Behandlingsvejledning Cancer og venøs tromboembolisme

Transkript

1 CA NC ER OG V ENØ S TR OMBOEMBOLISME BEHAND LINGSV EJLED NING 2009 N R. 1 Behandlingsvejledning Cancer og venøs tromboembolisme Denne behandlingsvejledning er den første der specifikt adresserer spørgsmålet omkring tromboseprofylakse til cancerpatienter i Danmark... CA NCER OG VENØS T R OMB OEMB OLI S ME SIDE 1 B EH AN D LI N G S V EJ LED N I N G N R. 1 W W W. D S T H. D K S K O.O R G

2 KOLOFON Kolofon Behandlingsvejledning Nr.1 Cancer og venøs troboembolisme Udgivelse Udgivet i 2009 af Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase og Dansk Selskab for Klinisk Onkologi Copyright Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase og Dansk Selskab for Klinisk Onkologi Indholdet af denne vejledning må anvendes, herunder kopieres i forsknings-, undervisnings-, planlægnings- og informationsøjemed. Dette forudsætter, at Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase og Dansk Selskab for Klinisk Onkologi nævnes som kilde, samt at der ikke i forbindelse med brugen tages afgifter eller gebyrer. Anden mangfoldiggørelse, herunder specielt anvendelse af vejledningens tekst og data i markedsføringsøjemed samt kopiering eller elektronisk mangfoldiggørelse, kræver forudgående skriftlig tilladelse fra selskaberne. Grafisk layout Mette Rumpelthiin Bligaard SOLOMET Graphic solutions CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 2 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1

3 ARBEJDSGRUPPENS MEDLEMMER ANVENDTE FORKORTELSER Arbejdsgruppens medlemmer Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase Overlæge dr.med. Steen Husted Professor dr. med. Lars Nannestad Jørgensen Overlæge Maja Jørgensen Overlæge ph.d. Torben Bjerregaard Larsen Overlæge ph.d. Anna-Marie Münster Overlæge Morten Schnack Rasmussen (formand) Dansk Selskab for Klinisk Onkologi Overlæge dr. med. Kirsten Gedske Daugaard Professor dr.med. Jørn Herrstedt Anvendte forkortelser ACCP: AIOM: AK: ASCO: ASA: APTT: CMF: CVK: DVT: DSTH: DSKO: ESA: 5-FU: HIT: American College of Chest Physicians Italian Association of Medical Oncology Anti-koagulans American Society Clinical Oncology Acetyl salicyl syre Aktiveret partiel tromboplastintid Cyclophosphamid, methotrexat, 5-fluorouracil Centralt venekateter Dyb venetrombose Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase Dansk Selskab for Klinisk Onkologi Erytropoiese stimulerende stoffer 5-Fluorouracil Heparin induceret trombocytopeni INR: International normalised ratio LE: Lungeemboli LMWH: Lav-molekylært heparin NCCM: National Comprehensive Cancer Network PAR: Proteinase aktiveret receptor PSGL-1: P-Selectin glycoprotein ligand-1 RCT: Randomiseret klinisk studie RR: Relative risiko TF: Tissue factor TP: Tromboseprofylakse UFH: Ufraktioneret heparin VEGF: Vascular endothelial growth factor VKA: Vitamin K antagonist VTE: Venøs tromboemboli CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 3 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1

4 INDHOLDSFORTEGNELSE Indholdsfortegnelse 1. Arbejdsgruppen anbefaler Resumé Indledning Kommissorium og arbejdsgruppens sammensætning Forord Dokumentationsniveuaer for rekommandationer Epidemiologi og patofysiologi Tromboseprofylakse Cancerkirurgi Onkologisk behandling Hospitaliserede cancerpatienter Behandling af VTE LMWH og canceroverlevelse Antitrombotiske medikamenter Referencer CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 4 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1

5 ARBEJDSGRUPPEN ANBEFALER Arbejdsgruppen anbefaler At patienter, der opereres for cancer i abdomen, pelvis eller thorax får tromboseprofylakse i op til 4 uger efter operationen. At indlagte patienter i cytostatisk behandling bør have tromboseprofylakse i henhold til anbefalingerne for hospitaliserede cancerpatienter. At patienter med myelomatose i behandling med thalidomid plus doxorubicin eller thalidomid plus dexamethason kan tilbydes TP. At cancerpatienter i ambulant kemoterapi, hormonel/antihormonel eller targeteret behandling ikke skal have tromboseprofylakse, med mindre der foreligger andre indikationer herfor. At tromboseprofylakse ikke gives rutinemæssigt i forbindelse med strålebehandling. At tromboseprofylakse ikke gives rutinemæssigt ved CVK som eneste risikofaktor. At hospitaliserede cancerpatienter med særlig risiko, herunder hjerteinsufficiens, infektion, respiratorisk sygdom eller sengeleje med én eller flere risikofaktorer (tidligere VTE, akut neurologisk sygdom og inflammatorisk tarmsygdom) bør have tromboseprofylakse. At behandle VTE hos patienter med aktiv cancer med vægtbaseret LMWH subkutant i behandlingsdosis i mindst 6 måneder. At længerevarende behandling af VTE patienter med aktiv cancer bør overvejes og valg af behandlingsstrategi må afhænge af patientens livskvalitet og ønsker samt patientens livsforventning. At AK-behandling til cancerpatienter uden VTE med henblik på forbedring af overlevelse ikke anvendes. Ovenstående behandlingsvejledning har inden den endelige publikation været genstand for en høring afholdt af DSKO og DSTH i Odense d. 25/3/2009. CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 5 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1

6 Formålet med behandlingsvejledningen er at komme med evidensbaserede anbefalinger om behandling og forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos cancerpatienter... Læs resumé

7 RESUMÉ Resumé Denne behandlingsvejledning, er den første, der specifikt adresserer spørgsmålet om tromboseprofylakse til cancerpatienter i Danmark. Rapporten er blevet til i et samarbejde mellem DSKO og DSTH. En arbejdsgruppe bestående af medlemmer fra begge selskaber har udarbejdet behandlingsvejledningen gennem en omfattende gennemgang af den nyeste litteratur på området. Desuden har gruppen inddraget de internationale retningslinjer fra ACCP, AIOM, NCCM samt ASCO. Flere af anbefalingerne går igen i de rapporter, der omhandler medicinsk og kirurgisk tromboseprofylakse, og for en mere grundig gennemgang af disse områder skal vi henvise til disse. Formålet med behandlingsvejledningen er at komme med evidensbaserede anbefalinger om behandling og forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos cancerpatienter. Arbejdsgruppens rekommandationer vedrører patienter, der opereres for solide maligne tumores samt hospitaliserede cancerpatienter med særlige risikofaktorer inklusiv cytostatisk behandling. Tromboseprofylakse bør ikke gives rutinemæssigt ved CVK, strålebehandling, ambulant kemoterapi, hormonel/antihormonel behandling eller targeteret behandling. CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 7 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1

8 INDLEDNING KOMMISSORIUM OG ARBEJDSGRUPPENS SAMMENSÆTNING FORORD 3. Indledning 3.1 Kommissorium og arbejdsgruppens sammensætning I 2007 nedsatte DSKO og DSTH en tværfaglig arbejdsgruppe med følgende kommissorium: Fastlæggelse af evidensbaserede retningslinjer for forebyggelse af venøs tromboemboli hos cancerpatienter og via disse udbrede kendskabet til og implementeringen af tromboseprofylakse, hvor denne forebyggelse er indiceret. Retningslinjerne skulle indeholde: Rationale for tromboseprofylakse Siden Armand Trousseau i 1865 beskrev sammenhængen mellem cancer og episodisk migrerende tromboflebitis[2], har talrige studier påvist, at cancer og venøse trombose er associerede. Således er det påvist, at cancerpatienter har en 6 gange højere incidens af VTE sammenlignet med patienter med benign sygdom[3]. Incidensen af VTE hos cancerpatienter forøges ofte i forbindelse med forskellige cancerspecifikke behandlingsmodaliteter. VTE hos en cancerpatient betyder øget morbiditet, dårlig prognose og en 6 8 gange øget risiko for tidlig død. VTE er således den næstvigtigste dødsårsag hos cancerpatienter. Idet forebyggelse og behandling af VTE hos cancerpatienter foregår på mange forskellige afdelinger, har vi fundet det opportunt at samle den tilgængelige viden om dette komplekse samspil i tværfaglige retningslinjer om cancer-associeret trombose. Rekommandationerne i denne vejledning omhandler voksne patienter med solide maligne tumores, idet den videnskabelige dokumentation overvejende findes for disse patientkategorier. Definition af risikosituationer hos cancerpatienten hvor tromboseprofylakse er indiceret (kirurgi/kemoterapi/strålebehandling) Behandlingsregimer for tromboseprofylakse samt venøs tromboemboli hos cancerpatienter (start og varighed af behandlingen) Arbejdsgruppen har bestået af: overlæge dr. med. Kirsten Gedske Daugaard og professor dr.med. Jørn Herrstedt udpeget af DSKO samt overlæge dr.med. Steen Husted, professor dr. med. Lars Nannestad Jørgensen, overlæge Maja Jørgensen, overlæge ph.d. Torben Bjerregaard Larsen, overlæge ph.d. Anna-Marie Münster og overlæge Morten Schnack Rasmussen (formand) udpeget af DSTH. 3.2 Forord CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 8 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1

9 DOKUMENTATIONSNIVEAUER FOR REKOMMANDATIONER 4. Dokumentationsniveauer for rekommandationer Retningslinjerne for profylaktisk eller terapeutisk antitrombotisk behandling må i videst mulig omfang bygge på et sikkert videnskabeligt grundlag med dokumentation af effekt og bivirkninger. I forbindelse med dette udtrykkes eksempelvist et gevinst/ risiko ratio ved en given behandling (angivet ved et tal) samt det videnskabelige evidensniveau for dette ratio (angivet ved et bogstav) (tabel 1) [4]. Arbejdsgruppens rekommandationer bygger på samme graduering af dokumentationsniveauer, som er anvendt af American College of Chest Physicians (ACCP) i deres omfattende rapport vedrørende antitrombotisk og trombolytisk terapi, som også omhandler cancer associeret trombose og generel anvendelse af tromboseprofylakse[5]. Den understøttende videnskabelige evidens har arbejdsgruppen søgt via en omfattende systematisk litteratursøgning. Resultaterne af litteraturgennemgangen er efterfølgende fremlagt i arbejdsgruppen, hvor resultaterne er diskuteret og rekommandationerne udarbejdet. Dokumentationsniveauer giver grundlag for en generel klinisk holdning til antitrombotisk behandling, men på grund af de kliniske problemstillingers og indikationers mangfoldighed er der ikke solid evidens for alle anvendelsesområder. I visse situationer må et pragmatisk valg foretages ud fra et lægefagligt skøn i forhold til behandlingen af individet, men under hensyntagen til den enkelte patients præference. Tabel 1: Dokumentationsniveauer og evidens Grad af rekommandation Gevinst/risiko ratio Metodologisk styrke Klinisk konsekvens 1A Sikker høj ratio Randomiserede kliniske studier uden begrænsninger 1B Sikker høj ratio Randomiserede kliniske studier med vigtige begrænsninger (inkonsistente resultater) Stærk anbefaling til de fleste patienter i de fleste kliniske situationer Stærk anbefaling til mange patienter 1C Sikker høj ratio Observationsstudier Moderat stærk anbefaling 2A Usikker ratio Randomiserede kliniske studier uden vigtige begrænsninger Moderat stærk anbefaling: individuel fortolkning 2B Usikker ratio Klinisk studie med inkonsistens Svag anbefaling 2C Usikker ratio Observationsstudier Meget svag anbefaling CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 9 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1

10 EPIDEMIOLOGI OG PATOFYSIOLOGI 5. Epidemiologi og patofysiologi Cancer og trombose Det har siden Trousseau s tid været kendt, at der eksisterer en sammenhæng mellem trombose og cancer[2]. En høj incidens af VTE har været beskrevet hos cancerpatienter generelt[6], men meget tyder på, at denne sammenhæng også er afhængig af, hvilken type cancer der er tale om. VTE hos cancerpatienter har endvidere en betydelig negativ effekt på overlevelsen. Således er det i et dansk kohortestudie vist, at 1 årsoverlevelsen er 12 % hos patienter, der på tidspunktet for diagnose af en cancer også har et tilfælde af VTE sammenlignet med 36 % hos cancerpatienter uden VTE[7]. Lunge- og kolorektal cancer er blandt de hyppigste cancerformer hos både mænd og kvinder og udgør omkring 20 % af alle cancerformer. Den præoperative prævalens af VTE hos patienter, der var henvist til operation for kolorektal cancer, viste sig i et dansk studie at være næsten 8 %[8]. Postoperativ VTE ses hos optil 20% i denne patientgruppe uden brug af tromboseprofylakse[9,10]. Visse former for lymfom, samt cancer i ovarier og pancreas udgør tilsammen omkring 15 % af alle cancerformer. Denne gruppe sammen med de mere sjældne hjernetumorer har en særlig høj risiko for at udvikle VTE[6]. Flere studier har sammenlignet incidensen af cancer hos henholdsvis patienter med idiopatisk VTE og patienter med en oplagt forklaring på deres VTE tilfælde. Disse studier har vist, at patienter med cancer er overrepræsenteret blandt de idiopatiske VTE tilfælde[11-17]. I et par store skandinaviske studier er det således vist, at incidensen af cancer hos patienter med idiopatisk VTE er mere end firedoblet indenfor det første år[18,19]. Ovenstående observationer kan således føre til overvejelser om det patofysiologiske grundlag for VTE og cancer. Virchows triade og cancer Udvikling af VTE beskrives traditionelt som et samspil mellem erhvervede og medfødte faktorer, der sammen påvirker den fine balance i hæmostasen, bedst illustreret ved Virchows tese om samspillet mellem karvæg, flow og blodets sammensætning[20]. Det er velkendt, at en risikofaktor for venøs trombose er nedsat flow, der hos cancerpatienter blandt andet opstår i forbindelse med langvarig immobilisation og ved direkte kompression af venerne fra en voksende tumor. Cancersygdomme kan også resultere i både direkte og indirekte effekter på karvæggen ved bl.a tumorgennemvækst eller øget inflammatorisk påvirkning. Endelig er ændringer i blodets sammensætning et velkendt fænomen i forbindelse med cancer, enten som en effekt fra maligne proces eller induceret af den antineoplastiske behandling. Trombofili betegner en øget tendens til VTE, der kan være genetisk betinget eller erhvervet. Hvor genetisk trombofili primært er relateret til kvantitative og/eller kvalitative ændringer i de fysiologiske koagulationsinhibitorer (antitrombin, protein C og protein S) samt til defekter i specifikke koagulationsproteiner, ses erhvervet trombofili i relation til autoimmune tilstande, graviditet, kirurgi, farmaka og cancer. Der er mange teorier om den øgede koagulationsaktivitet ved cancer[21]. Udover de førnævnte forhold udgør forhold så som hormonterapi, kemoterapi, strålebehandling og kirurgi signifikante risikofaktorer for VTE. Risikofaktorer for VTE Der findes yderligere en række risikofaktorer for udvikling af VTE hos cancer patienter. De kan inddeles i Temporære og permanente risikofaktorer: Temporære risikofaktorer: Kirurgi Traume Immobilisering Lange rejser P-piller Hormonsubstitution Akut infektiøs sygdom CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 10 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1

11 EPIDEMIOLOGI OG PATOFYSIOLOGI... fortsat fra side 10 Permanente risikofaktorer: Cancertype og risiko for VTE Associationen mellem forskellige cancertyper og udviklingen af VTE er beskrevet i adskillige studier, men særligt to af disse har ret overbevisende data. I et amerikansk epidemiologisk studie omfattende patienter der var over 65 år, fandt man, at risikoen for VTE var meget afhængig af typen af cancer (tabel 2) [6]. I et noget større dansk kohorte studie omfattende patienter med DVT og patienter med LE, fandt man tilfælde af cancer (6,5 %). Der var specielt en stærk association med cancer i pancreas, ovarier, lever (primær) og hjerne[19]. Der er således ingen tvivl om, at cancertypen har stor indflydelse på risikoen for udvikling af VTE, og det vil således være relativt almindeligt at støde på VTE hos disse patienter[8]. Cancertype Stigende alder Trombofili Tidligere VTE Hjerteinsufficiens (NYHA III og IV) Pulmonal hypertension Kronisk immobilisering Fedme Venøs insufficiens Inflammatorisk tarmsygdom Tabel 2: Cancertype og risiko for VTE[6] Ovarie 112 Hjerne 117 Pancreas 110 Lymfom 98 Leukæmi 81 Kolon 76 Lunge 61 VTE rate per patienter Patofysiologiske overvejelser Den biologiske sammenhæng mellem VTE og cancer er kompleks. Den vedrører primært cancercellernes prokoagulante natur, tumorassocierede endothelceller, inflammatoriske processer og kroppens eget immunforsvar. To patofysiologiske mekanismer tiltrækker sig opmærksomhed i disse år. Den ene udgøres af det forhold, at TF og trombin tilsyneladende spiller en rolle for øget angiogenese og dermed en potentielt øget vaskularisering af tumor. Den anden vedrører adhæsionsmolekylet P-selektin, der findes i trombocytter og endothelceller og har betydning for primærtumors evne til at metastasere. Angiogenese Angiogenese, der er essentiel for en tumors vækst og metastasering, reguleres af en balance mellem pro- og antiangiogenetisk aktivitet. Hvis denne balance skifter til fordel for proangiogenetiske aktivitet, kan det føre til øget migration og proliferation af endothelceller i tumor og efterfølgende dannelse af nye blodkar. Helt central i denne proces er aktiveringen af glykoproteinet VGEF. Proteinerne TF og trombin kan begge via forskellige mekanismer opregulere dannelsen af VEGF. Dette sker dels via en direkte koagulationsuafhængig aktivering, dels via trombins aktivering af de såkaldte PAR-receptorer på endothelcellens overflade. TF er et transmembrant glykoprotein, der findes i store koncentrationer i det subendotheliale væv, leukocytter, trombocytter og monocytter. TF kan via en fosforylering af den cytoplasmatiske hale, der befinder sig på indersiden af endothelcellens membran, inducere en signalkaskade i endothelcellen, der opregulerer proteinsyntesen af VEGF. En anden mekanisme er dannelse af det meget aktive trombin, der kan binde sig til PAR-1, 3 og 4 receptorerne på endothelcellens overflade. Dette fører til aktivering af G-proteiner i cellens cytoplasma, og en øget signalering til VEGF-genet, der medfører øgning af proteinsyntesen. Dette er den såkaldt hæmostase-uafhængige mekanisme. CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 11 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1

12 EPIDEMIOLOGI OG PATOFYSIOLOGI... fortsat fra side 11 Den hæmostase-afhængige mekanisme kommer i stand via dannelsen af et koagel, der indeholder både trombocytter og fibrin. Dette koagel kan producere en række forskellige vækstfaktorer, herunder VEGF. Meget tyder på, at splitprodukter, der stammer fra aktiveringen af plasmin og trombin, har både pro- og antiangiogenetiske effekter, der ikke alene medvirker ved sårheling, men også spiller en rolle ved væksten af tumorceller. Det er således påvist, at E-fragmentet fra fibrinogen kan stimulere angiogenese i modelsystemer[22]. På denne måde spiller TF og trombin en central rolle i tumorcellernes mulighed for proliferation og metastasering. Dette har da også ført til overvejelser om, hvorvidt man gennem eksempelvis antitrombotisk behandling kan påvirke disse effekter[23,24]. Opsummering De biologiske og patofysiologiske årsagssammenhænge mellem hæmostase og cancer er særdeles komplekse. Angiogenese er muligvis den centrale forbindelse mellem det hæmostatiske system og tumordannelsen, og hovedaktørerne i denne proces udgøres af TF, trombin og fibrin. Der er meget, der tyder på, at P-selektin sammen med trombocytter og endothelceller indgår i den hæmostaserelaterede metastaseringsvej. Fremtidige studier vil kunne klarlægge, om man kan målrette behandlingen mod disse centrale aktører i det hæmostatiske system, og om de forskellige cancerformer kræver målrettet antitrombotisk behandling. P-selektin P-selektin har betydning for trombocyt-granulocyt/ monocytinteraktion og for binding til cancerceller. Når P-selektin bindes til glykoprotein liganden PSGL-1 (P-selectin glykoprotein ligand-1), som fortrinsvist findes i leukocytter, frigives der prokoagulante mikropartikler fra leukocytterne, der kan aktivere hæmostasen og dermed fibrindannelsen. P-selektin øger endvidere ekspressionen af TF fra monocytterne, som sammen med faktor VIIa kan aktivere hæmostasens eksterne vej. Det interessante er, at cancerceller kan påvirke ekspressionen af P-selektin fra en lang række celler, herunder monocytter, makrofager, endothelceller og trombocytter. Herudover kan cancerceller udtrykke proteinet CD24 på overfladen, der fungerer som ligand for P-selektin. Når det sker, kan de maligne celler via binding til trombocytterne metastasere og binde sig til endothelceller overalt i cirkulationen[25]. Et nyere studie har vist, at cancerpatienter med høje plasmakoncentrationer af P-selektin har øget risiko for VTE[26]. Fremtiden vil vise, om serumniveauet af P-selektin kan anvendes som markør for en øget VTE risiko hos cancerpatienter, og om der ligefrem kan udvikles behandling rettet mod dette protein. CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 12 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1

13 TROMBOSEPROFYLAKSE TROMBOSEPROFYLAKSE VED CANCERKIRURGI 6. Tromboseprofylakse 6.1 Tromboseprofylakse ved cancerkirurgi Ethvert kirurgisk indgreb medfører en øget risiko for VTE. Postoperativ DVT er forbundet med en øget risiko for posttrombotisk syndrom[27] og LE, der kan medføre pludselig uventet død. Proksimal asymptomatisk DVT hos medicinske patienter er associeret med øget dødelighed[28]. Cancerkirurgi er forbundet med en fordobling af risikoen for postoperativ VTE sammenlignet med tilsvarende kirurgi for benigne sygdomme[29]. VTE udgjorde i et prospektivt kohorte studie den hyppigste dødsårsag indenfor de første 30 dage efter cancerkirurgi[30]. Tromboseprofylakse LMWH er det mest anvendte tromboseprofylaktikum og har vist sig at være mindst lige så effektivt og sikkert som UFH[31]. Der er i Danmark forskelle med hensyn til valg af præparat, dosering, doseringstidspunkt og den postoperative varighed af administrationen[32]. Der findes ingen undersøgelser, der sufficient har testet kliniske forskelle mellem de på markedet tilgængelige typer LMWH. Kombination af UFH og graderede støttestrømper er ved abdominalkirurgi mere effektiv end UFH alene[33]. Hvorvidt denne effekt kan overføres til LMWH og fondaparinux er uvist. Enoxaparin og dalteparin er de mest undersøgte profylaktiske LMWH-farmaka ved cancerkirurgi[34,35]. Ved forlænget TP (28 dage) er der udført studier med enoxaparin, dalteparin og tinzaparin[10,36]. Fondaparinux, der er en specifik faktor Xa-hæmmer, blev i et klinisk studie administreret fra 6 timer efter afslutningen af større abdominalkirurgi og blev vist at være mindst lige så effektiv som præoperativt administreret LMWH[37]. Der findes endnu ingen studier om værdien af de nye perorale antitrombotiske midler i forbindelse med cancerkirurgi. Det er ligeledes endnu uafklaret, om de nye modaliteter omkring anæstesi, postoperative smertelindring og fast track surgery reducerer incidensen af tromber. Dosering af LMWH Et svensk studie har vist, at en højere dosis af LMWH (dalteparin 5000 IE versus 2500 IE) medførte signifikant lavere incidens af VTE ved cancerkirurgi uden øget blødningsrisiko[34]. Tilsvarende er enoxaparin 40 mg dgl. signifikant mere effektiv end 20 mg dgl. ved cancer kirurgi[35]. Doseringstidspunkt Præoperativ initiering af TP udgør den bedst dokumenterede praksis[1]. Dette understøttes af ortopædkirurgiske studier, der viser, at TP med LMWH bør initieres fra 2 timer før operation til højst 6 timer efter[38]. Prævalensen af DVT hos patienter henvist til kolorektal kirurgi viste, at knapt 8 % af patienterne havde ultralyds-påvist DVT på henvisningstidspunktet, hvilke yderligere understøtter brugen af præoperativ initiering af profylaksen[8]. LMWH administreres enten aftenen inden operation eller i halv dosis (enoxaparin og dalteparin) 2 timer præoperativt med gentagelse i halv dosis 12 timer efter[34]. Ved administration af fondaparinux opstartes TP 6 timer postoperativt[37]. Varighed af TP En fjerdedel af postoperative symptomatiske VTE indtræder efter udskrivelsen og kræver genindlæggelse[39]. Ifølge en prospektiv kohorteundersøgelse opstod 40 % af postoperative VTE mindst 21 dage efter kirurgi[30]. Der foreligger solid evidens for at tilbyde TP 4 uger efter større abdominal- og bækkenkirurgi[10,36]. Således fandtes at 28 versus 7 dages profylakse (enoxaparin 40 mg dgl.) til patienter med abdominal eller pelvin cancer signifikant mere effekt uden øget blødningsrisiko (10). Denne undersøgelse understøttes af et netop publiceret Cochrane review om forlænget TP (28 dage) med LMWH til patienter, der gennemgik større abdominal kirurgi. Dette review påviste en signifikant reduktion af incidensen af såvel asymptomatiske som symptomatiske tromber[36]. CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 13 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1

14 TROMBOSEPROFYLAKSE TROMBOSEPROFYLAKSE VED CANCERKIRURGI... fortsat fra side 13 Rekommandationer for TP ved kirurgi: Patienter, der gennemgår kirurgi for maligne solide tumores, bør have tromboseprofylakse med endten: LMWH (1A) Fondaparinux 2,5 mg (1B) LMWH eller fondaparinux i kombination med TED-strømper (1C) LMWH indledes præoperativt(1a) eller 6 timer postoperativt ved fondaparinux (1B) Efter større kirurgi gives tromboseprofylaksen i op til 4 uger efter operationen (1B) CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 14 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1

15 TROMBOSEPROFYLAKSE TROMBOSEPROFYLAKSE VED ONKOLOGISK BEHANDLING 6.2 Tromboseprofylakse ved onkologisk behandling Medicinsk kræftbehandling Cytostatika, hormoner, immunmodulerende stoffer og targeteret behandling med antistoffer og vækstfaktorer udgør alle potentielle risikofaktorer for udvikling af VTE hos cancerpatienter. Dertil kommer, at en række patienter behandles med supportive care medicin, hvor specielt erytropoetinerne medfører en øget risiko. Cytostatika Cytostatisk behandling er en selvstændig risikofaktor for udvikling af VTE, og den årlige incidens af VTE hos patienter i behandling med cytostatika er estimeret til 11%[40]. Der er stor forskel på risikoen for at udvikle VTE under cytostatisk behandling, hvor stoffer som cyclophosphamid, methotrexat, 5-fluorouracil (CMF), og cisplatin er bedst beskrevet[41]. De sikreste data stammen fra patienter med cancer mammae. VTE-risikoen for patienter med stadium I sygdom, der ikke behandles med kemoterapi, er i størrelsesorden 1 %, mens incidensen hos patienter i kemoterapi er 7 % ved stadium II sygdom[42], stigende til 18 % hos patienter med stadium IV sygdom[43]. Behandling med CMF er bedst beskrevet, hvorimod tromboserisikoen efter anthracycliner og taxaner, som er en del af den aktuelle adjuverende behandling, er ringere belyst. Cisplatinbehandling giver betydelig øget risiko for tromboembolier, og en medvirkende årsag kan være aktiveringen af trombocytter[44]. I en retrospektiv opgørelse af patienter med germinalcelle tumorer i behandling med cisplatin-baseret kemoterapi var incidensen af VTE opgjort til 8,4 %[45], mens patienter med lungecancer i behandling med cisplatin og gemcitabin i en prospektiv opgørelse havde en incidens på 17,6 % fra første dag med kemoterapi og indtil død[46]. Også gynækologiske cancerpatienter i cisplatinbehandling har betydelig risiko for at udvikle VTE. Patienter med invasiv cancer colli uteri i stråleterapi og ugentlig cisplatinbehandling havde en risiko på 16,7 % i perioden fra start af behandling til 3 måneder efter[47] sammenlignet med 10,6 % ved cancer ovarii under behandling med cisplatin-baseret kemoterapi[41]. Risikoen for VTE hos patienter med kolorektal cancer i behandling med 5-fluorouracil plus leucovorin beskrives som %[40,48]. Dette gælder også, hvis denne behandling kombineres med irinotecan[49]. Forebyggelse af VTE under cytostatisk behandling Såfremt patienten er indlagt, følges rekommandationerne for indlagte cancerpatienter, idet TP anbefales, med mindre der foreligger kontraindikation. Der findes kun få data vedrørende forebyggelse af VTE hos patienter i ambulant kemoterapi. I en dobbelblindet randomiseret undersøgelse med 311 patienter med metastatisk cancer mammae blev patienter i ambulant kemoterapi behandlet enten med meget lav-dosis warfarin (1 mg dagligt i 6 uger) eller placebo. Forekomsten af trombose blandt patienter, der fik warfarin, var 0,65 % sammenlignet med 4,4 % i placebo-armen - en statistisk signifikant risikoreduktion på 85 % uden øget forekomst af blødning[50]. Rekommandation for TP ved cytostatisk behandling Anbefalinger vedrørende indlagte patienter i cytostatisk behandling følger anbefalingerne for indlagte patienter med cancer (se kapitel 4). TP anbefales ikke hos patienter i ambulant kemoterapi på baggrund af de divergerende oplysninger om effekt ud fra kliniske undersøgelser. CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 15 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1

16 TROMBOSEPROFYLAKS TROMBOSEPROFYLAKSE VED ONKOLOGISK BEHANDLING... fortsat fra side 15 Hormoner/antihormoner Tamoxifen øger risikoen for trombose uanset tilstedeværelse af malign sygdom eller samtidig brug af kemoterapi. Risikoen for trombose hos kvinder over 50 år i behandling med tamoxifen er dobbelt så stor som i kontrolgruppen[51]. Risikoen for trombose hos kvinder i adjuverende behandling med tamoxifen er 1-2 %[52,53]. Kombination af hormonel behandling og cytostatisk behandling hos kvinder med cancer mammae øger tromboserisikoen yderligere[54]. I en undersøgelse af effekten af kemo-prævention blev kvinder randomiseret til tamoxifen eller placebo og efterfølgende fulgt i 5 år. Tamoxifen gav en signifikant øget risiko for VTE[55]. Risikoen for trombose ved behandling med aromatase-hæmmere synes mindre end med tamoxifen[56]. I en randomiseret undersøgelse af raloxifen, en selektiv østrogen receptor modulator (SERM), som kemoprævention mod brystkræft blev kvinder randomiseret til raloxifen og til placebo[57]. Raloxifen medførte en signifikant øget risiko for VTE (RR, 3,1; 95 CI, 1,5-6,2) trods en forholdsvis beskeden absolut risiko blandt de raloxifen behandlede (0,7 % risiko for DVT i ekstremitet og 0,3 % risiko for LE ). Rekommandation for TP ved anvendelse af hormoner/antihormoner Der findes ingen randomiserede undersøgelser, der belyser værdien af TP til disse patienter. Immunmodulerende stoffer Risikoen for trombose hos patienter, der modtager behandling med thalidomid, er betydelig øget. Risikoen for VTE øges fra % med thalidomid alene versus %, hvis thalidomid kombineres med dexamethason eller cytostatika[58-61]. Lenalidomid (en thalidomid analog) giver ligeledes øget risiko for VTE. I ikke-randomiserede studier er det vist, at risikoen for VTE nedsættes med TP i form af enten LMWH eller warfarin hos patienter i thalidomidbehandling[62]. Rekommandation for TP ved immunmodulerende behandling For patienter i immunmodulerende behandling som monoterapi kan profylaktisk behandling ikke anbefales, idet data er mangelfulde og risikoen for blødning ikke er ordentligt belyst. Patienter med myelomatose i behandling med thalidomid plus doxorubicin eller thalidomid plus dexamethason kan tilbydes TP. Targeteret behandling (antistoffer og vækstfaktorer) I en randomiseret fase II undersøgelse blev effekten og sikkerheden af VEGF-hæmmeren bevacizumab i kombination med 5-FU plus leukoverin undersøgt. I bevacizumab-armen observeredes trombotiske episoder hos 19 % i forhold til 9 % i kontrol armen[63]. Tromboser kan også forekomme hos patienter, der behandles med sorafinib eller sunitinib[64]. Der findes ingen randomiserede undersøgelser, der belyser værdien af TP til disse patienter. Rekommandation for TP ved anvendelse af targeteret behandling Der foreligger ingen randomiserede undersøgelser vedrørende TP til patienter i targeteret behandling. For angiogenese-hæmmernes vedkommende bør også risikoen for blødning, specielt tarmblødning overvejes. CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 16 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1

17 TROMBOSEPROFYLAKSE TROMBOSEPROFYLAKSE VED ONKOLOGISK BEHANDLING... fortsat fra side 16 Supportive care stoffer Anvendelse af erythropoiese-stimulerende stoffer hos cancerpatienter øger risikoen for VTE. I en metaanalyse baseret på 38 fase III undersøgelser, der sammenlignede ESA med placebo eller standard of care og inkluderede i alt patienter, var der en relativ risiko for VTE med ESA på 1,57 (95 % CI 1,31-1,87). Risikoen for VTE hos ESA-behandlede patienter på 7,5 % versus 4,9 % blandt kontrolpatienter[65]. Centrale venekatetre Patienter med centralt venekateter har øget risiko for venøs trombose i samsidige overekstremitet eller i og omkring katetret. Risikoen er størst ved anlæggelse på venstre side, hvorfor et det bør lægges på højre side, hvis dette er muligt. Infektion i katetret øger risikoen for trombose[68]. Flere randomiserede undersøgelser har ikke kunnet påvise en forskel i tromboserisikoen hos patienter, der fik LMWH versus placebo[69,70] eller warfarin versus placebo[71]. Rekommandation for TP ved anvendelse af supportive care stoffer Rekommandation for TP ved central venekatetre Da flere undersøgelser foruden øget risiko for VTE med et erythropoiesestimulerende produkt også giver mistanke om negativ effekt på overlevelsen, anbefales disse præparater aktuelt ikke til patienter i kurativ intenderet onkologisk behandling. TP anbefales ikke til patienter med central venekateter som eneste risikofaktor for VTE. Stråleterapi Risikoen for VTE er øget efter strålebehandling for gynækologisk cancer[66] og efter strålekemoterapi for lungecancer[67]. Der foreligger ingen randomiserede undersøgelser, der belyser værdien af TP af disse patienter. Rekommandation for TP ved strålebehandling TP anbefales ikke rutinemæssigt i forbindelse med strålebehandling. CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 17 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1

18 TROMBOSEPROFYLAKSE TROMBOSEPROFYLAKSE TIL HOSPITALISEREDE CANCERPATIENTER 6.3 Tromboseprofylakse til hospitaliserede cancerpatienter Behovet for og anvendelsen af TP hos medicinske cancerpatienter er kun undersøgt i beskedent omfang. Frekvensen af VTE hos hospitaliserede patienter med cancer varierer i forskellige opgørelser fra 0,6 % til 18 %[72]. Det fremgår heraf, at patienter med særlig høj risiko er gamle eller hvor den maligne proces udgår fra hjerne, pancreas, mave-tarmkanal, ovarier, nyrer, blære eller lunger. Høj risiko er der også ved maligne hæmatologiske sygdomme, metastatisk sygdom, immobilisation, neutropeni samt infektion. Der foreligger tre større placebo-kontrollerede randomiserede studier, hvor tromboseprofylakse har været anvendt til patienter indlagt med akutte medicinske sygdomme[73-75]. Patienter med cancer udgjorde fra 5,1 % til 15,4 % af de inkluderede patenter, og i studierne blev patienterne randomiserede til placebo eller til fondaparinux, enoxaparin eller dalteparin som TP administreret subkutant én gang daglig (tabel 3). Studierne viste alle en signifikant behandlingseffekt, men kun i ét studie blev der foretaget subgruppeanalyse på cancerpatienterne, og der fandtes en ikke-signifikant risikoreduktion af VTE[76]. Der er i de foreliggende studier ikke nogen opgørelse over blødningsrisikoen under tromboseprofylakse hos cancerpatienter, men på trods af dette gives i ACCP guideline fra 2008 en stærk anbefaling (grad 1A) for farmakologisk TP med LMWH eller fondaparinux til akut syge og sengeliggende patienter med aktiv cancersygdom[1]. Rekommandation for TP for indlagte cancerpatienter Indlagte medicinske cancerpatienter med særlige risiko, herunder hjerteinsufficiens, respiratorisk sygdom samt sengeliggende med en eller flere risikofaktorer (tidligere VTE, akut neurologisk sygdom eller inflammatorisk tarmsygdom) bør have TP(1A)[1]. Som TP kan anvendes: LMWH (1A) Fondaparinux 2,5 mg (1B) Tabel 3: VTE profylakse hos akut hospitaliserede medicinske patienter Studie Total antal patienter Antal cancer patienter Placebo events Aktiv behandling Relative risiko P 95% CI N % N % N % MEDENOX[73] (enoxaparin) ,4 43/288 8/41 14,9 19,5 16/291 3/31 5,5 * 0,37 <0,001 0,22-0,63 9,7 PREVENT[74] (dalteparin) ARTEMIS[75] (fondaparinux) ,1 73/1473 5,0 42/ ,55 0,0015 0,38-0, ,4 34/323 10,5 18/ ,47 0,029 0,08-0,69 * Enoxaparin 40 mg daglig Enoxaparin 20 mg daglig CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 18 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1

19 BEHANDLING AF VTE 7. Behandling af VTE Standardbehandling af akut VTE består initialt af vægtbaseret LMWH eller fondaparinux administreret subkutant. Alternativt kan gives UFH intravenøst under monitorering af APTT. LMWH er mindst lige så effektivt som UFH og giver færre blødningskomplikationer[77]. Der foreligger dog ikke store sammenlignelige studier hos cancerpatienter. Disse patienter har under AK-behandling dobbelt så mange recidiver og 3 gange så mange blødningstilfælde som ikke-cancerpatienter på trods af en nøje behandlingskontrol. Særlige problemer for cancerpatienten er endvidere øget comorbiditet, multifarmakologisk behandling med potentielle interaktionsproblemer, perioder med invasive indgreb samt kemoterapi med risiko for trombocytopeni og gastrointestinale læsioner. Dette kan medføre behov for pause i AK-behandlingen, problemer med at opnå intravenøs adgang samt betydelig trombogenicitet og blødningsrisko som følge af cancersygdommen. Der har således været et naturligt behov for at afprøve alternative behandlingsregimer, hvor betydningen af disse forhold forsøges begrænset. Initial behandling I de foreliggende randomiserede undersøgelser udgør cancerpatienterne %. Sammenlignes subpopulationen af cancerpatienter i disse undersøgelser med ikke-cancerpatienter, iagttages mindst dobbelt så mange recidiver hos cancerpatienter, men ingen forskel i effekten af LMWH og UFH[78]. Der har ikke kunnet påvises nogen sikker forskel ved sammenligning af én gang versus to gange daglig injektion af LMWH hos cancerpatienter. Hjemmebehandling med LMWH er sikker og muligt hos de fleste af disse patienter[79]. Der forligger ikke data for fondaparinux-behandlede cancerpatienter. Rekommandation for initial behandling af VTE hos cancerpatienter Hos cancerpatienter anbefales initial behandling for VTE med vægtbaseret LMWH subkutant én gang daglig (1C). Langtidsbehandling VKA er standardbehandling ved sekundær profylakse mod recidiv ved VTE. De særligt cancerrelaterede problemer gør det vanskeligt at gennemføre en VKA-behandling med høj kvalitet, og behandlingen er ledsaget af en betydelig øget risiko for recidiv af VTE samt blødning. Anvendelse af vægtbaseret subkutant injiceret LMWH indebærer ikke samme ulemper som VKA og kan gives i fast daglig dosis med en effekt, der er uafhængig af co-medicinering, fødeindtagelse samt intravenøs adgang. Behandlingen er desuden lettere at styre i forbindelse med behov for indgreb og procedurer. Metaanalyse af tidligere mindre studier har vist, at LMWH i forhold til VKA medfører færre VTE recidiver og blødninger[80,81]. Fire randomiserede kontrollerede studier har sammenlignet recidivrisikoen for VTE hos cancerpatienter behandlet med LMWH eller VKA[82-85] (tabel 4, side 21). I CLOT-studiet randomiseredes cancerpatienter med DVT og/eller LE til 6 måneders vægt-baseret dalteparin (200 enh./kg x 1 s.c. med % dosisreduktion efter én måned) eller initial dalteparin og VKA som efterfølgende langtidsbehandling[83]. Der fandtes en recidivrisiko-reduktion på 49 % hos dalteparin-behandlede patienter og ingen forskel i blødningsrisikoen. I Main lite cancer studiet blev patienter randomiseret til 3 måneders behandling med tinzaparin 175 enh/kg x 1 s.c. eller UFH og efterfølgende og efterfølgende langtidsbehandling med VKA[85]. Der fandtes ingen forskel i recidivrisikoen for VTE mellem de to behandlingsregimer efter 3 måneder, men efter 12 måneders observations- CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 19 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1

20 BEHANDLING AF VTE... fortsat fra side 19 tid var der flere recidiver hos patienter, som var blevet behandlet med VKA. Der fandtes ingen forskel i blødningsrisiko. I CANTHANOX studiet, som måtte stoppes før planlagt på grund af problemer med patientrekrutteringen, blev cancerpatienter med DVT og/eller LE randomiseret til 3 måneders behandling med enoxaparin 1,5 mg/kg x 1 s.c. eller initial enoxaparin og efterfølgende langtidsbehandling med VKA[82]. Der fandtes ingen signifikant forskel i VTE recidiv eller blødning i de to grupper. I de tre nævnte studier var der en trend i retning af færre blødningskomplikationer under behandling med LMWH. På basis af disse studier blev der i to nyligt publicerede guidelines[72,86] anbefalet mindst 6 måneders behandling med LMWH hos patienter med aktiv cancer og VTE. Rekommandation for langtidsbehandling af VTE hos cancerpatienter Patienter med aktiv cancer og VTE anbefales behandlet med vægtbaseret LMWH subkutant i mindst 6 måneder (1A). Efter 6 måneders behandling med LMWH bør længerevarende behandling overvejes hos VTE patienter med aktiv cancer, og valg af behandlingsstrategi må afhænge af patientens livskvalitet, ønsker og forventninger(ic). Varighed af behandling Varigheden af AK-behandling af VTE hos cancerpatienter er ikke blevet undersøgt i prospektive studier. Da cancerpatienter har øget recidivrisiko, anbefales det at fortsætte langvarig behandling hos patienter med metastaser og hos patienter som behandles med kemoterapi/antitumor terapi. Hos patienter uden kendte metastaser fortsættes behandlingen så længe som cancersygdommen er aktiv. Risiko og effekt af AK-behandlingen vurderes med jævne intervaller, hvor også patientens livskvalitet og livsforventning er vigtige faktorer. Recidiv af VTE Recidiv VTE optræder hyppigt hos patienter med DVT og/eller LE under pågående AK-behandling, hvorfor der vil være behov overvejelser vedrørende ændring i behandlingsstrategi. Hvis patienten er i behandling med VKA, kan skiftes til terapeutisk dosis af LMWH eller en mere intensiv VKAbehandling (højere INR). Er patienten i forvejen i LMWH behandling, kan overvejes en højere dosis af LMWH. Vena cava filtre Anvendelse af vena cava filtre er ikke undersøgt hos cancerpatienter med VTE, men et randomiseret kontrolleret studie med 8 års opfølgning har vist, at anvendelse af vena cava filtre hos patienter med VTE reducerer incidensen af LE uden effekt på mortaliteten[87]. Da der samtidig ses en øget risiko for recidiverende DVT og venøs insufficiens, er vena cava filtre kun indicerede hos patienter med kontraindikation for AK-behandling eller recidiverende VTE på trods af en velkontrolleret AK-behandling. CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 20 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1