikulære type med tidlig sygdomsdebut har den bedste prognose mht. artritisaktiviteten, men har til gengæld størst risiko for uveitis (20 25%). Heraf vil 15% udvikle signifikant synstab (uni- eller bilateralt) og 10% være blind på mindst ét øje. Interessekonflikter: ingen angivet. LITTERATUR 1. Petty RE, Southwood TR, Manners P et al. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton. J Rheumatol 2004; 31: Berntson L, Andersson-Gäre B, Fasth A, Herlin T, Kristinsson J, Lahdenne P et al for the Nordic Study Group. Incidence of juvenile idiopathic arthritis in the Nordic countries. A 8494.indd :28:10

9 BØRN I PRAKSIS 1025 population based study with special reference to the validity of the ILAR and EULAR criteria. J Rheumatol 2003; 30: Borchers AT, Selmi C, Cheema G, Keen CL, Shoenfeld Y, Gershwin ME. Juvenile idiopathic arthritis. Autoimmunity Rev 2006; 5: Spannow AH, Pfeiffer-Jensen M, Stenbog E, Herlin T. Ultrasound measurement of joint cartilage thickness in large and small joints in healthy children: A pilot study assessing observer variability. Biomed Central, Pediatric Rheumatol 2007; 5: Zulian F, Martini G, Gobber D et al. Triamcinolone acetonide and hexacetonide intraarticular treatment of symmetrical joints in juvenile idiopathic arthritis: a double-blind trial. Rheumatology 2004; 43: Giannini EH, Brewer EJ, Kuzmina N, Shaikov A, Maximov A, Vorontsov I et al. Methotrexate in resistant juvenile rheumatoid arthritis. Results of the USA-USSR double-blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med 1992; 326: Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, Cawkell GD, Silverman ED, Nocton JJ et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 342: Lovell DJ, Reiff A, Jones OY, Schneider R, Nocton J, Stein LD et al. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. Long-term safety and efficacy of etanercept in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006; 54: Pascual V, Allantaz F, Arce E, Punaro M. Role of interleukin-1 (IL-1) in the pathogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 blockade. J Exp Med 2005; 201: Kimura Y, Pinho P, Walco G, Higgins G, Hummell D, Szer I et al. Etanercept treatment in patients with refractory systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005; 32: Saurenmann RK, Levin AV, Feldman BM, Rose JB, Laxer RM, Schneider R et al. Prevalence, risk factors, and outcome of uveitis in juvenile idiopathic arthritis. A long-term follow-up study. Arthritis Rheum 2007; 56: Arabshahi B, Cron RQ. Temporomandibular joint arthritis in juvenile idiopathic arthritis: the forgotten joint. Curr Opin Rheumatol 2006; 18: Pedersen TK, Jensen JJ, Melsen B, Herlin T. Resorption of the temporomandibular condylar bone according to the subtype in juvenile chronic arthritis patients. J Rheumatol 2001; 28: Oen K. Longterm outcomes and predictors of outcomes for patients with juvenile idiopathic arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2002; 16: Zak M, Pedersen FK: Juvenile chronic arthritis into adulthood: a long-term follow-up study. Rheumatology (Oxford), 2000; 39: indd :28:10

10 1026 REFERATER Alternative strategier af behandling af mild astma N Engl J Med 2007; 356: , Ved patienter med mild astma i en stabil fase kan behandling med stofferne fluticasone + salmeterol en gang daglig eller stoffet montelukast være et alternativ til fluticasone 2 gange daglig. I denne amerikanske undersøgelse indgik 500 patienter med mild astma i behandling med steroid 2 daglig med stabil lungefunktion. De blev fordelt i 3 grupper: fortsat fluticasone 100 µg 2, fluticasone + salmeterol 1 dgl eller montelukast (5 eller 10 mg, afhængig af alder), som blev fulgt i 4 måneder. Det primære outcome var behandlingssvigt defineret som øget steroidbehov, stor brug for anfaldsbehandling eller et fald i FEV 1 på mere end 20% fra udgangsniveauet. Hyppigheden af behandlingssvigt var 30,3% i gruppen, der fik montelucast mod ca. 20% i de andre grupper. Årsagen til denne forskel var, at der var signifikant flere i montelucast-gruppen, hos hvem FEV 1 faldt (14% vs. 8%). Grupperne var i øvrigt helt sammenlignelige på andre parametre. Faldet i lungefunktion havde ringe klinisk betydning. Gruppen, der fik montelucast, scorede generelt lidt (men signifikant) dårligere på de sekundære outcome-mål (antal dage med behov for beta2-agonist, natlige symptomer, subjektive sygdomsscore). I en anden artikel i samme nummer af N Engl J Med beskrives resultater fra en undersøgelse, hvor man sammenligner følgende 4 behandlinger af mild astma i stabil fase: fast inhalationssteroidbehandling (beclometason), fast kombination af beclometason og salbutamol, behovsbestemt brug af kombinationen og behovsbestemt brug af salbutamol alene. I denne undersøgelse deltog 455 patienter, som blev fulgt i 6 måneder. Det primære mål i denne undersøgelse var lungefunktionen efter 6 måneders behandling, og den var hos patienter, der fik p.n.-behandlingen med salbutamol, signifikant lavere end hos de andre 3 grupper. Lignende gjorde sig gældende mht. astmasymptomer og brug for supplerende medicin. Dog havde gruppen, som var i fast steroidbehandling, færre symptomer i dagtiden end de andre grupper. Referentens kommentar: Komplians kan være svingende ved (især) unge med astma i fast forebyggende behandling. Komplians falder generelt ofte ved behandlinger, der skal tages flere gange daglig. Disse undersøgelser viser, at en daglig inhalation med kombination af inhalationssteroid kombineret med langtidsvirkende beta2-agonist eller behovsbestemt inhalation med korttidsvirkende beta2- agonist og steroid kan være ligeværdige alternativer til 2 steroidinhalationer hos patienter med mild astma. Montelucast er ikke helt så effektiv, men kan alligevel være et reelt alternativ hos de patienter, der foretrækker tabletter frem for inhalationer. YB 8494.indd :28:10

11 Norspan s styrke er de tre lave styrker: 5 mikrog/t, 10 mikrog/t og 20 mikrog/t DØGNS SMERTELINDRING Til svær opioidfølsom smerte, som ikke reagerer tilstrækkeligt på analgetika af ikke-opioid klasse Norspan 5 mikrog/t 7 døgns smertelindring 3 lave styrker start altid med 5 mikrog/t Pris pr. dag 5 mikrog/t: kr. 8,18 før tilskud Udlevering A Norspan er ikke egnet til behandling af akutte smerter Norspan buprenorfi n er et stærkt opioid 8494.indd :28:10

12 1028 REFERATER Ultralydbaseret foto af fosteret risikabel souvenir Läkartidningen 2007; 104: Ultralydundersøgelser er uvurderlige til fosterdiagnostik, men i tiltagende omfang tilbydes gravide undersøgelsen på særlige klinikker med det formål at producere video og tre-d-fotos af det ventede barn. Tre specialister i gynækologi og børnesygdomme, Axelsson, Marsal og Valentin, er bekymrede. De nyeste ultralydteknikker, som skaber to-d- og tre-d-billeder, genererer så høj energi, at biologisk væv påvirkes. Skader som følge af varmeudvikling, fx mellem knogle og bindevæv, kan muligvis give senfølger. Forfatterne understreger, at området er underudforsket, men nævner 3 norske og 2 svenske undersøgelser, som viser, at ultralyd kan påvirke fosterhjernen og give blivende effekter. Den svenske MTV-rapport om området fraråder såkaldt harmonic imaging i første trimester og anbefaler kun lavenergiundersøgelser i andet trimester og kun ved klinisk indikation, herunder rutineundersøgelser. I Europa findes intet regelsæt om udrustningens energiniveau, og ansvaret for sikkerhed ligger hos undersøgeren. Der er dog ingen kontrol med området. SB Norspan buprenorfi n et stærkt opioid Norspan : Depotplaster 5 mikrog/t, 10 mikrog/t, 20 mikrog/t. Indikationer: Stærke smerter, der reagerer på behandling med opioider, men som ikke reagerer tilstrækkeligt på analgetika af ikke-opioid klasse. Dosering: Norspan appliceres hvert 7. døgn. Norspan er ikke egnet til behandling af akut smerte. Patienter på 18 år og derover: Initialt anvendes den laveste dosis, 5 mikrog/t. Titrering: I start- og titreringsfasen med Norspan bør patienten efter behov anvende den sædvanlige anbefalede dosis af korttidsvirkende supplerende smertestillende midler, indtil der er opnået smertestillende effekt med Norspan. Dosis bør ikke øges før efter 3 dage, når den maksimale effekt af en given dosis er opnået. Det anbefales, at der højst anvendes to plastre på samme tid. Patienter under 18 år: Da Norspan ikke er undersøgt på patienter under 18 år, anbefales Norspan ikke. Ældre: Dosistilpasning er ikke nødvendig. Nedsat nyrefunktion: Speciel dosistilpasning er ikke nødvendig. Nedsat leverfunktion: Buprenorfi n metaboliseres i leveren. Intensiteten og varighed af Norspan kan påvirkes, derfor bør patienter omhyggeligt kontrolleres under behandlingen. Ved alvorligt nedsat leverfunktion bør anden behandling overvejes. Patienter med feber: Feber kan give en stigning i absorptionen, som kan øge plasmakoncentration af buprenorfi n og derved øge risiko for opioid-reaktioner. Ekstern varme på applikationsstedet: Skal undgås. Kontraindikationer: Overfølsomhed for buprenorfi n eller nogle af hjælpe-stofferne. Må ikke anvendes til behandling af narkotikaafhængighed, til patienter med eller mulighed for alvorligt nedsat respiratorisk funktion, til patienter i behandling med MAO-hæmmere, eller som har fået MAO-hæmmere inden for de seneste 2 uger, til patienter, der lider af myastenia graves eller delirium tremens. Graviditet. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Forsigtighed ved behandling af patienter med konvulsive lidelser, skader i hovedet, chok, reduceret bevidsthedsniveau med uvis årsag, intrakranielle læsioner eller øget intrakranielt tryk, og ved alvorligt nedsat leverfunktion. Norspan anbefales ikke som smertebehandling i den første postoperative periode, i situationer ved et smalt terapeutisk indeks eller ved et hurtigt skiftende behov for smertebehandling. Kontrollerede studier i mennesker og dyr indicerer, at buprenorfi n har en lavere risiko for afhængighed end rene μ-agonist analgetika. Vedvarende anvendelse af buprenorfi n kan medføre udvikling af fysisk afhængighed. Interaktioner: Må ikke anvendes samtidig med MAO-hæmmere eller til patienter, som har fået MAO-hæmmere inden for de seneste to uger. Doseres med forsigtighed til patienter, som samtidig tager benzodiazepiner eller andre CNS depressive midler, andre opioidderivater, visse antidepressive midler, sedative H1-receptor antagonister, alkohol, anxiolytica, neuroleptika, clonidin og beslægtede stoffer. Ð Graviditet: Må ikke anvendes. Amning: Anvendelse bør undgås. Trafi kfarlighed: Mærkning. Bilkørsel eller betjening af maskiner frarådes, hvis lægemidlet har påvirket reaktionsevnen. Bivirkninger: Meget almindelige (> 10 %): Hovedpine, svimmelhed, somnolens, forstoppelse, mundtørhed, kvalme, opkastning, pruritus, pruritus på applikationsstedet, erythem. Almindelige (1-10 %): Ængstelse, konfusion, depression, insomnia, nervøsitet, paræstesier, appetitløshed, mavesmerter, perifere ødemer, vasodilation, dyspnø, diarré, dyspepsi, reaktioner på applikationsstedet, erythem på applikationsstedet, udslæt, svedtendens, exanthem, træthed, asteni, smerter, brystsmerter. Ikke almindelige (0,1 1 %): Allergisk reaktion, dehydrering, søvnforstyrrelser, rastløshed, agitation, depersonalisation, euforisk sindstilstand, sedering, smagsforstyrrelser, dysartri, hypæstesi, nedsat hukommelse, migræne, synkope, tremor, tørre øjne, tinnitus, vertigo, kredsløbsforstyrrelser, angina pectoris, palpitationer, tachycardi, hypertension, forværret astma, hoste, hypoxia, rhinitis, hiven efter vejret, fl atulens, tør hud, ødemer i ansigtet, nældefeber, muskelkramper, myalgi, urinretention, sygelig, vandladningstrang, udmattelse, infl uenzalignende symptomer, pyreksi, kulderystninger, øget alaninaminotransferase, vægttab, tilfældig skade. Sjældne (0,01 1 %) og meget sjældne (<0,01 %): Se fuldt produktresumé. Overdosering: Symptomer som ved andre centralt virkende analgetika. Behandling: Alle plastre fjernes og sædvanlige retningslinier følges. Naloxon kan modvirke effekten af buprenorfi n. Tilskud: Generelt tilskud. Udlevering: A. Pakninger og priser 27. august 2007: Norspan depotplaster 5 mikrog/t: 4 stk. kr. 229,05 (016979), Norspan depotplaster 10 mikrog/t: 4 stk. kr. 399,50 (017266), Norspan depotplaster 20 mikrog/t: 4 stk. kr. 709,35 (017326) se for dagsaktuelle priser. Indehaver af markedsføringstilladelse: norpharma a/s, Slotsmarken 15, 2970 Hørsholm. De med mærkede afsnit er omskrevet og/ eller forkortet i forhold til det af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresumé dateret 5. oktober Det fulde produktresumé kan rekvireres vederlagsfrit hos norpharma a/s. : Norspan er et registreret varemærke indd :28:13