I A H. N O T A T 13. november 2009 (v.2) Håndtering af spontane bivirkningsrapporter

Transkript

1 N O T A T 13. november 2009 (v.2) Håndtering af spontane bivirkningsrapporter Dette notat beskriver, hvordan Lægemiddelstyrelsens Afdeling for Forbrugersikkerhed (FOS) arbejder med håndtering af bivirkninger, fra bivirkningerne bliver modtaget til der, på baggrund af analyse af bivirkningsdata, kan træffes beslutning om en eventuel regulatorisk handling. Overordnet er processen som skitseret i figur 1. Internat. data Forskning I A H Data Indtastning Data Analyse Regulatorisk Handling Figur 1. Håndtering af spontane bivirkningsrapporter INDLEDNING Det er kun få lægemidler, der udelukkende er markedsført i Danmark. For at vurdere et lægemiddels sikkerhedsprofil og vurdere, om balancen mellem fordele og ulemper fortsat er acceptabel, er det nødvendigt at se på både danske og internationale bivirkningsdata. Ved at se på internationale data bliver populationen større og forudsætningen for at kausalitetsvurdere bivirkningsdata og vurdere et lægemiddels sikkerhedsprofil er mere optimale. Beslutninger om regulatorisk handling træffes derfor på baggrund af en samlet vurdering af både danske og internationale bivirkningsdata. For visse lægemidler har Lægemiddelstyrelsen et særligt ansvar i vurderingen af lægemidlers bivirkninger. Det gælder for de produkter, hvor Lægemiddelstyrelsen har vurderet registreringsansøgningen på vegne af nogle eller alle øvrige EU medlemslande og/eller for produkter, der har en dansk udstedt markedsføringstilladelse. Det afhænger derfor af godkendelsesproceduren, om Lægemiddelstyrelsen selv har ansvaret for sikkerhedsovervågningen i en konkret sag, eller om sagen bliver sendt videre til et andet land. Herudover er det Lægemiddelstyrelsens opgave at monitorere, hvad der sker på dansk territorium og oplyse andre medlemslande herom. Lægemiddelstyrelsen modtager årligt over 3500 nye spontane bivirkningsrapporter. Rapporterne er en vigtig del af styrelsens postmarketing overvågning af lægemiddelsikkerheden og udgør et statistisk værktøj til brug for vurderingen af et lægemiddels sikkerhedsprofil. Sikkerhedsprofilen for nye lægemidler er endnu ikke komplet, og en enkelt rapport kan derfor repræsenterer et vigtigt signal. De første to år, et nyt lægemiddel er på markedet i Danmark, er der derfor indberetningspligt for alle både alvorlige og ikke alvorlige formodede bivirkninger. Herefter omfatter indberetningspligten alle alvorlige eller uventede bivirkninger. Lægemiddelstyrelsen Side 1 af 10

2 offentliggør en liste over lægemidler med skærpet indberetningspligt. Skærpet indberetningspligt betyder, at alle formodede bivirkninger om lægemidlerne på listen skal indberettes. FASE I: INDTASTNING AF BIVIRKNINGSDATA Når Lægemiddelstyrelsen modtager spontane bivirkningsrapporter, bliver den enkelte rapport indtastet i Lægemiddelstyrelsens bivirkningsdatabase. Lægemiddelstyrelsen arbejder risikobaseret. Det betyder, at rapporter med alvorlige bivirkninger og rapporter på bestemte lægemidler, der er særligt fokus på (eksempelvis Gardasil og influenzavaccine) som hovedregel prioriteres foran rapporter med ikke-alvorlige bivirkninger i det daglige indtastningsarbejde. Det sker for at sikre, at analyser på lægemidler med særlige sikkerhedsricisi kan foretages hurtigt og på så fuldkomment datagrundlag som muligt. Der er desuden en tidsfrist på 15 dage for Lægemiddelstyrelsen til at behandle og videresende rapporter med alvorlige bivirkninger til EMEA og repræsentant for markedsføringstilladelsesindehaver. Hvis der mangler væsentlige oplysninger i en bivirkningsrapport, kan det være nødvendigt at kontakte indberetter for at indhente supplerende oplysninger. Det kan eksempelvis være oplysninger om tidsmæssig sammenhæng mellem behandlingsstart og bivirkning, køn, alder, dosis m.m. Det sker for at sikre, at data til analyse er så komplet som muligt. Ved indtastningen er det en integreret arbejdsopgave at sende udvalgte spontane rapporter videre til lægefaglig vurdering. Det kan eksempelvis være rapporter på bestemte lægemidler, der er specielt fokus på, eller rapporter med beskrivelse af særligt alvorlige bivirkninger (se bilag 1) eller udvalgte alvorlighedskriterier (eksempelvis teratogenicitet og dødsfald, se bilag 2). Der tages løbende stilling til hvilke lægemidler eller hvilke bivirkninger, der udløser denne særlige lægefaglige vurdering. Allerede på dette tidspunkt, kan Lægemiddelstyrelsen iværksætte sikkerhedsmæssige tiltag eller regulatoriske handlinger. Styrelsen vil fremover hele tiden udvikle indtastningsarbejdet, så der i endnu højere grad arbejdes risikobaseret. Hensigten er at kunne frigøre ressourcer fra indtastnings- til analysearbejde. FASE A : ANALYSE AF BIVIRKNINGSDATA Lægemiddelstyrelsen anvender bivirkningsrapporterne som grundlag for den løbende vurdering af markedsførte produkter, idet styrelsen foretager den sikkerhedsmæssige vurdering/kausalitetsvurdering ved gennemførelse af signalgenerering og statistiske analyser af indberettede bivirkninger i nationale og internationale databaser. I denne fase foretager Styrelsen altså ikke for den enkelte rapport en rutinemæssig vurdering af, om en indberettet bivirkning er relateret til det anførte lægemiddel. En sådan samlet vurdering af alle de indberettede bivirkninger foretages i forbindelse med behandlingen af de periodiske sikkerhedsopdateringsrapporter (PSUR, se bilag 3) for indehavere af markedsføringstilladelser 1. 1 LF 7 05/06. Forslag til lov om lægemidler. Bemærkninger kap. 5. Side 2 af 10

3 Kausalitetsvurdering Kausalitetsvurdering er relevant, når der foreligger et signal om en mulig ny, ikke hidtil erkendt bivirkning ved et lægemiddel, eller der er tale om kendte bivirkninger af særlig alvorlig karakter, eksempelvis Stevens-Johnson syndrom eller aplastisk anæmi, som ofte er forårsaget af lægemidler. Opstår der et signal på et lægemiddel, foretager Lægemiddelstyrelsen en samlet vurdering af bivirkninger på det pågældende lægemiddel, eksempelvis som det i øjeblikket er tilfældet med Gardasil-vaccinen til unge piger. Nedenstående kriterier ligger blandt andet til grund for at vurdere et lægemiddels sikkerhedsprofil. I bilag 4 er nævnt eksempler på overvågning af lægemiddelsikkerhed, som Lægemiddelstyrelsen har arbejdet med gennem tiden. 1. Udvalgte sygdomme eller symptomer af særlig alvorlig karakter (alert terms, se bilag 1) 2. Bestemte lægemidler (fx nye lægemidler, vacciner, biologiske lægemidler) 3. Forbrugstal (fx stort forbrug) 4. Medieomtale 5. Off-label brug af lægemidler 6. Bestemte befolkningsgrupper (fx børn) 7. Alvorlighedskriterier (fx dødsfald eller livstruende bivirkninger) 8. Litteratur 9. Signaler genereret på baggrund af bivirkningsdata 10. EMEA Pharmacovigilance Working Party (PhVWP) Vurdering af signaler er en kompleks og tidskrævende proces. For at bruge ressourcerne på de væsentligste signaler, prioriteres signalerne blandt andet ud fra en klinisk vurdering og mulig effekt på folkesundheden. Eksempelvis kan signaler på lægemidler med høje forbrugstal, og som anvendes af mange medicinbrugere, have stor effekt på folkesundheden, hvis signalet er sandt. Vurderingen er baseret på en kombination af kliniske, epidemiologiske, farmakologiske og regulatoriske kriterier (fx alvorlighed). For at afgøre, om et sygdomstilfælde skyldes en lægemiddelbivirkning, skal der være en tidsmæssig sammenhæng, og andre årsager til sygdommen skal kunne udelukkes. Der findes ingen entydige kriterier for, hvornår et sygdomstilfælde skyldes en lægemiddelbivirkning (se bilag 5). Det beror derfor på en faglig vurdering, som foretages af veluddannet personale. Bilag 6 viser overordnet processen for kausalitetsvurdering. FASE H: REGULATORISK HANDLING Når der er foretaget en grundig vurdering af et lægemiddels sikkerhedsprofil på baggrund af analyse af bivirkningsdata og andre datakilder, bliver der taget stilling til, om der er behov for regulatoriske handling. Valg af handling afhænger af, hvor alvorlig sagen er. En regulatorisk handling kan eksempelvis være: Involvering af Lægemiddelstyrelsens sikkerhedskomite Udsendelse af rapid alert (RA) I EU systemet Indsamling af yderligere information (NUI) I andre EU-lande Meddelelse til rappoteur-land Side 3 af 10

4 Diskussion i Pharmacovigilance Working Party (PhVWP) Konsekvenser for markedsføringstilladelsen Yderligere opfølgning Ekstraordinær PSUR fra indehaver af markedsføringstilladelsen Monitorering af brug (fx ved dansk eller international forskning) Ingen handling Ændringer i et lægemiddels sikkerhedsprofil og regulatoriske tiltag kan kommunikeres til relevante parter via forskellige kanaler afhængigt af, hvor alvorlig sagen er. Informationer kan eksempelvis offentliggøres ved: Publicering på Lægemiddelstyrelsens netsted Direkte post til relevante faglige selskaber og organisationer Direkte post til sundhedsprofessionelle Ændring af SPC og indlægssedler Pressemeddelelser Notitser Nyhedsbrev "Nyt Om Bivirkninger" Årsrapporter Foruden de nævnte kommunikationskanaler, bliver signaler også kommunikeret til relevante myndigheder, firmaer m.m. afhængig af hvilken regulatorisk handling, der er besluttet. Side 4 af 10

5 BILAG 1 Eksempler på alert terms Agranulocytosis Alveolitis Aplastic anaemia Blindness Eosinophilia-myalgia syndrome Fibrosing colonopathy Hepatic necrosis Hepatic failure Hyperpyrexia Insterstitial nephritis Limb reduction defect Malignant hyperthermia Myocarditis Neuroleptic malignant syndrome Pulmonary fibrosis Renal failure acute Reye s syndrome Rhabdomyolysis Stevens-Johnson syndrome Systemic lupus erythematosus Thrombocytopenia Torsade de pointes Toxic epidermal necrolysis Suicide Suicidal ideation Self-injurious behaviour Intentional overdose Drug interaction Food interaction Side 5 af 10

6 BILAG 2 Alvorlighedskriterier Ved en alvorlig bivirkning fremkaldt af et lægemiddel til mennesker forstås en bivirkning, som opfylder et eller flere af følgende kriterier 2 : er dødelig er livstruende kræver hospitalsindlæggelse eller forlængelse af hidtidig hospitalsindlæggelse resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet eller uarbejdsdygtighed er en medfødt anomali eller fødselsskade. 2 Bekendtgørelse nr. 800 af 17. august 2009 om indberetning af bivirkninger ved lægemidler m.m. Side 6 af 10

7 BILAG 3 PSUR og risikostyringsprogrammer En periodisk sikkerhedsopdatering (PSUR) indeholder for en given periode alle bivirkningsindberetninger indsamlet fra alle de lande, hvor lægemidlet markedsføres. Endvidere indeholder en sikkerhedsopdatering oplysninger om forbrug samt om eventuelle ændringer i produktresumé/indlægsseddel og/eller markedsføringsstatus, indført siden forrige sikkerhedsopdatering (i et eller flere lande). Sikkerhedsopdateringen indeholder også oplysning om planlagte, igangværende eller afsluttede sikkerhedsstudier med lægemidlet med fokus på eventuel ny viden af betydning for vurderingen af lægemidlets sikkerhedsprofil. Endelig indeholder sikkerhedsopdateringen firmaets vurdering med hensyn til, om der - på baggrund af de fremlagte oplysninger - er grundlag for at ændre produktresumeet for lægemidlet, eksempelvis tilføje nye kontraindikationer, nye advarsler eller forsigtighedsregler, nye interaktioner eller nye bivirkninger. I forbindelse med godkendelsen af en række lægemidler, er der krav om et såkaldt risikostyringsprogram (Risk Management Program). Et risikostyringsprogram indeholder særlige betingelser, der skal gennemføres af hensyn til en sikker og effektiv anvendelse af det pågældende lægemiddel. Programmet kan stille betingelser for ledelse, organisation og styring af risici og er tilpasset det enkelte lægemiddel. Lægemiddelstyrelsen offentliggør en liste med de lægemidler, hvor indehaveren af markedsføringstilladelsen er pålagt at gennemføre et risikostyringsprogram. Side 7 af 10

8 Eksempler på sikkerhedsovervågning Bilag 4 Kriterium for vurdering Bestemte lægemidler Forbrugstal Medieomtale Udvalgte sygdomme eller symptomer af særlig alvorlig karakter Off-label brug af lægemidler Eksempel Gardasil Eltroxin Omniscan (gadoliniumholdige kontrastmidler) SSRI Yasmin Agranulocytosis Torsade de pointes Rhabdomyolysis Hepatic failure Cytotec på gynækologisk indikation Side 8 af 10

9 BILAG 5 Kausalitetsvurdering Ved en kausalitetsvurdering tages nedenstående parametre i betragtning: Tidsmæssig sammenhæng o Symptom opstår i relation til behandlingsstart o Svinder ved dosisreduktion eller seponering o Findes der en positiv rechallenge blandt casene o Er der et mønster? Andre konkurrerende årsager (confounding) o Andre Sygdomme o Andre lægemidler o Confounding by indication Objektive fund eller parakliniske undersøgelser, der støtter diagnosen (Sjældent forekommende) Kendt (bi)virkning af det pågældende lægemiddel o Søgning i Eudravigilance o Litteratursøgning o Information fra PSUR o Produktresumé Forklaring ud fra farmakologisk effekt o Drug class effects? Antal cases og alvorlighed Medicinsk relevant Epidemiologisk perspektivering Lægenetværk: er det noget de har observeret i klinikken. Side 9 af 10

10 Proces for kausalitetsvurdering Bilag 6 Side 10 af 10