Marianne Lidang & Beth Bjerregaard SCREENING FOR CANCER COLLI UTERI 1171 Screening for livmoderhalskræft Er den ny væskebaserede teknik bedre end den konventionelle udstrygningsteknik til præparation af celleprøver fra livmoderhalsen? Der er i mange amter en diskussion for og imod brug af væskebaseret cervixcytologi frem for konventionel udstrygningsteknik. Dette omfattende referat af en dansk MTV-rapport sætter tingene på plads og viser, at de 2 metoder ækvivalerer. Artiklen viser, at screeningsprogrammets effekt især afhænger af deltagerprocent, og at en øgning af aldersmålgruppen til 70 år vil værre effektivt. Der er gode praktiske anvisninger på screeningens udførelse i praksis. Endelig præciseres de nugældende internationale og danske kriterier for uegnede prøver, hvor mange fejlagtigt stadig a priori anser prøver med manglende endocervikale celler for uegnede. biografi: Marianne Lidang er overlæge på Patologiafdelingen, Amtssygehuset i Herlev. Beth Bjerregaard er ledende overlæge på Patologiafdelingen i Københavns Amt, Amtssygehuset i Herlev. marianne lidangs adresse: Patologiafdelingen, Amtssygehuset i Herlev, Herlev Ringvej 75, 2730 Herlev. E-mail: marlid01@herlevhosp.kbhamt.dk På trods af, at der i de fleste vestlige lande foretages organiseret eller uorganiseret screening for livmoderhalskræft, er incidens og mortalitet af livmoderhalskræft stadig høj (1). I Danmark har alle amter siden midten af 1990 erne tilbudt screening. Der findes ikke et nationalt screeningsprogram mod livmoderhalskræft i Danmark, men Sundhedsstyrelsen anbefaler, at kvinder i alderen 23 59 år screenes hvert tredje år (2). Kræftstatistikker viser, at screeningen har effekt, men alligevel diagnosticeres i Danmark ca. 400 kvinder med livmoderhalskræft årligt, og ca. 200 kvinder om året dør af denne kræftsygdom. Der kan være flere årsager til dette: for få kvinder deltager i screeningsprogrammet (lav dækningsgrad), for sjældne undersøgelser (mere end 3-års-intervaller) eller utilstrækkeligt followup på abnorme celleprøver. Det kan også skyldes dårlig prøvekvalitet (uegnede prøver) og falsk negative prøver, som i 2 /3 af tilfældene forklares ved, at prøven ikke er repræsentativ for transformationszoneområdet (overgangszonen mellem ekto- og endocervix) (sampling error) og i 1 /3 af tilfældene ved mikroskopisk fejltolkning (screening error) på patologiafdelingen, hvor abnorme celler fejlvurderes som normale. Nyligt publicerede rapporter om medicinsk teknologivurdering (MTV) fra Canada, England og USA peger på, at den kliniske effektivitet kan øges ved at indføre væskebaseret teknik (VBT) til præparation
1172 af cellematerialet fra livmoderhalsen til erstatning af den konventionelle udstrygnings (smear)-teknik (UST), idet antallet af falsk negative undersøgelser og antallet af uegnede undersøgelser nedsættes (3). MTV-rapporter fra Australien og New Zealand samt flere oversigtsartikler konkluderer imidlertid, at der ikke er forskel på den kliniske effektivitet af VBT sammenlignet med UST (3). Publikationerne bygger på stort set de samme primærartikler. Der er således i faglige kredse ikke enighed om, hvorvidt VBT er en bedre teknik end UST. I flere af MTV-rapporterne blev det pointeret, hvor vigtigt det er at se resultaterne fra litteraturen i sammenhæng med screeningsprogrammet og forekomst af livmoderhalskræft i det land, hvor metoden skal anvendes. Der har igennem en årrække været diskussioner i faglige kredse i Danmark mellem tilhængere og modstandere af den nye væskebaserede teknik. Debatten herhjemme vedrørende de to teknikker og de foreliggende forskellige internationale konklusioner om emnet førte til, at Sundhedsstyrelsen i slutningen af 2004 foranledigede en MTV, der skulle vurdere den konventionelle udstrygningsteknik og den nye væskebaserede teknik i en dansk kontekst. I MTV-rapporten skulle teknologien, de patientrelaterede, organisatoriske og økonomiske aspekter belyses. MTV en blev udarbejdet som støtte til regionernes fremtidige planlægning på området. MTV-rapportens hovedkonklusioner blev: der er til dato ikke fundet videnskabelig dokumentation for, at den væskebaserede teknik til præparation af celleprøver fra livmoderhalsen er mere klinisk effektiv end den konventionelle udstrygningsteknik en øgning af dækningsgraden og en udvidelse af aldersintervallet fra 59 til 69 år i screeningsprogrammet mod livmoderhalskræft vil være den mest effektive strategi til at øge effektiviteten af programmet. I denne artikel gennemgås resultaterne fra MTV-rapporten med hovedvægt på resultaterne fra teknologiafsnittet (3). Teknologi prøvetagning Celleprøven udgøres ved begge teknikker af et celleskrab fra livmoderhalsen taget med spatel og cytobørste eller kombibørste. Prøven tages fra transformationszoneområdet, hvor forstadierne til kræft opstår. udstrygningsteknik Ved UST anbefales prøvetagningen udført med spatel til ektocervix og cytobørste til endocervix, hvor sidstnævnte pga. hurtigere udtørring tages til sidst (Fig. 1). Materialet fra spatelen stryges jævnt i et tyndt lag over den ene halvdel af prøveglasset, og
1173 Fig. 1. Prøvetagningen udføres med spatel (øverst) fra ektocervix og cytobørste (nederst) fra endocervix. Fig. 2. Materialet fra cytobørste og spatel udrulles og udstryges med blød bevægelse i et tyndt lag på hver sin halvdel af prøveglasset. cytobørsten udrulles i et tyndt lag med blød bevægelse for at undgå cellekvæstelse, på den anden halvdel af prøveglasset (Fig. 2). Glasset med cellematerialet skal herefter straks fikseres for at undgå udtørring. Prøvetagningen kan også udføres med en kombibørste, hvor celler fra ektocervix og endocervix udtages i samme seance (Fig. 3). Prøvetagningen bør ikke»kun«udføres med cytobørste, da materialet herved næsten udelukkende indeholder endocervikalt materiale. Prøveglasset indsendes med rekvisitionen til en patologiafdeling eller et privat laboratorium. Hvis der er indgået aftale med patologiafdelingen om undersøgelse for humant papillomvirus (HPV), kan spatel og børste efter prøvetagning og udstrygning på glas rystes i beholder med væske, som indsendes sammen med præparatglasset. Fig. 3. Prøvetagning med kombibørste, der kan erstatte spatel og cytobørste.
1174 Fig. 4. Ved Thinprep-teknikken tages celleprøven med plastisk spatel og cytobørste. Der udstryges ikke på glas, men cellematerialet»afrystes«i beholder med metanolbaseret fikseringsvæske. væskebaseret teknik Især to væskebaserede systemer anvendes: ThinPrep (Cytyc) og SurePath/PrepStain (Tripath). Ved VBT tages celleprøven ved Fig. 5. Ved SurePath/PrepStain-teknikken tages celleprøven med kombibørste. Der udstryges ikke på glas, men børstehovedet skubbes ned i beholder med ætanolbaseret fikseringsvæske. ThinPrep med plastikspatel og cytobørste (Fig. 4), og ved SurePath/PrepStain anvendes en plastikkombibørste (Fig. 5). Ved begge systemer gælder, at cellematerialet ikke skal udstryges på glas, som ved den konventionelle teknik, men i stedet overføres direkte til beholder med væske. Materialet fra cytobørste og spatel rystes i beholder med metanolbaseret fikseringsvæske
1175 Fig. 6. Celleprøver fra livmoderhalsen ved væskebaseret teknik (venstre) og ved udstrygningsteknik (højre). ved ThinPrep (Fig. 4), mens børstehovedet skubbes ned i beholder med ætanolbaseret fikseringsvæske ved SurePath/PrepStain (Fig. 5). Beholderen sendes med rekvisition til en patologiafdeling, der»maskinelt«fremstiller et præparatglas. Restmaterialet i beholderen kan benyttes til undersøgelse for HPV. farvning Ved både UST og VBT farves glasset a.m. Papanicolaou, hvorefter det mikroskoperes af cytobioanalytiker, eventuelt patolog. Fig. 6 viser eksempler på celleprøver fra livmoderhalsen ved UST og VBT, og Tabel 1 sammenligner de to teknikker. mikroskopi Omkring 90% af celleprøverne taget i forbindelse med screening er normale (negative prøver), og kvinderne skal først genundersøges om 3 år. Den resterende del af prøverne indeholder celleforandringer (5 9% positive prøver) eller er uegnede (1 5%) og skal gentages. Prøver med celleforandringer har et varierende antal abnorme celler, fra ganske få og op til talrige. Typer af prøvesvar ses i Tabel 2, hvor forskellige cytologiske klassifikationssystemer sammenlignes. Den anbefalede terminologi, som anvendes på de fleste patologiafdelinger i Danmark, er WHO s. prøvebesvarelse Når celleprøverne besvares på patologiafdelingen, vil de positive prøver være ledsaget af en anbefaling om kontrolprøve eller udredning ved gynækologisk speciallæge. I DSOG (Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi)-regi er angivet retningslinjer for kontrol og behandling af celleforandringer (4).
1176 UST Økonomi til præparering Billig teknik vedrørende utensilier Dyr teknik vedrørende utensilier Prøvens indhold Celler fra cytobørste og spatel, der Repræsentative celler fra alt bliver udstrøget på glasset prøvematerialet Diagnostiske kriterier Indeholder enkeltceller og Indeholder enkeltceller og enkelte cellegrupper cellegrupper Kvalitet af prøven (Fig. 6) Varierende kvalitet afhængig af udstrygningsteknik Indeholder ofte blod og slim Kan være præget af udtørringsartefakt og autolyse VBT Ensartet kvalitet Minimeret indhold af blod og slim Cellerne velbevarede Tid anvendt til Mikroskopi af 100.000 250.000 Mikroskopi af 50.000 75.000 diagnosticering (Fig. 6) celler fordelt på hele glasset celler fordelt på et centralt cirkulært område Andre metoder Intet restmateriale til anden Restmateriale til anden undersøgelse (restmateriale fra undersøgelse (HPV-test og cytobørste og spatel kan dog immunfarvning) fremsendes i beholder med Mulighed for fremstilling af fikseringsvæske mhp. HVP-test flere glas og immunfarvning) Immunfarvning af glasset muligt Automatisk screening Kan anvendes til automatisk Kan anvendes til automatisk screening screening Tabel 1. Sammenligning af celleprøver fra livmoderhalsen ved udstrygningsteknik (UST) og væskebaseret teknik (VBT). Materiale og metoder De to teknologier, UST og VBT, blev bedømt ud fra tilgængelig litteratur om emnet i MTV-rapporter, oversigtsartikler og primærartikler. Litteraturen skulle omhandle problematikken»sammenligning af UST og VBT til præparation af celleprøver fra livmoderhalsen«. MTV-rapporter fra 2000 eller senere blev medtaget. Oversigtsartikler fra litteratursøgningen og/eller refereret i MTV-rapporterne og publiceret i 2000 eller senere blev medtaget. Primærartikler fra litteratursøgningen, refereret i MTV-rapporterne og/eller oversigtsartiklerne publiceret i 1996 eller senere, blev medtaget. Søgningen blev foretaget i Medline, PubMed, Embase og andre relevante databaser. Til vurdering af antallet af cytologiske diagnoser ved de to teknikker blev primærlitteratur medtaget, hvis: der forelå en sammenligning af UST og en af de to FDA-godkendte VBT-teknikker den omhandlede en lavrisikopopulation (screeningspopulation) der blev anvendt Bethesdaklassifikation, eller det var muligt at»oversætte«hertil. Til vurdering af den kliniske effektivitet blev primærlitteratur medtaget, hvis:
1177 WHO Anvendes af de fleste Svær patologi- Koilocytose*/ Moderat dysplasi/ afdelinger i Normale Atypiske let dysplasi dysplasi CIS Danmark Uegnet celler celler (CIN I) (CIN II) (CIN III) Karcinom Bethesda, Inadequate Within ASCUS LSIL (low- HSIL (high-grade Carcinoma anvendes normal (atypical grade squamous internationalt limits squamous squamous intraepithelial lesion) cells of intraepithelial undetermined lesion)* significance) Anvendes Uegnet Normale Atypiske celler Atypiske celler Malignitetssuspekte Malignitetsaf enkelte celler/ celler suspekte patologi- ingen celler afdelinger i malignitets- Danmark suspekte celler *) Koilocytose/kondylomatøs atypi: cellulære forandringer tydende på humant papillomvirus inkluderes i CIN I og i LSIL. Tabel 2. Sammenligning af anvendt cytologisk klassifikation. der var verifikation af mindst 30% af de positive diagnoser og mindst 10% af de negative diagnoser. Den kliniske effektivitet blev bedømt ud fra beregninger af sensitivitet og specificitet. Den diagnostiske sensitivitet angiver andelen af syge kvinder, hvor man finder en positiv test. Den udregnes som sandt positive diagnoser divideret med summen af sandt positive diagnoser og falsk negative diagnoser: sensitivitet=a/a+c. Den diagnostiske specificitet angiver andelen af raske kvinder, hvor man finder en negativ test. Den udregnes som sandt negative diagnoser divideret med summen af sandt negative diagnoser og falsk positive diagnoser: specificitet=d/b+d (Tabel 3). Det er nødvendigt at kende antallet af syge i testpopulationen for at kunne beregne sensitiviteten, og at kende antallet af raske i testpopulationen for at kunne udregne specificiteten. For at finde disse tal er det nødvendigt at verificere både de positive og de negative testresultater. Hvis kun en delmængde af testresultater verificeres, er det nødvendigt at foretage en ekstrapolation fra delmængden af verificerede diagnoser til hele testpopulationen, idet man forudsætter, at alle kvinder med samme testresultat har samme sandsynlighed for en endelig diagnose (5). Samtidig skal fordelingen af syge og raske kvinder svare til fordelingen i den population, man senere vil anvende testen på. Resultater mtv-rapporter Der blev fundet 5 MTV-rapporter fra følgende lande: New Zealand (2000), Australien (2002), USA (2003) Canada (2003) og England (2004). Ingen af rapporterne fandt ændringer i specificitet eller i sensitivitet for svære celle-
1178 Status for sygdom Testresultat Syg Rask I alt Positivt Sandt positive (a) Falsk positive (b) Totalt positive test (a+b) Negativt Falsk negative (c) Sandt negative (d) Totalt negative test (c+d) I alt Totalt syge (a+c) Totalt raske (b+d) Samlet antal Tabel 3. Udregningsskema for sensitivitet og specificitet. forandringer (HSIL+). I 3 af rapporterne fra USA, Canada og England fandt man øget sensitivitet for de lette celleforandringer (LSIL+) på 11 12% ved at indføre VBT til erstatning for UST, og det blev konkluderet, at der var en stigning i den kliniske effektivitet. I 2 af MTV-rapporterne fra New Zealand og Australien blev det krævet, at der skulle kunne påvises en stigning i sensitivitet for de middelsvære til svære celleforandringer (HSIL+), for at man kunne sige, at der var en øget klinisk effektivitet ved at indføre VBT i stedet for UST. Det kunne man ikke påvise, og de 2 rapporter konkluderede, at de videnskabelige data var utilstrækkelige til at kunne bedømme de to teknikker. oversigtsartikler Der blev fundet 6 oversigtsartikler fra følgende lande: USA (1 fra 2000, 2 fra 2001, og 1 fra 2003), 1 fra England (2002) og 1 fra Holland (2003). I 5 af de 6 oversigsartikler blev det konkluderet, at der ikke var tilstrækkeligt videnskabeligt belæg for at sige, at den kliniske effektivitet stiger ved indførelse af VBT i stedet for UST til præparation af celleprøver fra livmoderhalsen. Konklusionen gjaldt både de lette (LSIL) og de middelsvære til svære forandringer (HSIL). I 1 af de 5 artikler blev det vurderet, at der kan være en fordel ved at indføre VBT i en højrisikopopulation. I den sjette af artiklerne blev konkluderet, at der var øget sensitivitet for de lette celleforandringer (LSIL+), men det vurderedes ikke, hvor stor stigningen var. En oversigtsartikel fra The Lancet publiceret senere end den danske MTV-rapport konkluderer ligesom de fleste andre oversigtsartikler, at der ikke var tilstrækkeligt videnskabeligt belæg for at sige, at den kliniske effektivitet stiger ved indførelse af VBT i stedet for UST til præparation af celleprøver fra livmoderhalsen (6). primærlitteratur Der blev fundet 60 primærartikler, 59 engelsksprogede og 1 dansksproget. Artiklerne var ligeligt fordelt i perioden 1996 til 2004 (fuld referenceliste kan ses i MTV-rapporten (3)). antal cytologiske diagnoser Af de 60 primærartikler, der sammenlignede VBT og UST til præparation af celleprøver fra livmoderhalsen, kunne 35 benyttes til at sammenligne antallet af celleprøver med forandringer. I disse kunne der påvises en stigning i antal celleprøver med middelsvære til svær forandringer fra 0,5 til 0,7% (ca. 40%), og stigning i antal celleprøver med lette forandringer var ca. fra 1,5 til 2,5% (ca. 66%) ved anvendelse af VBT sammenlignet med UST. I 20 af 35 artikler var det muligt at vurdere antallet af uegnede celleprøver. I 13 artikler blev beskrevet et fald i antal uegnede celleprøver ved anvendelse af VBT i sammenligning med UST. I 7 artikler blev be-
1179 skrevet en stigning i antal uegnede prøver. Materialet i de 20 artikler var vanskeligt sammenligneligt, men det blev vurderet, at antallet af uegnede prøver ville halveres fra 1 til 0,5% ved anvendelse af VBT sammenlignet med UST. I 35 artikler var det muligt at sammenligne antallet af celleprøver med atypiske, uklare forandringer (atypiske celler). I 17 artikler kunne påvises en stigning i atypidiagnoser ved anvendelse af væskebaseret teknik i sammenligning med udstrygningsteknik. I 19 artikler blev beskrevet, at antallet faldt, og i en artikel var atypidiagnosen uændret. Undersøgelserne var af meget forskellig størrelse, hvilket vanskeliggjorde en endelig konklusion, men det vurderedes, at antallet af celleprøver med atypiske celler vil være det samme ved de to teknikker, ca. 3%. klinisk effektivitet I kun 5 af de 60 primærartikler blev de opstillede kriterier med verifikation af mindst 30% af de positive cytologiske diagnoser og mindst 10% af de negative diagnoser opfyldt. I kun 1 af disse artikler blev der udregnet sensitivitet og specificitet ud fra hele testpopulationen. I denne artikel af Coste et al fandt man samme sensitivitet for HSIL+, men et fald i sensitivitet for LSIL+ på 10% ved anvendelse af VBT i stedet for UST (7). I de andre 4 artikler blev udregninger af sensitivitet og specificitet foretaget ved hjælp af en ekstrapolation ud fra de i artiklen angivne resultater. Udregningerne viste ikke et entydigt mønster, idet man fandt stigning i sensitivitet i nogle og fald i sensitivitet i andre artikler ved anvendelse af VBT i stedet for UST. Diskussion stiger den kliniske effektivitet, når udstrygningsteknik erstattes af væskebaseret teknik til præparation af celleprøver fra livmoderhalsen? Gennemgangen af primærlitteraturen viste, at antallet af abnorme celleprøver, både med lette og sværere forandringer, stiger ved anvendelse af den nye VBT i sammenligning med UST. Der var imidlertid ikke tilstrækkelige data, der kunne vise, at et øget antal positive celleprøver også betød en stigning i den kliniske effektivitet målt ved en stigning i sensitivitet og en stigning i specificitet. Når det er tilfældet, kan det tværtimod være en ulempe ved VBT, at flere kvinder skal til gynækologisk undersøgelse på mistanke om forstadier til livmoderhalskræft. De diagnostiske kriterier er fastlagt i litteraturen, men det kan være, at cellerne ved VBT tager sig anderledes ud, da de er bedre fikserede og bevarede. Dette sammenholdt med, at der er glidende overgange mellem de cytologiske kriterier for normale celler, atypiske celler og celler med lette og middelsvære til svære celleforandringer, kan være en mulig forklaring på den øgede påvisning af abnorme celleprøver.
1180 Når den kliniske effektivitet af en ny test skal vurderes, skal undersøgelserne være udført korrekt for ikke at overvurdere den nye test. Ved mange af undersøgelserne var der, for hurtigere at opnå resultater, ofte flere syge i testpopulationen (højrisiko) end svarende til en screeningspopulation. Det vil give en bias til fordel for den nye test (8). I MTV-rapporten blev kun artikler, som omhandlede en screeningspopulation, inkluderet.»bekræftelse«af den cytologiske diagnose verifikationen spiller en afgørende rolle, når en ny test skal vurderes. Følgende vil betyde en bias til fordel for den nye test: 1) verifikation af flere positive end negative diagnoser, 2) anvendelse af forskellige verifikationsmåder (cytologisk rescreening kontra histologisk verifikation) for negative og positive undersøgelser og 3) ikkeblindede undersøgelser af både test og verifikation (8). I artiklerne bør det endvidere klart fremgå, hvad der menes med en positiv og en negativ prøve. Dette var ikke altid tilfældet, idet det fremgik, at nogle studier»kun«opfattede celleforandringer fra moderat dysplasi og opefter (HSIL) som værende en positiv prøve af betydning, mens andre også fandt det vigtigt at påvise flere celleforandringer i den lette kategori (LSIL). Når en ny test skal indføres i et screeningsprogram, er det vigtigt ikke kun at fokusere på teknikkens sensitivitet, idet det ud fra en sundhedsøkonomisk synsvinkel er lige så vigtigt at vægte specificiteten ved testen. Hvis specificiteten nedsættes (ved flere falsk positive prøver), vil langt flere kvinder få et positivt cellesvar i stedet for et negativt, hvilket betyder ekstra undersøgelser; en konsekvens der klart overstiger en tilsvarende ændring i sensitivitet. Kun 5 af 35 primærartikler fra perioden 1996 2005 kunne opfylde de fastlagte indgangskriterier til bedømmelse af den kliniske effektivitet med verifikation af mindst 30% af de positive celleprøver og mindst 10% af de negative celleprøver. Det var kun i artiklen af Coste et al (7), at sensitivitet og specificitet kunne beregnes for hele testpopulationen. I denne påvistes uændret sensitivitet for svære celleforandringer (HSIL+) og et fald i specificitet på 0,4%, mens sensitiviteten for lette celleforandringer (LSIL+) faldt med 10% og specificiteten faldt med 1% ved anvendelse af VBT sammenlignet med UST. MTV-rapportens konklusion vedrørende klinisk effektivitet blev: der er ikke videnskabeligt belæg for øget klinisk effektivitet ved at indføre væskebaseret teknik til erstatning for udstrygningsteknik. kriterier for uegnede prøver nedsættes antallet af uegnede celleprøver ved væskebaseret teknik? Ifølge de nugældende internationale kriterier skal det oplyses, hvis en prøve mangler
1181 eller har for få endocervikale celler, hvorefter klinikeren må afgøre, om prøven skal gentages. I de danske kriterier gælder det samme, men prøver med manglende eller for få endocervikale celler skal kaldes uegnede i følgende situationer: når det er første og/eller anden celleprøve, når det er kontrol/opfølgningsprøve, når foregående prøve også var uden endocervikale celler, og når det drejer sig om diagnostiske (indikations-) celleprøver. Aktuelle opgørelser over uegnethedsprocenter fra 0,4 til 10,4 i Danmark viser, at der trods disse vedtagne anbefalinger stadig er forskellig håndtering af egnethedskriterierne i amterne. I 20 primærartikler kunne andelen af uegnede celleprøver vurderes. I gennemsnit kunne påvises en halvering i antallet af uegnede fra ca. 1 til 0,5% ved anvendelse af VBT sammenlignet med UST. Disse fund skal imidlertid tages med et forbehold, da det i de fleste artikler var uklart hvilke kriterier, der var anvendt for at kalde en celleprøve uegnet, og da det ikke var beskrevet, om de samme kriterier blev anvendt for VBT og UST. Spørgsmålet om prøver uden endocervikale celler fra transformationszonen skal kaldes uegnede, har været genstand for vedvarende usikkerhed og diskussion. At påvisning af disse celler også er udsat for en interobservatørvariation, gør ikke problemet mindre. I Bethes daklassifikationen håndteres også egnethedskriterierne for celleprøverne, og disse blev i»modificeret«udgave anbefalet anvendt i Danmark i 2000 (9). I de danske anbefalinger fremgår det, at celleprøver af teknisk dårlig kvalitet (inflammation, blod, udtørring af cellemateriale), som udgør 1 2%, skal kaldes uegnede, og ny prøve til rådes. De internationale Bethesdakriterier revideredes i 2001 (10). I disse»lempedes«kravet om mindst 10 velbevarede endocervikale celler i mindst 2 grupper med 5 i hver, således at»gruppekravet«blev fjernet. Sidstnævnte formentlig under hensyntagen til de væskebaserede prøver, hvor cellerne ofte arrangeres enkeltvis (Tabel 1). Bethesda 2001-egnethedskriterier anvendes således ved VBT (internationalt og i Danmark), hvilket kan give en bias til fordel for denne teknik, såfremt»lempelsen«ikke også anvendes ved UST. Selvfølgelig med størst effekt i de amter, der uegner alle celleprøver uden endocervikale celler. En dansk undersøgelse har vist, at alene ændring af egnethedskriterierne til Bethesda 2001-kriterier anvendt på de konventionelle udstrygningsprøver vil betyde en nedsættelse af uegnethedsprocenten fra 3,6 til 1,6 (11). MTV-rapportens konklusion vedrørende effekt på antallet af uegnede prøver blev: andelen af uegnede celleprøver halveres fra 1 til 0,5% ved overgang fra udstrygningsteknik til væskebaseret teknik. Andelen af uegnede celleprøver kan dog
1182 variere meget, alt efter hvilke egnethedskriterier der anvendes. nedsættes antallet af de atypiske celleprøver? Ved prøvesvaret: atypiske celler, kan cytobioanalytikeren og patologen ikke sikkert afgøre, om forandringer skyldes benign reaktiv tilstand eller forstadier (dysplasi). Det er et uklart prøvesvar, som i en del tilfælde gives pga. dårlig prøvekvalitet. Der var en forventning om, at antallet af atypiske prøvesvar kunne nedsættes ved at indføre VBT, hvor cellerne ikke først skal udstryges på glas, men umiddelbart efter prøvetagning fikseres i væske, men den hidtidige publicerede litteratur peger ikke i den retning. MTV-rapportens konklusion vedrørende effekt på antallet af celleprøver med atypiske, uklare forandringer blev: antallet af celleprøver med atypiske celler er konstant ved overgang fra udstrygningsteknik til væskebaseret teknik. Patientperspektivet Livmoderhalskræft forudgås af celleforandringer (forstadier) på livmoderhalsen. En stor del af disse forstadier vil ikke videreudvikles til kræft. Forandringerne inddeles i lette (koilocytose, let dysplasi) og middelsvære (moderat dysplasi) til svære (svær dysplasi, carcinoma in situ) celleforandringer. For de lette celleforandringer vil ca. 1% videreudvikles, mens det for de middelsvære til svære forstadier drejer sig om 5 15%, der med tiden vil udvikles til kræft (12). Med de nuværende undersøgelsesmetoder, som er mikroskopi af celler og væv fra livmoderhalsen, er det ikke muligt at afgøre, hos hvilke kvinder forstadier vil videreudvikles til kræft. Man har derfor valgt, at opfølgningen af kvinderne skal sammenholdes med viden om celleforandringernes naturhistorie. De lette celleforandringer bliver oftest kontrolleret med en ny celleprøve, mens de sværere forandringer bliver behandlet med et keglesnit (konus). MTV-rapportens teknikafsnit viste, at der påvises flere prøver med celleforandringer ved VBT end ved UST. Da der ikke er påvist en helbredsmæssig positiv effekt som konksekvens af dette, kan de ekstra celleprøver, der især er prøver med lette abnorme forandringer, være en ulempe for kvinderne, som skal have foretaget ekstra undersøgelser for at af- eller bekræfte den cytologiske diagnose. De færre uegnede undersøgelser ved VBT, vil derimod være en fordel for kvinderne. MTV-rapportens konklusioner vedrørende patientperspektivet blev: der påvises færre uegnede celleprøver ved overgang fra udstrygningsteknik til væskebaseret teknik, hvilket er en fordel for kvinderne der påvises flere celleprøver med ab-
1183 norme forandringer, hvilket, da der ikke er påvist øget klinisk effektivitet ved overgang fra udstrygningsteknik til væskebaseret teknik, er en ulempe for kvinderne. Økonomi Økonomiafsnittet konkluderede, at der ikke er den store økonomiske forskel mellem de to teknikker VBT og UST. VBT koster mest i utensilier, og UST koster mest i arbejdsløn. Der peges i økonomiafsnittet på, at UST i kombination med automatisk computerstyret mikroskopi og guidet mikroskopi, hvor områder markeret af computeren bedømmes af cytobioanalytikere, vil være den billigste teknik. Modelberegningerne identificerede dækningsgraden som den helt centrale parameter for en evt. øgning af screeningsprogrammets effekt. Hvis der, som konkluderet i nogle af MTV-rapporterne, er en reel stigning i sensitivitet for lette celleforandringer ved at anvende VBT i stedet for UST og denne stigning blev sat til 7,5%, kunne den samme gevinst i levetidsforlængelse opnås ved at øge dækningsgraden i screeningsprogrammet med 0,5%. Livmoderhalskræft forekommer med stigende incidens fra 25 30-års-alderen. Incidenskurven viser 2 toppe: 1 ved 40-års-alderen og 1 efter 60 70-års-alderen. Det er især de tidlige kræftstadier med den bedste prognose, der påvises ved screening hos de yngre kvinder, mens den ældre aldersgruppe uden for screeningsprogrammet hovedsagelig diagnosticeres på grund af symptomgivende blødning. I den sidstnævnte aldersgruppe er prognosen dårligere og mortaliteten højest. Det blev påpeget i økonomiafsnittet, at en udvidelse af aldersintervallet fra 59 til 69 år i screeningsprogrammet vil være en effektiv strategi i et sundhedsøkonomisk perspektiv. MTV-rapportens konklusioner vedrørende økonomi blev: der er kun en lille forskel i omkostninger ved anvendelse af væskebaseret teknik sammenlignet med udstrygningsteknik hvis man anvender automatisk computerstyret mikroskopi og guidet mikroskopi, er udstrygningsteknikken klart den billigste ved en betalingsvilje på ca. 140.000 per vundet leveår vil screening hvert tredje år af også de 59 69-årige i et sundhedsøkonomisk perspektiv være relevant. Organisation Det organisatoriske aspekt vedrørende screeningsprogrammet mod livmoderhalskræft i Danmark blev også belyst i MTVrapporten. En spørgeskemaundersøgelse afdækkede flere områder med et udviklingspotentiale for at øge effekten af screeningsprogrammet. Det drejede sig om: nedsættelse af opportunistiske celleprøver
1184 (prøver taget uden for screeningsprogrammet), udsendelse af rykkerskrivelser til kvinderne og de praktiserende læger,»ensretning«af egnethedskriterier og klassi fikation af prøverne, forbedret kontrol og opfølgningsprocedurer af positive prøver samt systematisk kvalitetsvurdering af celleprøverne med tilbagemeldinger til de praktiserende læger. Økonomiafsnittet beskrev en høj dækningsgrad som værende essentiel for effektiviteten af screeningen. De praktiserende lægers adfærd i relation til screeningsprogrammet er blevet nævnt som nøglen til at forbedre deltagerprocenten og dækningsgrad. En undersøgelse foretaget af Kræftens Bekæmpelse (13) viste forskellige barrierer som årsager til kvindernes manglende deltagelse i screeningsprogrammet: MTV-rapportens konklusioner vedrørende det organisatoriske: der bør foregå en national og regional samordning af aktiviteterne i screeningsprogrammerne for at opnå ensartet kodepraksis, anvendelse af ajourførte klassifikationer, praksis for opfølgning af kvinder med abnorme celleprøver samt systematisk tilbagemelding til de praktiserende læger vedrørende prøvetagning og prøvekvalitet de praktiserende læger kan spille en central rolle i forhold til at influere på de barrierer, som afholder kvinder fra at deltage i screeningsprogrammer. Interessekonflikter: ingen angivet. mangelfuld og forkert viden manglende oplevelse af personlig relevans frygt for den gynækologiske undersøgelse frygten for en kræftdiagnose praktiske omstændigheder. I artiklen nævnes, at de praktiserende læger kan spille en central rolle i forhold til at kunne influere på de barrierer, som afholder kvinderne fra at deltage i screeningen. En forudsætning for dette er, at lægerne informeres om, hvilke kvinder der ikke deltager. litteratur 1. Lynge E. Screening mod livmoderhalskræft. Ugeskr Læger 2002; 164: 171. 2. Planlægnings- og Visitationsudvalget. Forebyggende undersøgelser mod livmoderhalskræft. Redegørelse. København: Sundhedsstyrelsen, 1986. 3. Væskebaseret teknik og udstrygningsteknik anvendt til screening for livmoderhalskræft i Danmark. En medicinsk teknologivurdering. Sundhedsstyrelsen, 2006. www.sst.dk/publ/ Publ2006/CEMTV/Cervix/Cervix.pdf 4. DSOG s guidelines angående udredning og behandling af cervikal dysplasi. www.dsog.dk/files/dysplasi.pdf 5. Soost HJ, Lange HJ, Lehmacher W, Ruffing- Kullmann B. The validation of cervical cytol -
ogy. Sensitivity, specificity and predictive values. Acta Cytol 1991; 5: 8. 6. Davey E, Barratt A, Irwing L, Chan S, Macaskill P, Mannes P et al. Effect of study design and quality on unsatisfactory rates, cytology classifications, and accuracy in liquid-based versus conventional cervical cytology: a systematic review. Lancet 2006; 367: 122 32. 7. Coste J, Cochand-Prillet B, de Cremoux P, Le Galès C, Cartier I, Molinié V et al. Cross sectional study of conventional cervical cytology, monolayer cytology, and human papillomavirus DNA testing for cervical cancer screening. BMJ 2003; 326: 1 5. 8. Lijmer JG, Mol BW, Heisterkamp S, Bonsel GJ, Prins MH, van der Meulen JHP et al. Empirical evidence of design-related bias in studies of diagnostic tests. JAMA 1999; 282: 1061 6. 9. Anbefaledes retningslinjer vedrørende kvalitetssikring af screening mod livmoderhalskræft. DSPAC, 2004. www.dspac.org/sider/ publikationer/2004/cytologi.pdf 10. The 2001 Bethesda system. Terminology for reporting results of cervical cytology. JAMA 2002; 287: 2114 9. 11. Nielsen K. Egnethed af cervixcytologiske prøver uden endocervikale celler. Ugeskr Læger 2004; 166: 3313. 12. Östor AG. Natural history of intraepithelial neoplasia: a critical review. Int J Gynecol Pathol 1993; 12: 186 92. 13. Espersen MM, Holten IW. Barrierer for screening for livmoderhalskræft. Ugeskr Læger 2005; 167: 4371.