Hormonforstyrrende stoffer - Der er hormoner i luften Prof. ph.d. Bent Halling-Sørensen Inst. for Farmaci og Analytisk kemi, FARMA KU 1
To måder at styre kroppens funktioner Nervesystemet Signaler sendes igennem nervebaner Virker på kort tid Virker meget specifikt Det endokrine system Signalstoffer (hormoner) sendes igennem blodbanen Hormoner produceres mange steder i kroppen Virker over længere tid 2
Hormonsystemerne - styrer en række processer i kroppen, bl.a. kønsudviklingen og væksten. - er meget fintfølende. - deres indbyrdes balance kan påvirkes af mange forskellige faktorer, f.eks. kemiske stoffer og stress. Hormonforstyrrende stoffer - kemiske stoffer der påvirker mennesker og dyrs hormonsystemer og derved også deres afkom. 3
Estimerede mængder udskilt østrogen (Danmark) Kvæg: 670-4900 kg/år Svin: 394 kg/år P-piller: 1.9 kg/år Naturligt østrogen fra mennesker: 45 kg/år Farma, div. rapporter 2004 4
Effekter ved meget lave koncentrationer! 1ng/l østradiol = 10-12 mol/l Lidt over 500 sandkorn er østrogene på strækningen Skagen til Grænsen! 1 liter vand = 55.5 mol 2*10-14 mol østradiol per mol vand Stranden ved Vesterhavet 5
Primær kønsdifferentiering Feminin basistype Maskulin basistype XX YY Testosteron Pattedyr XY Østradiol YZ Æglæggende dyr (fugle, fisk og krybdyr) 6
Der er forskellig modtagelsen af det faktum at danske mænd lider af nedsat sædkvalitet 7
Hormonforstyrrende stoffer Ca. 140 stoffer med erkendt hormonforstyrrende egenskaber, bl.a; Alkylphenoler Bisphenoler Phtalater Parabener Chlorerede insekticider; DDT, DDE Polychlorinerede biphenyler (PCB er) Dioxiner (biprodukt) UV-filtre i solcreme Tributyl tin (TBT) Bromerede flammehæmmere Syntetiske østrogener; DES, EE2, flutamid, tamoxifen Naturlige østrogener; E1, E2, 17α-E2 og phytoøstrogener SSRI, og andre LM 8
Naturlig hormon xeno-hormon Østradiol Høj affinitet til receptoren Kort levetid i blodbanen (minutter) Proteinbundet Xeno-østrogener Lav affinitet til receptorer Længere levetid i blodbanen Ingen proteinbinding Bioakkumulering 9
Diethylstilbøstrol: DES -mod spontan abort og graviditetskomplikationer HO Misdannelser på reproduktionsorganer ved doser højere end 50 µg/kg/dag Sønner: - øget forekomst af kryptorkisme, testikelkræft, reduceret sædkvalitet. Døtre: - øget antal vaginale, cervikale og uterine forandringer Børnebørn (drenge):- øget forekomst af kryptorkisme, testikelkræft, reduceret sædkvalitet. ØSTROGEN LIGNENDE EFFEKT!!!!!! OH 10
0.3 0.7% af nyfødte drenge 11
2 4 % af nyfødte drenge 12
Livstidsrisiko 0.3 0.8% Dø i trafikken livstidsrisiko 0.5-0.6% 13
Faldende sædkvalitet 14
Er sædkvaliteten påvirket? Unge danske mænds sædkvalitet er meget dårlig 15
Miljøtoksikologi 16
Globalt problem! Svalbard: Høje koncentrationer af f.eks. PCB Androgen effekt 1-2 % af hun isbjørnene har udviklet små peniser. (Wiig et al. 1998, J Wildlife diseases, 34, 792-96.) 17
Storbritannien: Fundet tvekønnede regnbueørreder i floder i nærheden af kloak-udslip. Hanfiskene producerer vitellogenin, der ellers kun produceres af hunfisk. (White et al. 1994, Endocrinology, 135, 175-82.) Naturlige og syntetiske østrogener 18
Naturlige og syntetiske østrogener CH 3 O CH 3 OH H H H H HO HO Estrone (E1) 17β estradiol (E2) OH CH 3 CH HO 17α ethinylestradio(ee2) 19
Steroidøstrogeners vej til miljøet 20
Østrogener i miljøet - økotoksikologi H 3 C OH HO Concentrations E1 from 0.1 up to 80 ng/l E2 from 0.1 up to 16 ng/l EE2 from 0.1 up to 5 ng/l 17β-østradiol (E2) H 3 C O HO østron (E1) 21 350 analyser sammenligning med biosensor, Farma Miljøstyrelsesrapport, 2005
Risiko! Dosis eller eksponeringsniveau Laveste koncentrationsniveau hvor der IKKE ses effekt. Sikkerhedsmargen el. risiko kvotient på 100-1000 22
E1, E2 og EE2 fundet i 2/3 af prøverne (1 18 ng/l) E1, E2 og EE2; eksponering af miljøet Risiko 2-10 for gange miljøet! højere end LOEC laveste Stof og fiskearteffektkoncentration. Reference Estrone Regnbueørred Ingen 17β-estradiol sikkerhedsmargen! 4 ng/l Japansk risfisk 17a-ethinylestradiol (p-pilleøstrogen) Japansk risfisk 3 ng/l Human risiko? 0.03 ng/l Thorpe 2003 Metcalfe et al. (2001) Environ Toxicol Chem 20:297 308 Metcalfe et al. (2001) Environ Toxicol Chem 20:297-308 23
Hormoner i drikkevandet Østrogen dosen i p-piller = 30 µg EE2 Udløbet af rensningsanlægget; 1 ng/l EE2 Grundvandet;? Drikke 30.000 liter vand for at indtage en dosis EE2 (2 liter dagligt i 42 år!) Etik! Effekt på mænd! 4-14 ng 17β-østradiol per liter mælk! Barnard et al 1997, www.jivdaya.org/milk_and_breast_cancer.htm 24
Århus amt koncentrationsmålinger (2006) GC og HPLC analyseret Middel Max Nonylphenol (µg/l) <LD 0,29 Octylphenol (µg/l) <LD <LD Bisphenol A (µg/l) <LD 4 Østron (ng/l) 1,2 6,1 17β-østradiol (ng/l) <LD 2,5 17α-ethinyløstradiol (ng/l) <LD 4,7 25
LOEC for fisk Den laveste af alle østrogenrelaterede effekter i alle fiskearter ved eksponering under laboratorieforhold. LOEC Nonylphenol (µg/l) 6,1 Octylphenol (µg/l) 4,8 Bisphenol A (µg/l) 5,9 Østron (ng/l) 8 17β-østradiol (ng/l) 0,5 17α-ethinyløstradiol (ng/l) 0,03 26
Koncentration vs. LOEC Max. Koncentration LOEC Nonylphenol 0,048 Octylphenol - Bisphenol A 0,68 Østron 0,76 17β-østradiol 5,0 17α-ethinyløstradiol 160 27
Theo Colburn s debatbog med forord af Al Gore! fra 1996 Farmaceut Theo Colburn 28
Hormonforstyrrende stoffer som lægemidler og i lægemiddelformuleringer 29
Bisphenoler HO CH 3 HO OH CH 3 Bisphenol A Bisphenol F OH Aluminiumtuber er ofte indvendig lakeret med epoxyphenollak (bisphenol) for at undgå reaktioner mellem cremen og metallet. Bisphenoler lækker fra lakerede overflader når lakken ældes Humantoksikologisk betydning? Eks: behandling af Psoriasissår (100 % absorption). O CH 3 BPA Diglycidylether O CH 3 O O 30
Worst case beregning! Tuben: 100 ml tube kan lække 3 mg bisphenol A MOS = 2 Hvis såret påsmøres 10 ml salve => Yderligere dagligt på en 70 kg tung voksen person, 100 % biotilgængelighed; undersøgelser! så vil den daglige dose af bisphenol blive: 5 µg/ kg /dag Risiko? Daglig behandling! Psoriasispatienter: creme påføres skadet hud - 100% biotilgængelighed! NOAEL akut = 50 mg/kg/dag TDI = 10 µg/kg/dag MOS = TDI / DOSEN Søeborg, T., Basse, L.H., Halling-Sørensen, B. (2007) Toxicology 236, 140 148 31
O Reduktase O Toksikologiske in-vitro assays Model: Antiepileptikas og SSRI s effekt på aromatasen Børn og lægemidler l Hormonforstyrrelser som bivirkning ANDROGENER H H H H H H Androstendion Testosteron O OH Aromatase Aromatase HO HO ØSTROGENER Reduktase H H H H Østron H H Østradiol Kilder: El-Khayat et al. Epilepsia 2004, 45 (9) 1106-15. 15. Mathews & Van Holde. Biochemistry.. 2 ed.the Benjamin / Cummings Publishing Company Inc. Menlo Park, CA USA 1996. O OH % hæmning af aromatase 80 60 40 20 0-20 Ethosuximid O H N O Valproat 10 1 10 2 10 3 [AED] i mm Hyperandrogenisme ses hyppigere hos piger med epilepsi. 0.5 7 ud af 12 antiepilep- synergistic effect 0.0 0 20 40 tika som anvendes til børn b hæmmer h Valproate (mm) aromatasen. Kombination af antiepileptika kan 32 have additiv effekt påp aromatasen. O Phenobarbital (mm) 1.5 1.0 OH Terapeutic mixture Equipotent mixture additive effect antagonistic effect
Budskaber HFS= hormonforstyrrende stof Ingen bevist sammenhæng mellem HFS og human reproduktion. Men mange indicier. Vi omgiver os dagligt med ca. 100-120 stoffer som på en eller anden måde påvirker menneskets hormonsystemer Et faktum at de naturlige østrogener i behandlet spildevand påvirker reproduktionen hos vildtlevende fisk. Samtidig eksponering af flere relativt svagt virkende HFS kan tænkes at udgøre en risiko. Formentligt virker HFS med samme mekanisme additiv. 33
-Tak for jeres opmærksomhed! 34