Forskel i smearhistorik hos kvinder

Transkript

1 Forskel i smearhistorik hos kvinder Forskel i smearhistorik med hensyn til endocervikale status hos kvinder med og uden cervikalt adenokarcinom Cilierede Cylinder epitelceller 1 Metaplastisk pladeepitel celler 1 Adenokarcinom 1 Undersøgelse udført af: Tine V. Christensen og Mia Høg Rapport skrevet af: Mia Høg Hovedvejleder: Susanne Wahl Bivejleder: Lisbeth Gregersen Bachelor opgave Bioanalytikeruddannelsen CVU Øresund Patologi afdelingen, Roskilde sygehus 02/09/ /01/2010 0

2 Fra Bekendtgørelse om prøver og eksamen i erhvervsrettede uddannelser BEK nr 782 af 17/08/ En eksaminand, der under en prøve skaffer sig eller giver en anden eksaminand uretmæssig hjælp til besvarelse af en opgave eller benytter ikke tilladte hjælpemidler, skal af uddannelsesinstitutionen bortvises fra prøven. Stk. 2. Opstår der under eller efter en prøve formodning om, at en eksaminand uretmæssigt har skaffet sig eller ydet hjælp, har udgivet en andens arbejde for sit eget eller anvendt eget tidligere bedømt arbejde uden henvisning, indberettes dette til uddannelsesinstitutionen. Bliver formodningen bekræftet, og handlingen har fået eller ville kunne få betydning for bedømmelsen, bortviser uddannelsesinstitutionen eksaminanden fra prøven. Stk. 3. Udviser en eksaminand forstyrrende adfærd, kan uddannelsesinstitutionen bortvise eksaminanden fra prøven. I mindre alvorlige tilfælde giver uddannelsesinstitutionen først en advarsel. Stk. 4. Uddannelsesinstitutionen kan i de i stk. 1-3 nævnte tilfælde under skærpende omstændigheder beslutte, at eksaminanden skal bortvises fra institutionen i en kortere eller længere periode. I sådanne tilfælde gives en skriftlig advarsel om, at gentagelse kan medføre varig bortvisning. Stk. 5. En bortvisning efter stk.1-3 medfører, at en eventuel karakter for den pågældende prøve bortfalder, og at eksaminanden har brugt en prøveindstilling, jf. 6, stk. 3 og 4. Stk. 6. En eksaminand skal ved aflevering af en skriftlig besvarelse med sin underskrift bekræfte, at opgaven er udfærdiget uden uretmæssig hjælp, jf. stk. 1 og 2. Undertegnede bekræfter hermed, at denne projektrapport er udfærdiget af mig, uden at udgive andres arbejde for mit og uden uretmæssig hjælp jf. ovenstående uddrag af eksamensbekendtgørelsen. Dato: Underskrift: Mia Høg 1

3 Indholdsfortegnelse Introduktion s Problembaggrund s. 3-4 Problemformulering s. 4 Teori s. 4-8 Metodevalg og afgrænsning s Materialer og metode s Materialer s. 12 Metode s Resultater s Diskussion s Konklusion s. 25 Perspektivering s. 26 Litteraturliste s Bilag 1 s Bilag 2 a-e s Bilag 3 s. 38 Bilag 4 s. 39 Bilag 5 s. 40 2

4 Indledning Problembaggrund På Roskilde patologiafdeling indførte man pr. 1. juni 2008 Bethesda-klassifikationens nye regler inden for diagnoseklassifikation og kodning. 2 Herunder blev kriterierne for egnethed af smear også lavet om. Ifølge Bethesda-klassifikationen bør manglende endocervikale celler ikke foranledige, at prøven kaldes uegnet. 3 Det er tidligere undersøgt, hvilken betydning endocervikale cellers tilstedeværelse har i smear, i forbindelse med diagnosticeringen af pladeepitel forandringer. I det tilfælde er der ikke bevist en signifikant forskel i detektionsraten af pladeepitel forandringer, ved smear henholdsvis med og uden endocervikale celler. (Artikel 1) 4 De fleste cytopatologer er enige om, at tilstedeværelse af endocervikale celler i et smear indikerer, at smearet er taget fra transformationszonen. (Artikel 2) 5 Men betydningen af endocervikale cellers tilstedeværelse, i forbindelse med påvisning af endocervikale forandringer, er endnu uafklaret. 3 Ved mangel på endocervikale celler, kan der være større risiko for falsk negative- og undervurderede cytologiske diagnoser. Man ved ikke, om det er et pålideligt smear, der viser kvindens faktiske cellebillede i cervix. Man kan være i tvivl, om hvad årsagen til de endocervikale cellers manglende tilstedeværelse er. (Artikel 2) 5 Det undersøges, om der er en forskel på smearhistorikken, hos kvinder der har fået diagnosticeret et cervikalt adenokarcinom, i forhold til en gennemsnitspopulation af kvinder. Det gøres ved at sammenligne gennemsnittet af smear uden endocervikale celler, hos kvinder med cervikale adenokarcinomer, med gennemsnittet af smear uden endocervikale celler, hos en population af kvinder i det tidligere Roskilde Amt. Derved kan det undersøges, om der er en tendens til at kvinder, der får diagnosticeret cervix adenokarcinomer, har flere smear uden endocervikale celler end gennemsnittet. Hypoteserne er: - Hvis det gennemsnitlige antal smear uden endocervikale celler, hos kvinder med et cervikalt adenokarcinom, er større end det gennemsnitlige antal smear uden endocervikale celler, hos kvinder uden cervikalt adenokarcinom i det tidligere 3

5 Roskilde Amt, er der en tendens til, at kvinder med cervikalt adenokarcinom har en overhyppighed af smear uden endocervikale celler. - Hvis kvinder med cervikalt adenokarcinom hyppigere har smear uden endocervikale celler, end kvinder uden cervikalt adenokarcinom, kan det betyde at adenokarcinomer eller forstadier hertil, kan diagnosticeres tidligere i smear med endocervikale celler. Problemformulering Hvilken forskel er der i smearhistorikken, med hensyn til endocervikal status hos kvinder med histologisk diagnosticeret cervikalt adenokarcinom, i forhold til en population af kvinder uden cervikalt adenokarcinom i det tidligere Roskilde Amt? Teori Cervix cytologi Celleprøver fra slimhinden i og omkring livmoderhalsen (smear) indeholder normalt celler fra livmoderhalsen (cervix) og livmodermunden (portio). Man kan derfor forvente, at finde cylinderepitel fra livmoderhalsen og pladeepitel fra portio i et smear. Der kan også findes metaplastisk pladeepitel fra transformationszonen, som er der hvor pladeepitel og cylinderepitel mødes. 6 På nedenstående tegning kan man se livmoderhalsen, transformationszonen, hvorfra man tager smear. Figur 1. Livmoderhalsen og transformationszonen (overgangen fra pladeepitel til cylinderepitel). 7 4

6 Cylinderepitel udgår fra reserveceller, som enten kan udvikle sig til cylinderepitel eller metaplastiske pladeepitel celler. Cylinderepitels funktion er at producere og transportere sekret. Cylinderepitel er énlaget og alle cellerne står på basalmembranen Der findes sekretoriske og ciliebærende cylinderepitel celler. De cilierede celler findes imellem de sekretoriske epitel celler. I smear vil cylinderepitel lejres på forskellige måder. Enten enkeltlejrede, i palisader, i bikage struktur, i rosetter eller sheets. 6 Metaplastisk pladeepitel opstår når cylinderepitel ændres til pladeepitel. En fælles betegnelse for cylinderepitel og metaplastiske celler er endocervikale celler. 8 Screeningens indførsel Screening blev indført i Danmark i begyndelsen af 1960 erne, men det var først i 2006 at screeningen på landsplan blev organiseret. 9 I Danmark bliver kvinder inviteret til screening mod livmoderhalskræft. Kvinder mellem inviteres hvert tredje år og kvinder mellem hvert femte år. 10 Livmoderhalskræft er den 9 hyppigste kræftsygdom hos kvinder 11 og i Danmark får ca. 400 kvinder årligt diagnosticeret livmoderhalskræft og af dem dør mellem 148 og Livmoderhalskræft deles op i planocellulært karcinom og adenokarcinom. De planocellulære karcinomer er de hyppigste og udgør %, hvorimod adenokarcinomer kun udgør % af tilfældene. Ca. 5 % af tilfældene er andre sjældnere kræftformer. 13 De planocellulære karcinomer udvikler sig oftest i overgangszonen, mellem den indre del af livmoderhalsen og portio området, mens adenokarcinomer oftest udvikles i slimproducerende kirtelceller på indersiden af livmoderhalsen. 14 Man indførte screening for at nedsætte forekomst og dødelighed af livmoderhalskræft ved at opspore og behandle sygdommens forstadier, inden de eventuelt udvikler sig til kræft. 9 Det er vigtigt med en forebyggende screeningsundersøgelse, fordi antallet af kvinder der får diagnosticeret endocervikale adenokarcinomer er stigende. 15 5

7 Bethesda-klassifikationen Bethesda-klassifikationen er et internationalt anerkendt klassifikationssystem til smear. Klassifikationen er udarbejdet i 1991 og revideret i De fleste lande anvender bethesda-klassifikationen og den blev i 2006 anbefalet af World Health Organization (WHO). 16 Klassifikationen omfatter både kriterier for pladeepitel- og cylinderepitel forandringer. Egnethedskriterierne for smear blev revideret, for at ensrette klassifikation og kodepraksis af smear. Nogle patologiafdelinger uegnede smear pga. manglende forekomst af endocervikale celler. Ifølge bethesda-klassifikationen bør smear uden endocervikale celler kaldes ikke repræsentative, medmindre de er taget som led i dysplasiudredning eller kontrol. 16 Nedenstående figur viser opdelingen af cylinderepitel forandringer i WHO klassifikationen, som var den klassifikation, der tidligere blev brugt de fleste steder i Danmark, og bethesda-klassifikationen. Figur 2. Cytologiklassifikation for cylinderepitel forandringer. 16 WHO Normal Atypiske Adenokarcinom Adenokarcinom klassifikation cylinderepitelceller in situ Bethesda 2001 Normal AGC AIS Adenokarcinom Udvikling af adenokarcinomer Livmoderhalskræft skyldes hyppigst en infektion med den seksuelt overførte sygdom human papillomavirus (HPV). 17 Der findes flere forskellige typer af HPV, hvor nogle er høj-risiko typer og nogle lavrisiko typer. Høj-risiko typerne er involveret i 95 % af cervixkarcinomerne, mens lavrisiko typerne normalt ses i præmaligne tilstande, som kondylomer. Høj-risiko typerne 16, 18, 31, 33 og 45 er involveret i 80 % af tilfældene af cervixcancer. Det er specielt HPV typen 18 der er relateret til adenokarcinomer. 18 HPV inficerer slimhinder og hud. Når en tilstrækkelig mængde HPV er trængt ind igennem små læsioner i slimhinden, inficerer den reservecellerne. Virus integrerer sig 6

8 i reservecellens DNA. Høj-risiko HPV typerne har virus proteiner (fx E6 og E7), som binder sig til tumorsupressor proteiner. Derved kan de virusinficerede celler proliferere uhæmmet. Hvis det muterede DNA replikeres kan der udvikles præmaligne og maligne tilstande. 19 Det første stadie i udviklingen af adenokarcinomer er atypiske cylinderepitel celler (AGC). Ved AGC vil kernerne være let forstørrede (70 µm 2 ) og der kan forekomme små nukleoler i kernerne. 20 Til sammenligning er den normale kerne størrelse i endocervikale celler 50 µm Stadiet efter AGC er adenokarcinom in situ (AIS). Kernerne vil være lidt forstørret (75µm 2 ) og der kan ses mikronukleoler. Det abnorme cylinderepitel kan lejres i kirtelligende strukturer og rosetter. Der kan forekomme pseudolagdeling og fjerlignende kanter. AIS kan ligne et adenokarcinom og det kan være svært at skelne imellem de to diagnoser cytologisk. Histologisk kan man dog se, om der er invasion eller ej. 22 Ved adenokarcinom er kernerne meget forstørret (90 µm 2 ) og der kan ses makronukleoler. I cellegrupperne kan ses pseudolagdeling, kirtelligende strukturer og fjerligende kanter. Der kan også ses celler der lejres i rosetter. Der vil som regel være en del tumordiatese i baggrunden af cellebilledet. 23 Der diagnosticeres ca. 60 nye tilfælde af endocervikalt adenokarcinom årligt. Det er hyppigst kvinder i alderen år der rammes, men kvinder udenfor denne aldersgruppe, kan også rammes. Prognosen for endocervikale adenokarcinomer er forholdsvis dårlig, da kun 30 % er i live efter 5 år, hvorimod 5 års overlevelsen for corpus adenokarcinomer er på 72 %. Hyppigheden af endocervikale adenokarcinomer er 10 % imod 90 % corpus adenokarcinom. 24 Ved fund af præmaligne cylinderepitel celler i smear, vil patienten blive sendt til en gynækologisk undersøgelse. Der vil blive taget portio/cervix biopsier ved hjælp af Schillers test eller kolposkopi og taget et cervix udskrab. Hvis der bliver diagnosticeret AIS i de histologiske prøver, vil der blive taget en konus. En konus er et kegleformet vævsstykke, som skæres ud af portio/cervix området. Ved mikroskopi kan man se, om resektionsrandene er frie. 7

9 Hvis den cytologiske og histologiske diagnose ikke stemmer overens, vil patienten fortsat skulle til hyppig kontrol. Ved diagnosen endocervikalt adenokarcinom i de histologiske prøver, vil behandlingen være forskellig, alt efter hvilket stadie karcinomet er. Der kan laves keglesnit, som beskrevet i ovenstående. Der kan også foretages hysterektomi, som er fjernelse af livmoderen eller en radikal hysterektomi, hvor uterus med salpinges, vaginalkrave, begge ovarier og regionale lymfeknuder fjernes. I nogle tilfælde kan det være nødvendig at strålebehandle efterfølgende. 25 Metodevalg og afgrænsninger Søgning Vi vil sammenligne hvor mange smear, kvinder med cervix adenokarcinomer har, som ikke indeholder endocervikale celler, i forhold til gennemsnittet af smear uden endocervikale celler hos en population af kvinder uden cervikalt adenokarcinom. Det vil vi for at undersøge, om der er en tendens til, at kvinder der får diagnosticeret cervix adenokarcinomer, har flere smear uden endocervikale celler end gennemsnittet. Vi vil søge på hele Sjælland, for at få mest muligt materiale og dermed et mere troværdigt resultat. Vi søger i Logica patologisystem på Herlev, Roskilde, Hillerød, Hvidovre, Slagelse og Næstved. Vi har valgt at søge på de histologiske diagnoser tilbage til , da vi mener at det vil give tilstrækkeligt med materiale. Desuden var vi nødt til at lave en afgrænset søgning, pga. den begrænsede tid. Vi kan ikke søge efter smear uden endocervikale celler, da vi ville få alle de smear hvor der ikke er fundet endocervikale celler, og ikke kun dem der senere har fået diagnosticeret et cervikalt adenokarcinom. Derfor vil vi søge efter histologiske koder, med diagnosen adenokarcinom. Vi vil søge på SNOMED koderne T og M Se forklaring i bilag 1. T står for topografi, som omfatter alle anatomiske lokalisationer og strukturer. M står for morfologi og omfatter alle strukturelle forandringer i væv, celler og subcellulære enheder. 26 8

10 Vi vil søge så bredt, for at få mest muligt materiale og for at sikre at vi får alle de cervix adenokarcinomer med, der findes i systemet. Vi udelukker alle de karcinomer der ikke er cervix adenokarcinomer. Derfor medtages endometroidt-, neuroendokrint- og adenoskvamnøst adenokarcinom ikke. Vi medtager kun adenokarcinomer i polyp, hvis det fremgår af beskrivelsen, at det er udviklet fra cervix, ellers fravælges det. Ligeledes medtages clear celle adenokarcinomer også kun, hvis de er udgået fra cervix. Papillært-, villoglandulært-, serøse og mucinøse adenokarcinomer medtages, da navnene kun refererer til morfologien af karcinomet. Både lavt og højt differerede adenokarcinomer medtages, hvis de er udgået fra cervix. Hvis patienten har fået diagnosen adenokarcinom obs. pro, medtages den ikke, da man ikke med sikkerhed kan sige, om patienten har et adenokarcinom. Vi vil være helt sikre på, at patienten har fået diagnosticeret et adenokarcinom i de histologiske prøver. Generelt undersøges det, om karcinomerne er af typen adenokarcinom, og om det er udgået fra cervix. Hvis der er den mindste tvivl om, hvor karcinomet er udgået fra, medtages det ikke. Det gøres, fordi det kun er de forandringer af cylinderepitel i cervix, vi er interesseret i. Hvis der har været tvivl om, hvorvidt en patientsag kunne medtages, er der konfereret med vejleder. Når søgningerne er færdige, vil vi sikre os, at der ikke er patienter der medtages flere gange i beregningerne, vha. CPR nr. Hvis der er, vil de blive fjernet, så de kun figurerer en gang i beregningerne. Når vi finder en kvinde med et cervix adenokarcinom, vil vi se på de tidligere undersøgelser og fordele hendes tidligere smear i kategorier. Vi vil dele smearene op i kategorierne + endocervikale celler, endocervikale celler, ikke repræsentativt, AGC, AIS, plade epitel forandringer og uegnet. Vi medtager kun smearene med koden T8x330, da det er koden for celleprøver taget i portio/cervix. 9

11 De smear, der har fået koden ikke repræsentativ, kommer i gruppen minus endocervikale celler. De bliver noteret for sig selv, fordi man tidligere brugte denne kode om smear endocervikale celler. De uegnede smear noterer vi for at se, hvor mange uegnede smear kvinderne har. Vi vil rescreene de uegnede smear, fra Roskilde Sygehus, fordi når smearet kaldes uegnet, bliver det ikke altid noteret, om der er endocervikale celler i smearet. Vi vil undersøge, om der sker en forvridning af tallene, hvis de uegnede smear bliver placeret i gruppen endocervikale celler. Vi noterer, om nogle af smearene fra søgningerne indeholder ACG eller AIS, for evt. at kunne rescreene smearene. Dette gælder dog kun for Roskilde Sygehus. De to kategorier, AGC og AIS, vil ikke komme med i beregningerne, fordi vi ikke vil medtage præmaligne tilstande. Det er svært at skelne mellem AIS og adenokarcinom cytologisk, da man i smear, ikke kan se om basalmembranen er brudt eller ej. Vi vil ikke medtage smear, der kan have en malign diagnose, da vi vil undersøge smearhistorikken inden udviklingen af et adenokarcinom. Derfor skal alle smear vi bruger være uden præmaligne eller maligne diagnoser i cylinderepitelcellerne. Desuden vil vi sammenligne resultaterne med gennemsnittet af smear uden præmaligne eller maligne forandringer hos en population af kvinder uden cervikalt adenokarcinom fra det tidligere Roskilde Amt. Vi noterer, om der er fundet pladeepitel forandringer i nogle af smearene, fordi man i sådanne tilfælde ikke altid noterer hvorvidt der er cylinderepitel tilstede eller ej. Vi vil rescreene de af smearene med pladeepitel forandringer, der er tilgængelige, for at placere dem i den rigtige kategori. Hvis vi ikke kan rescreene smearet, vil vi undersøge, hvordan den procentlige fordeling er, hvis de kommer i kategorien endocervikale celler. Rescreening Vi vil rescreene det sidste negative/uegnede smear inden den histologiske diagnose, i det omfang det er muligt og kun på Roskilde Sygehus, da vi kender deres arkiveringssystem og nemt kan finde glassene. Vi rescreener for at undersøge, om der 10

12 er falsk negative resultater, eller om der fejlagtigt er angivet, hvorvidt der er endocervikale celler til stede eller ej. Vi udfører rescreeningen, som en blindscreening, for at sikre at det bliver gjort, uden at man kender svaret på smearet. Rent praktisk vil det blive gjort ved, at vejleder sætter numre på smearene i vilkårlig rækkefølge, og noterer hvilke smear, der får hvilket nummer. Vi vil rescreene smearene individuelt, så vi hver især skal vurdere smearene. Vi vælger at notere, hvorvidt der er endocervikale celler eller ej, om det er uegnet, blodigt eller om der er andre forandringer i smearet. Smearene bliver screenet fra den ene ende til den anden. Efter at have screenet smearene, vil vi konferere med hinanden. Derefter bliver de screenet af vores vejleder, og til sidst vil vi mikroskopere dem sammen. Vi sammenligner resultaterne fra rescreeningen med svaret fra Logica. Hvis der findes falsk negative svar, vil afdelingen behandle dette ved at lave en audit, som er proceduren på Roskilde Sygehus. Da man kun arkiverer ca. 5 år tilbage, rescreener vi kun smear fra 2001 og frem. Når vi har fordelt alt materialet i de rigtige kategorier, vil vi både lave en opgørelse for hvert Sygehus og en samlet. Vi vil beregne hvor mange procent af smearene, der hører til hver kategori. Derefter vil vi poole resultaterne og få det samlede resultat for alle hospitalerne. Det gør vi for at kunne sammenholde og vurdere resultaterne fra hvert Sygehus, men også det samlede resultat fra alle hospitalerne. Vi anvender almindelig procentregning til dette. Vi har valgt at bruge denne statistiske metode, fordi det er en enkel metode, som vi mener, kan bruges til at påvise det vi vil. Til sidst vil vi sammenligne gennemsnittet af smear uden endocervikale celler, fra kvinder med endocervikalt adenokarcinom (tallene fra procentberegningerne) med gennemsnittet af smear uden endocervikale celler, fra kvinder uden cervikalt adenokarcinom i det tidligere Roskilde Amt. 11

13 Materialer og metode Materialer Patient oversigter fra Logica, patobank med kendt adenokarcinom i cervix, diagnosticeret i den histologiske mikrobeskrivelse og med tidligere smear. Der bruges i alt 430 smear fra 80 kvinder. Metode Søgning Vi har lavet følgende søgninger på patologiafdelingerne i Roskilde, Herlev, Hillerød, Hvidovre, Slagelse og Næstved. Vi søgte i Logica patologisystem på SNOMED koderne T og M på følgende måde: Fanen Udskrifter Fri søgning i produktion Diagnoser Ny søgning Vi valgte topografi, cpr. nr. og diagnosekode Betingelser Område Diagnose I det første fri felt indtastede vi: Topografi Starter "t82" eller Topografi Starter "t83" eller Topografi Starter "t84" eller Topografi Starter "t85") og (Diagnosekode Matcher "m81**3" eller Diagnosekode Matcher "m82**3" eller Diagnosekode Matcher "m83**3" eller Diagnosekode Matcher "m84**3" eller Diagnosekode Matcher "m85**3") Afvikl Indtast dato Destination Regneark Afvikl Alle de patienter der havde et endometroidt adenokarcinom, blev streget fra listen med det samme. Se forklaringer i afsnittet metodevalg og afgræsning. Derefter slog vi hvert enkelt cpr. nr. op i Logica patologisystemet og læste mikro- og makro beskrivelsen af den histologiske diagnose. Hvis patienten havde et cervikalt adenokarcinom, så vi på den tidligere historie og talte smearene. Vi åbnede alle beskrivelserne af smearene, for at dobbelttjekke beskrivelsernes svar. Vi noterede alle oplysningerne om smearene i et skema, se bilag 2a-e. Da vi havde alle oplysningerne fra det givne hospital, udførte vi statistik på tallene. Vi talte hvor mange smear kvinden havde i hver kategori, og fandt ud af hvad det samlede antal smear, i hver kategori, var pr. hospital. 12

14 Derefter beregnede vi, hvor stor en procentdel hver kategori var, af det samlede antal smear pr. hospital, se bilag 3. Vi brugte følgende formel: Smear uden endocervikale celler/samlet antal smear * 100 % Gennemsnittet af smear uden endocervikale celler for kvinder uden cervikalt adenokarcinom for det tidligere Roskilde Amt, blev fundet i årsopgørelserne for smear undersøgelser. Gennemsnittet for blev adderet og derefter blev gennemsnittet for alle 4 år regnet ud, se bilag 4 for yderligere forklaring. 13

15 Resultater Rescreening Resultaterne fra rescreeningen, af det sidste negative/uegnede smear inden den histologiske diagnosticering, hos kvinder med endocervikale adenokarcinomer i Roskilde, ses i tabel 1. Tabel 1. Resultaterne fra rescreeningen af det sidste negative/uegnede smear med præmaligne forandringer, inden den histologiske diagnosticering, hos kvinder med endocervikalt adenokarcinom, i Roskilde. Glas nr. Logica svar Vores vurdering Endocervikal status 1 M09462 ingen malignitetssuspekte AGC Endocervikale celler set celler 2 M69712 atypiske Mindst AIS Endocervikale cylinderepitelceller 3 M09462 ingen malignitetssuspekte celler AIS obs. adenokarcinom celler set Endocervikale celler set 4 M74009 dysplasi AIS Endocervikale celler set 5 M74009 dysplasi Metaplastisk dysplasi Ingen endocervikale 6 M09462 ingen malignitessuspekte celler 7 M80702 planocellulær carcinoma in situ Intet malignt Planocellulær carcinoma in situ celler set Endocervikale celler set Endocervikale celler set Resultat for de 6 hospitaler Resultatet af søgningerne, kan ses i nedenstående tabel 2. Udregningerne for hvordan smearene, fra kvinder med cervikalt adenokarcinom, fordeler sig procentvis ses i bilag 3. 14

16 Tabel 2. Fordeling af smear fra kvinder med cervikalt adenokarcinom, angivet i procent i de 4 kategorier, for de 6 hospitaler. + EC EC PE Uegnet Herlev Sygehus 80,33 % 3,28 % 13,11 % 3,28 % Hillerød hospital 78,99 4,20 % 14,29 % 2,52 % Hvidovre 74,75 % 4,04 % 11,11 % 10,10 % Hospital Roskilde 76,81 % 11,59 % 10,14 % 1,45 % Sygehus Slagelse og 78,05 % 4,88 % 13,41 % 13,41 % Næstved sygehus EC: Endocervikale celler, PE: Pladeepitel forandringer Samlet resultat for alle 6 hospitaler Som det fremgår af tabel 3. er gennemsnittet af smear uden endocervikale celler, for de 6 hospitaler 5,35 %. Tabel 3. Procentfordelingen af smear forud for den histologiske diagnose adenokarcinom, hos en population af kvinder, på de tidligere 6 nævnte sygehuse, samt gennemsnittet for smear uden endocervikale celler fra kvinder uden cervikalt adenokarcinom, i det tidligere Roskilde Amt fra EC EC PE Uegnet EC, Tidligere Roskilde Amt 77,67 % 5,35 % 12,56 % 4,42 % 7,751 % EC: Endocervikale celler, PE: Pladeepitel forandringer Gennemsnittet for smear uden endocervikale celler i det tidligere Roskilde Amt, fra , er 7,751 %. Udregninger for det samlede resultat fra alle sygehusene og gennemsnittet af smear uden endocervikale celler for Roskilde præsenteres i bilag 4. 15

17 Diskussion Antallet af smear uden endocervikale celler, fra hver enkelt af de 6 hospitaler, i forhold til det samlede antal smear uden endocervikale celler, fra de 6 hospitaler Alle hospitalerne, på nær Roskilde Sygehus, har en lavere procentsats af smear uden endocervikale celler, end den gennemsnitlige samlede procentsats af smear uden endocervikale celler fra det tidligere Roskilde Amt. Roskilde Sygehus har 11,59 % smear uden endocervikale celler, som er over dobbelt så mange, som de andre hospitaler. Det kunne tyde på at praksislægerne i det gamle Roskilde Amt, er dårligere til at tage smear fra transformationszonen, end praksislægerne der hører til de andre 5 hospitaler, se tabel 2. Det samlede resultat for de 6 hospitaler sammenlignet med årsopgørelsen for det tidligere Roskilde Amt Det samlede antal af smear uden endocervikale celler, for alle hospitalerne, er lavere end gennemsnittet for smear uden endocervikale celler i det tidligere Roskilde Amt, se tabel 3, kolonne 2 og 5. Da Roskilde Sygehus har et højt antal af smear uden endocervikale celler i forhold til alle de andre Sygehuse, kunne det være, at årsopgørelsen for smear uden endocervikale celler for det tidligere Roskilde Amt, er højere end gennemsnittet for hele Sjælland. Man kunne tænke, at praksislægerne i Roskilde generelt tager flere smear uden endocervikale celler, end praksislægerne ved de andre hospitaler. Hvis det forholder sig sådan, kan det derfor være, at årsopgørelsen for smear uden endocervikale celler, for det tidligere Roskilde Amt, er højere end den reelle årsopgørelse for hele Sjælland. Hvis det havde været muligt at få årsopgørelsen af smear uden endocervikale celler, hos kvinder uden cervikalt adenokarcinom, på hele Sjælland, kunne det være, at årsopgørelsen af smear uden endocervikale celler for hele Sjælland, havde været lavere end årsopgørelsen fra det tidligere Roskilde Amt, se tabel 3, kolonne 5. 16

18 Derfor kunne det være, at gennemsnittet af smear uden endocervikale celler hos kvinder med adenokarcinomer, for alle hospitalerne, rent faktisk var højere end årsopgørelsen for hele Sjælland. Hvis procenten af smear fra kvinder med cervikalt adenokarcinom, uden endocervikale celler, for alle hospitalerne, er højere end årsopgørelsen for det tidligere Roskilde Amt, kan det tyde på, at kvinder der udvikler adenokarcinomer, har en tendens til at have flere smear uden endocervikale celler end gennemsnittet. Hvis dette havde været tilfældet i vores undersøgelse, ville det betyde, at der var en forskel i smearhistorikken mht. endocervikale celler hos kvinder med cervikalt adenokarcinom. Det kunne derfor være, at cervikale adenokarcinomer eller forstadier hertil kunne diagnosticeres tidligere. Dette er imidlertid ikke bevist, da procenten af smear uden endocervikale celler fra de 6 hospitaler, ikke er højere end årsopgørelsen fra det tidligere Roskilde Amt. Det samlede resultat for de 6 hospitaler, hvis smear med pladeepitel forandringer og de uegnede smear ikke indeholder endocervikale celler Hvis man går ud fra, at de smear med pladeepitel forandringer, og de smear der er uegnede, ikke indeholder endocervikale celler, ville resultatet af vores undersøgelse blive forvredet. Procentfordelingen ville være en del anderledes, og alle kategorierne ville have en højere procent end årsopgørelsen for det tidligere Roskilde Amt, se nedenstående tabel 4. Tabel 4. De samlede resultater, hvis alle smear i kategorierne PE og uegnet er uden endocervikale celler, i forhold til årsopgørelsen fra det tidligere Roskilde Amt. EC + PE EC + Uegnet EC + PE + Uegnet EC, Tidligere Roskilde Amt 17,91 % 9,77 % 22,33 % 7,751 % EC: Endocervikale celler, PE: Pladeepitel forandringer 17

19 Hvis det samlede antal af smear med pladeepitelforandringer ikke indeholder endocervikale celler, vil procentsatsen være 17,91 %. Dette er en del højere end det samlede antal af smear uden endocervikale celler i Roskilde. Det kan dog være, at der i gruppen med smear med pladeepitel forandringer, er nogle smear, der indeholder endocervikale celler. Da det ikke har været muligt at rescreene alle smearene i denne kategori, kan vi ikke vide med sikkerhed, hvordan antallet af smearene vil fordele sig. Procentsatsen på 17,91 % kan derfor reelt være mindre, end det vi har noteret i vores resultater. Sandsynligheden for at alle smearene med pladeepitel forandringer ikke indeholder endocervikale celler er nok ret lille. Det er nok mere sandsynligt, at tallet for gruppen EC + PE reelt er lige så lavt, som årsopgørelsen for smear uden endocervikale celler i det tidligere Roskilde Amt, end at tallet er 17,91 %. Hvis de uegnede smear ikke indeholder endocervikale celler, vil procentsatsen være 9,77 %, se tabel 4. Dette tal er også højere end årsopgørelsen for smear uden endocervikale celler i det tidligere Roskilde Amt. Igen kan det være, at nogle af de uegnede smear indeholder endocervikale celler. Derfor kan procentsatsen, reelt være mindre, end det vi er kommet frem til. Da tallet for gruppen EC + uegnet er tættere på tallet for årsopgørelsen for smear uden endocervikale celler det tidligere Roskilde Amt, er tallet for gruppen EC + uegnet, nok mere reelt end tallet for gruppen EC + PE. Hvis kategorierne uegnede og pladeepitel forandringer begge ikke indeholder endocervikale celler, ville denne kategori give en procentsats på 22,33 %, se tabel 4. Det er meget højere, end gennemsnittet af smear uden endocervikale celler i det tidligere Roskilde Amt. Der kan igen være en del af smearene, der indeholder endocervikale celler. Derfor burde procentsatsen nok være mindre. Sandsynligheden for at procentsatsen for denne gruppe reelt er så høj, er meget lille. Hvis procentsatserne fra tabel 4 alle er højere end årsopgørelsen for smear uden endocervikale celler fra det tidligere Roskilde Amt, vil det betyde at kvinder med diagnosticeret cervikalt adenokarcinom, har flere smear uden endocervikale celler, end en population af kvinder uden cervikalt adenokarcinom i det tidligere Roskilde 18

20 Amt. Det ville betyde at der var en forskel i smearhistorikken mht. endocervikale celler hos kvinder med og uden cervikalt adenokarcinom. Forskellen ville være, at kvinder med cervikalt adenokarcinom har flere smear uden endocervikale celler. Det kan derfor være, at endocervikale celler skal være tilstede i smear i forbindelse med diagnosticeringen af adenokarcinomer, eller forstadier hertil. Det samlede resultat for de 6 hospitaler i forhold til diverse artikler Ingen af de mest relevante artikler (Artikel 1,2,3,4,5) kan overføres direkte til vores undersøgelse. Det har været meget svært at finde relevante artikler, der har undersøgt det samme som os, da det ikke er et særlig veldokumenteret og velundersøgt område. Der er bl.a. blevet søgt på endocervical component, endocervical status og cervical adenocarcninoma AND endocervical component. Der er også blevet søgt på forfatterne Heather Mitchell og Peter G. Vooijs, da det kunne være, at de havde udgivet flere relevante artikler. Der er søgt i PUBMED. Der er en del uenighed om hvorvidt, endocervikale celler har en betydning i forhold til diagnosticering af pladeepitel forandringer. Nogle mener, at man skal tage et nyt smear eller rescreene de nyeste smear, hvis der ikke ses endocervikale celler. (Artikel 2) 5 Andre mener, at der ikke er større risiko for udvikling af pladeepitel-forandringer for kvinder, der har smear uden endocervikale celler, i forhold til de kvinder der har smear der indeholder endocervikale celler. (Artikel 3) 27 I artiklen af Heather Mitchell (Artikel 3) 27 er det undersøgt, om der er en signifikant forskel på smear med og uden endocervikale celler, hos kvinder der fik diagnosticeret CIN. De har brugt smear fra kvinder. De har brugt et entry og exit smear fra hver kvinde. Smearene er taget med enten Ayre eller Aylesbury spartel. Da der er sket en del i udviklingen af prøvetagning, kan det være, at deres undersøgelse havde vist noget andet, hvis smearene var blevet taget med en cytobrush. De fleste praksislæger anvender cytobrush til prøvetagning af smear, da det er det instrument, der er bedst i den henseende. De har delt smearene op i 4 grupper: gruppe A hvor både entry og exit smearene indeholder endocervikale celler, gruppe B hvor entry smearet ikke indeholder 19

21 endocervikale celler og exit smearet indeholder endocervikale celler, gruppe C hvor entry smearet indeholder endocervikale celler og exit smearet ikke indeholder endocervikale celler og gruppe D hvor både entry og exit ikke indeholder endocervikale celler. De mener, at hvis der findes færre abnormaliteter i smear uden endocervikale celler, må der blive diagnosticeret flere abnormaliteter i senere smear med endocervikale celler, hos kvinder der først havde et smear uden endocervikale celler, end hos kvinder der havde endocervikale celler i alle smear. De konkluderer, at incidensen af CIN ikke er højere hos kvinder der har smear uden endocervikale celler, end hos kvinder med smear der indeholder endocervikale celler. I artiklen nævnes det i midlertidig ikke, om det er CIN /II/III undersøgelsen omhandler. Deres opdeling af smearene kan ikke overføres til vores undersøgelse, da vi har poolet resultaterne. Derudover omhandler deres undersøgelse pladeepitelforandringer og deres studiedesign er meget anderledes end vores. I artiklen af Peter G. Vooijs (Artikel 2) 5 er det undersøgt, om der er en signifikant forskel i antallet af epitelabnormaliteter i smear med og uden endocervikale celler. De har brugt smear fra kvinder, hvor cervix var synlig og deres smear var tilfredsstillende. Det må anses for en stor materiale mængde, som burde kunne give pålidelige resultater mht. signifikans. De har taget smearene med en træ Ayre spartel. Selvom der er sket en del i udviklingen af prøvetagning, burde undersøgelsen ikke have et meget anderledes udfald, hvis de erstattede Ayre spartlen med en cytobrush, da smearene er tilfredsstillende. De har delt antallet af smear med epitelabnormaliteter op i 4 grupper: smear uden pladeepitel forandringer, smear med minimale abnormaliteter, smear med let/moderat dysplasi og smear med svær dysplasi, carcinoma in situ eller (mikro-) invasive karcinomer. De sammenligner de 4 grupper med smear med endocervikale cylinderepitel celler, smear med metaplastiske pladeepitel, men uden endocervikale cylinderepitel celler og smear kun med pladeepitel celler. De konkluderer, at der er fundet et signifikant højere antal af epitelabnormaliteter i smear, der indeholder endocervikale cylinderepitel celler, end i de smear der indeholder metaplastiske pladeepitel, eller pladeepitel celler. 20

22 De mener, at der skal tages et nyt smear, hvis det tidligere smear ikke indeholder endocervikale celler, medmindre at manglen på endocervikale celler kan forklares tilfredsstillende. Der er ikke fulgt op på den cytologiske diagnose med en biopsi. Så de kan ikke vide om den cytologiske diagnose matcher den histologiske. Det kunne derfor være, at fordelingen af epitel forandringer ikke er reel og at deres undersøgelse ikke kan bevise det de påstår. Deres forsøgsopstilling minder meget om den i vores undersøgelse, men deres resultater kan ikke overføres direkte til vores undersøgelse, fordi deres undersøgelse omhandler pladeepitel forandringer og der ikke er en histologisk diagnose. De har desuden flest smear med pladeepitel forandringer og ikke planocellulære karcinomer, og vi har udelukkende koncentreret os om kvinder, der har histologisk diagnosticeret cervikalt adenokarcinom. I en anden artikel af Heather Mitchell (Artikel 4) 28 er det undersøgt, om der diagnosticeres flere pladeepitel- og cylinderepitel forandringer, i smear med og uden endocervikale celler. De har brugt over en million smear til deres undersøgelse, hvilket må regnes for en pålidelig materiale størrelse. De har noteret endocervikal status på smear med moderat-, moderat/svær- og svær dysplasi for både pladeepitel og cylinderepitel. De har sammenlignet udviklingen af antallet af diagnosticerede epitelforandringer fra , med udviklingen af antallet af smear med og uden endocervikale celler. De skriver, at smearene er taget med enten cytobrush eller spartel. De har dog ikke lavet en opfølgning med biopsier, så de kan reelt ikke vide om den cytologiske diagnose matcher den histologiske. Alle diagnoserne i vores undersøgelse er baseret på histologiske biopsier. De konkluderer, at selvom antallet af smear med endocervikale celler er steget, er antallet af pladeepitel forandringer ikke steget. De mener også, at stigningen af diagnosticerede endocervikale forandringer ikke er signifikant. De skriver ikke hvor mange af epitelforandringerne der stammer fra henholdsvis pladeepitel eller cylinderepitel. De har kun tabeller, der viser det samlede resultat for deres undersøgelse, så man kan ikke kun se på tallene for udviklingen af adenokarcinomer i forhold til antallet af smear uden endocervikale celler. Hvis det havde været muligt at se disse tal, kunne det være at deres undersøgelse var mere 21

23 brugbar i forhold til vores problemstilling. Da de tidligere har undersøgt, om der diagnosticeres flere CIN tilfælde i smear med endocervikale celler, end i smear uden, ville det have været interessant at vide hvordan resultatet af den nye undersøgelse, havde været hvis den kun havde omhandlet udviklingen af adenokarcinomer i forhold til smear med og uden endocervikale celler. Det kunne også være, at deres undersøgelse havde vist et andet resultat, hvis de havde undladt at poole resultaterne fra både pladeepitel- og cylinderepitel forandringer. De skriver desuden at de i en tidligere undersøgelse har påvist, at sensitiviteten (andelen af syge som klassificeres korrekt) af diagnosticeringen af adenokarcinomer er lavere, end sensitiviteten for diagnosticering af planocellulære karcinomer. Dette må betyde at der er flere falsk negative diagnosticeringer af adenokarcinomer, end der er med planocellulære karcinomer. De skriver også, at stigningen af endocervikale abnormaliteter kan være klinisk vigtig, men at den ikke er signifikant. Deres undersøgelse kan ikke overføres direkte til vores undersøgelse, selvom deres undersøgelse både omhandler pladeepitel- og cylinderepitel forandringer, da man ikke kan vurderes deres resultat for cylinderepitel forandringerne særskilt. De bygger desuden deres konklusion på, om udviklingen af smear med og uden endocervikale celler er signifikant forskellig fra udviklingen af diagnosticerede epitelforandringer. Vores undersøgelse omhandler forskellen i smear historikken hos kvinder med og uden cervikalt adenokarcinom. Det er derfor to meget forskellige studiedesign. I artiklen af Suzanne M. Selvaggi (Artikel 5) 29 er det undersøgt hvilken betydning endocervikale celler har ved diagnosticering af CIN II/III. De har brugt 151 kvinder med histologisk diagnosticeret CIN II/III til undersøgelsen. De har brugt den mindste materiale mængde, men mængden er stadig stor nok til at kunne undersøge signifikante forskelle. De har brugt tyndtlagsmetoden ThinPrep Pap Tests TM. I vores undersøgelse er der brugt den konventionelle metode. Der er brugt mange forskellige instrumenter til prøvetagningen, heriblandt cytobrush. Kvindernes smear er delt op i LGSIL og HGSIL, hvor LGSIL indeholder smear med diagnoser fra negativ til low-grade intraepithelial lesion (LSIL). De har brugt bethesda-klassifikation fra 1994 til at klassificere smearene. 22

24 I gruppen LGSIL var der 7 % af smearene, der ikke indeholdte endocervikale celler. Til sammenligning var der i gruppen HGSIL 9 % af smearene der ikke indeholdte endocervikale celler. Disse to procentsatser er relativt tætte på gennemsnittet for smear uden endocervikale celler i det tidligere Roskilde Amt. Af de smear med endocervikale celler, er der i 27 % ikke sammenhæng mellem den cytologiske og den histologiske diagnose. Til sammenligning er der i de smear uden endocervikale celler, ikke er sammenhæng imellem den cytologiske og histologiske diagnose i 23 %. Da procentsatsen for smear med endocervikale celler er højere, end procentsatsen for smear uden endocervikale celler, kunne det tyde på, at der i smear med endocervikale celler er flere uoverensstemmelser mellem den cytologiske og histologiske diagnose, end i smear uden endocervikale celler. De konkluderer, at der ikke er en signifikant forskel i diagnosticeringen af CIN II/III i smear med og uden endocervikale celler. Deres resultater kan ikke overføres direkte til vores undersøgelse, da deres undersøgelse udelukkende omhandler præmaligne og maligne pladeepitel forandringer. De undersøger desuden om der er overensstemmelse imellem den cytologiske og histologiske diagnose, og konkluderer på baggrund af dette, at forskellen på uoverensstemmelser imellem smear med og uden endocervikale celler ikke er signifikant. Deres studiedesign er derfor meget anderledes end vores. Metodekritik Vi har sikret, at alle de kvinder vi har medtaget i undersøgelsen, har et cervikalt adenokarcinom, ved at bruge den histologiske diagnose og derefter undersøge smearhistorikken. Vi har sikret, at ingen af de smear der medtages i undersøgelsen, indeholder præmaligne eller maligne tilstande. Hvis vores materiale størrelse havde været større, havde det været mere pålideligt, at undersøge om forskellen, mellem smear uden endocervikale celler, fra kvinder med histologisk diagnosticeret endocervikalt adenokarcinom, er signifikant forskellig for smear uden endocervikale celler, hos en population af kvinder, uden endocervikalt adenokarcinom i det tidligere Roskilde Amt. Da vi kun har medtaget 80 kvinder i vores undersøgelse, er der ikke undersøgt om der er en signifikant forskel. 23

25 Selvom nogle af kvinderne med cervikalt adenokarcinom både figurerer i procentberegningerne og i gennemsnittet af smear, uden endocervikale celler i det tidligere Roskilde Amt, er procentdelen af disse kvinder så lille, at det er uden betydning. Af de 7,751 % smear uden endocervikale celler i det tidligere Roskilde Amt figurerer 0,133 % af smearene både i vores beregning og i gennemsnittet af smear uden endocervikale celler, i det tidligere Roskilde Amt. Se bilag 5 for udregning. Vores undersøgelse havde måske været mere troværdig, hvis det havde været muligt at rescreene alle de uegnede smear og smear med pladeepitelforandringer. Vores undersøgelse havde også været mere troværdig, hvis vi kunne sammenligne antallet af smear uden endocervikale celler fra kvinder med endocervikalt adenokarcinom, med lands- eller sjællandsgennemsnittet af smear uden endocervikale celler fra kvinder uden endocervikalt adenokarcinom. Hvis vi havde brugt en anden statistisk metode, havde vores undersøgelse muligvis fået et andet udfald. 24

26 Konklusion Undersøgelsen har vist at forskellen på smearhistorikken, med hensyn til endocervikale status for kvinder med og uden cervikalt adenokarcinom, er at kvinder med cervikalt adenokarcinom har færre smear uden endocervikale celler, end en population af kvinder uden cervikalt adenokarcinom i det tidligere Roskilde Amt. Da det gennemsnitlige antal smear uden endocervikale celler, hos kvinder med et cervikalt adenokarcinom er lavere end det gennemsnitlige antal smear uden endocervikale celler, hos kvinder uden cervikalt adenokarcinom i det tidligere Roskilde Amt, er der ifølge vores undersøgelse ingen øget tendens til, at kvinder med cervikalt adenokarcinom har en overhyppighed af smear uden endocervikale celler. Da der i vores undersøgelse ikke er en øget tendens til, at kvinder med cervikalt adenokarcinom har flere smear uden endocervikale celler, end kvinder uden cervikalt adenokarcinom, kan vores undersøgelse ikke bevise, at adenokarcinomer eller forstadier hertil, kan diagnosticeres tidligere i smear med endocervikale celler. 25

27 Perspektivering Man kunne forbedre denne undersøgelse ved at bruge en større materiale mængde. Hvis man medtog smear fra mindst 100 kvinder med cervikalt adenokarcinom, ville man muligvis kunne undersøge, om der var en signifikant forskel i smearhistorikken hos kvinder med og uden cervikalt adenokarcinom i forhold til den endocervikale status. Hvis man kunne få adgang til at søge i alle hospitalers patologisystem i hele Danmark, ville det være muligt at lave en større undersøgelse. Hvis man ligeledes kunne få årsopgørelserne for smear uden endocervikale celler, hos kvinder uden cervikalt adenokarcinom, fra alle hospitaler i Danmark, kunne man sammenligne om der var en øget tendens til, at kvinder med cervikalt adenokarcinom i Danmark havde flere smear uden endocervikale celler, end årsopgørelsen for smear uden endocervikale celler hos kvinder uden cervikalt adenokarcinom i hele Danmark. Det ville gavne både patienter og hospitaler hvis man kunne diagnosticere ACG og AIS så tidligt som mulig. Det ville derfor være relevant at undersøge til bunds, om der er en forskel i smear historikken mht. endocervikale cellers tilstedeværelse, hos kvinder med og uden cervikalt adenokarcinom. Man kunne undersøge om der er en forskel i incidensen af AIS hos kvinder med og uden cervikalt adenokarcinom. Man kunne undersøge om det sidste smear inden den histologiske diagnose, hos kvinder der udvikler cervikalt adenokarcinom, hyppigere indeholder AIS, end smear hos kvinder der ikke udvikler cervikalt adenokarcinom. Det kunne man gøre for at få belyst, om endocervikale celler har en betydning for diagnosticeringen af adenokarcinomer eller forstadier hertil. Hvis kvinder der udvikler cervikalt adenokarcinom har smear der indeholder AIS, må der være endocervikale celler tilstede i smearet. Hvis de kvinder der udvikler cervikalt adenokarcinom har færre smear med AIS end kvinder der ikke udvikler cervikalt adenokarcinom, kunne det betyde at, der skal være endocervikale celler tilstede i et smear for at kunne diagnosticere adenokarcinomer eller forstadier hertil. 26

28 Litteraturliste 1 IARC screening Group, Billeder tilgængelige på 2 Sundhed.dk, 2008, Smear-orientering fra patologiafdelingen, Roskilde Sygehus, Tilgængelig på 3 Sundhedsstyrelsen, 7. september 2007, Screening for livmoderhalskræft anbefalinger, Version 1.0, s. 33, København: Sundhedsstyrelsen. 4 Artikel 1: Sidawy, M. K., S. O. Tabbara, and S. G. Silverberg, 1992, Should we report cervical smears lacking endocervical component as unsatisfactory?: Diagn.Cytopathol., v. 8, no. 6, p Artikel 2: Vooijs, P. G., A. Elias, Y. van der Graaf, and S. Veling, 1985, Relationship between the diagnosis of epithelial abnormalities and the composition of cervical smears: Acta Cytol., v. 29, no. 3, p Schjødt, S., et al., 2002, Kompendium i klinisk cytologi normal cervixcytologi, s. 25 og 43, Århus: Bioanalytikeruddannelsen Århus. 7 Kræftens bekæmpelse, 2009, Tilgængelig på Celleforandringer+forstadier.htm 8 Thomsen, U., et al., 2001, Basisbog i eksfolirativ cytologi, 1. udgave: s. 16 og 20, København: Hospitalslaborantskolen i København. 9 Sundhedsstyrelsen, 7. september 2007, Screening for livmoderhalskræft anbefalinger, Version 1.0, s. 14, København: Sundhedsstyrelsen. 10 Sundhedsstyrelsen, 7. september 2007, Screening for livmoderhalskræft anbefalinger, Version 1.0, s.7, København: Sundhedsstyrelsen. 11 Clemmensen, I. H., et al., 2006, Kræft I Danmark en opslagsbog, Kræftens bekæmpelse, FADL s forlag. 12 Sundhedsstyrelsen, 7. september 2007, Screening for livmoderhalskræft anbefalinger, Version 1.0, s. 13, København: Sundhedsstyrelsen. 27

29 13 Sundhedsstyrelsen, 7. september 2007, Screening for livmoderhalskræft anbefalinger, Version 1.0, s. 17, København: Sundhedsstyrelsen. 14 Kræftens bekæmpelse, 2009, Biologiske fakta om livmoderhalsen, Tilgængelig på rhalsen/ 15 Bray, F., B. Carstensen, H. Moller, M. Zappa, M. P. Zakelj, G. Lawrence, M. Hakama, and E. Weiderpass, 2005, Incidence trends of adenocarcinoma of the cervix in 13 European countries: Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev., v. 14, no. 9, p Sundhedsstyrelsen, 7. september 2007, Screening for livmoderhalskræft anbefalinger, Version 1.0, s , København: Sundhedsstyrelsen. 17 Kræftens bekæmpelse, 2009, Årsager til livmoderhalskræft, Tilgængelig på erhalskræft/ 18 Schjødt, S., et al., 2002, Kompendium i klinisk cytologi Kompendium i klinisk cytologi abnorm cervixcytologi, s. 24, Århus: Bioanalytikeruddannelsen Århus. 19 Schjødt, S., et al., 2002, Kompendium i klinisk cytologi Kompendium i klinisk cytologi abnorm cervixcytologi, s. 22 og 25, Århus: Bioanalytikeruddannelsen Århus. 20 Thomsen, U., et al., 2001, Basisbog i eksfolirativ cytologi, 1. udgave: s. 70, København: Hospitalslaborantskolen i København. 21 Schjødt, S., et al., 2002, Kompendium i klinisk cytologi Kompendium i klinisk cytologi abnorm cervixcytologi, s. 49, Århus: Bioanalytikeruddannelsen Århus. 22 Schjødt, S., et al., 2002, Kompendium i klinisk cytologi Kompendium i klinisk cytologi abnorm cervixcytologi, s , Århus: Bioanalytikeruddannelsen Århus. 23 Thomsen, U., et al., 2001, Basisbog i eksfolirativ cytologi, 1. udgave: s , København: Hospitalslaborantskolen i København. 24 Thomsen, U., et al., 2001, Basisbog i eksfolirativ cytologi, 1. udgave: s. 72, København: Hospitalslaborantskolen i København. 28