STXBP1 symptomer Helle Hjalgrim, Ovl., Ph.d. Forskningsleder

STXBP1 symptomer Helle Hjalgrim, Ovl., Ph.d. Forskningsleder

De danske familier Frederik 3 år, debut 4½ mdr ES, KD, VNS, multihandicappet, dårligt syn, feber god behandling. 4-5 anfald dgl Iben, 3½, debut spæd ES, glad pige, feberfølsom. 1 anfald hver anden dag oftest relateret til feber Jens, 21 år, debut spæd partielle anfald, KD god effekt på vågenhed, feberfølsom, normal udv indtil 3 år, kørestol 12 år, multihandicappet, glad fyr. 7 anfald pr uge, stort set aldrig anfaldsfri Anneli 2 år, debut 1 mdr, ES fra 4-5 mdr, KD tog alle ES, 1 tonisk anfald dgl, feber god behandling. Sitrer i forbindelse med påvågning. Alberte 11 år, debut 1 mdr, anfaldsfri hurtigt i forb med behandling, multihandicappet, intet verbalt sprog, gik 7-8 år gl., fysisk aktiv-. Sitrer i forbindelse med opvågning-

Definitioner Hvorfor er det nødvendigt med definitioner For at være sikre på at vi taler om det samme

Sygdom En sygdom eller medicinsk tilstand er en abnorm tilstand i en organisme som nedsætter organismens funktion, associeret med specifikke symptomer eller tegn. Kan skyldes eksterne faktorer som for eksempel infektioner eller interne funktioner som for eksempel autoimmune sygdomme. Hos mennesket bruges sygdom ofte bredt om enhver tilstand der medfører smerter, dysfunktion, stress, sociale problemer og/eller død for den pågældende.

Symptom Et symptom er en synlig/målbar effekt, som regel af en sygdom. I forbindelse med diagnosticering af sygdomme anvendes symptomerne som indikatorer for hvilken sygdom det drejer sig om.

Syndrom I medicin og psykologi refererer syndrom til associationen af adskillige klinisk genkendelige tegn, symptomer, fænomener, karakteristika often optrædende sammen. Stammer fra græsk løber sammen. Mange syndromer er opkaldt efter den person, der først definerede dem eponymer (Dravet), eller et eller andet karakteristika (Kabuki)

Epileptiske encefalopatier Forholdet mellem epilepsi og kognitive/adfærdsmæssige vanskeligheder er komplekst og ikke fuldt forstået. For nogle af børneepilepsierne bliver de kognitive/adfærdsmæssige vanskeligheder synlige sammenfaldende med anfaldsdebut en epileptisk encefalopati (encefaloln = hjernen, -pati = sygdom)

Epileptiske encefalopatier Mulige mekanismer: Hyppige anfald Subklinisk anfaldsvis epileptisk aktivitet Den underliggende sygdome Ukendte processer Kombinationer af de ovenstående Antagelsen er herved at EE er en patofysiologisk proces - de funktionsforstyrrelser, der følger med sygdomme i organer og organsystemer. EE er også blevet brugt om tilstande hvor der sker en negativ påvirkning af neurologisk funktioner, kognitive og eller adfærdsmæssige funktioner og behandlingsrefraktær epilepsi

EE - defintion ILAE den internationale liga mod epilepsi EE er kliniske tilstande, hvor de epileptiforme EEG forandringer kan bidrage til en progredierende forstyrrelse i hjernens funktioner Indtil videre er flg. Inkluderet: Tidlig myoklon encefalopati Ohtahara syndrome, West syndrome, Dravet syndrome, Myoklon status i ikke-progredierende encefalopatier, Lennox-Gastaut syndrom, Landau-Kleffner syndrom, Epilepsy med continuous spike-waves during slowwave sleep (ESES CSWS)

Udvikling i beskrivelse - generelt Beskrivelse af klinikken Identifikation af syndrom Identifikation af gen Undersøgelse af genets funktion Undersøgelse af mulige behandlingstiltag

Udvikling i beskrivelse STXBP1 (Identifikation af syndrom) Identifikation af gen Beskrivelse af klinikken Undersøgelse af genets funktion Undersøgelse af mulige behandlingstiltag

Ohtahara syndrom Intraktable, primært toniske spasmer, der debuterer i løbet af de første 3 levemdr. Karakteristiske forandringer på EEG Prognose ikke god Svær udviklingshæmning Høj dødelighed De overlevende udvikler, afhængigt af alder forskellige andre epilepsisyndromer

Ohtahara syndrom Primært toniske spasmer, enkeltstående eller i klynger Generaliserede eller lateraliserede Varighed op til 10 s

Ohtahara syndrom/ West syndrom Af de overlevende udvikler 75% West syndrom når de er 3-4 mdr gamle West syndrom Epileptiske spasmer Karakteristiske forandringer på EEG hyppsarrhytmier Udviklingshæmning

86 patienter med div EE 2 mutationer i STXBP1 Ohtahara West syndrom

Anfaldsdebut 2 uger gl. Åbner øjne, stivnen i kroppen, vejrtrækningsproblemer Stigende anfaldshyppighed, ud af søvn Myoklonier med samtidige ryk i arme og ben Varighed 5-8 sek., samlet varighed max 30 sek. Anfaldsfri på behandling, vedvarende forsinket udvikling

160 patienter med EE 6 nye mutationer, 2 OS, 1 WS og 3 EOEE

Kirurgi Et barn var blevet opereret for sin epilepsi inden diagnosen var blevet stillet Mikroskopi undersøgelse viste en bygningsfejl - FCD type Ia (Blumcke et al., 2011). Umiddelbart efter operationen faldt anfaldshyppigheden drastisk Anfaldsfrihed er beskrevet hos flere patienter, så måske var barnet også blevet anfaldsfri uden operation Hvis man havde kendt den genetiske baggrund var barnet måske ikke blevet opereret, så STXBP1 skal ikke udelukke epikir vurdering

STXBP1 - Den genetiske baggrund Rikke Steensbjerre Møller, Post. Doc.

Oversigt Lynkursus i cellebiologi og genetik Arvegangen ved STXBP1 Vore erfaringer med STXBP1 Hvad er STXBP1? Hvorfor fører mutationer i STXBP1 til epilepsi

Cellen Celler er de strukturelle og funktionelle enheder som alle levende organismer består af Mennesket består af op til 100,000,000,000,000 celler

Cellen Hver celle er en hel verden for sig Den kan: Optage næring Omdanne denne til energi Udføre specialiserede opgaver Reproducere sig selv Hver celle indeholder forskrifter for hvordan disse aktiviteter skal udføres Det genetiske materiale i en kerneholdig celle er opdelt i små enheder generne Hos mennesket er det genetiske materiale primært inddelt i lineære DNAmolekyler kromosomerne

Kromosomer Kromosomer kan sammenlignes med kogebøger 46 kromosomer 23 par 1-22 + 1 sæt kønskromosomer XX for en kvinde XY for en mand

Kromosomer og gener Kromosomer - kogebøger Gener - opskrifter

DNA og gener Ca. 25.000 gener (opskrifter) DNA består af 4 forskellige baser (bogstaver) A (adenin), T (thymin), C (cytosin) og G (guanin) 3 baser i træk svarer til én bestemt aminosyre (ord) Flere aminosyrer på rad svarer til ét bestemt protein (færdig ret)

Mutationer Mutation: forandring i en celles arvemateriale En genmutation er en ændring i et gens DNA Udskiftningen af én base (bogstav) med en anden (punkt-mutation), medfører, at proteinet, bliver ændret i én aminosyre (ord) (missense-mutation)

Mutationer Nonsense mutationer og gen deletioner fører til forkortelse af proteinet eller manglende dannelse af proteinet

Tilfældighedernes spil Alle nyfødte har ca. 10 nyopståede mutationer I langt de fleste tilfælde har disse mutationer ingen betydning Rammer udenfor gener I gns har vi alle én missense eller nonsense mutation i et gen Fører til sygdom hvis mutationen sidder et uheldigt sted i et vigtigt gen, feks STXBP1 Mutationer i STXBP1 blev associeret med epilepsi i 2008

STXBP1 Genet ligger på kromosom 9q34.11 Koder for Syntaxin bindende protein 1 Med i et stort proteinkompleks, der virker under exocytose af f.eks. neurotransmittere Figure 21-31, Lodish 4th edition.

Bredere epilepsispektrum Omkring 50 personer er beskrevet på verdensplan 22% har Ohtahara syndrom 8% en tidligt debuterende EE 4 % har West syndrom I sjældne tilfælde årsag til Dravet syndrom Epilepsidebut indenfor de første 4 levemåneder senere anfaldsdebut er beskrevet i sjældne tilfælde Desuden er der beskrevet en udviklingshæmmet person uden epilepsi

Arvegang Autosomal dominant arvegang Mutationerne er stort set altid nyopståede i det syge barn, dvs man ser ikke store familier med STXBP1 mutationer Ingen mutation Ingen mutation

Arvegang - mosaicisme Ved formodede nyopståede mutationer, anses gentagelsesrisikoen i reglen for at være meget lille Gonademosaicisme: tilstedeværelse af to genetisk forskellige kønscellelinjer hos den ene af i øvrigt raske forældre Ingen mutation Ingen mutation Ingen mutation Ingen mutation Er beskrevet hos få familier med STXBP1 mutationer Prenatal diagnostik

Vore erfaringer med STXBP1 Vi har testet ca 80 med tidligt indsættende svær epilepsi 5 har en mutation i genet Dvs en hit-ratio på (5/80) ca 6 % 1 WES 1 på RH Mellem 3 og 21 år Alle 7 mutationer er nyopståede

Dato Fænotype Anfalds-debut Nuværende anfaldsfrekvens Mentale udvikling Genotype Maj 1991 Epileptiske spasmer 3 mdr Ca to anfald pr dag Udviklingshæmmet R551C Nov. 1991 Dec. 2001 Dravet Feberkramper fra 9 mdr, afebrile anfald fra 2-3 år 2-9 anfald pr uge Udviklingshæmmet H445P Uspecificeret 14 dage anfaldsfri Udviklingshæmmet I77N Juli 2009 West syndrom 6 uger Ca 2 anfald pr nat Udviklingshæmmet splice-site mutation Aug 2009 West syndrom 2 mdr 6-9 anfald om dagen Udviklingshæmmet Deletion Juli 2010 West syndrom 4 mdr 7-10 anfald pr uge Udviklingshæmmet Deletion Juni 2005 GEFS+ 11 mdr 1 gang pr mdr Normal udvikling D285Y

Bredere fænotypisk spektrum Bredere fænotypisk spektrum end først antaget Fra Ohtahara syndrom til West syndrome til GEFS+ Fra mild til meget svært sygdomsbillede er set ved andre epilepsi-gener feks SCN1A

Hvad er STXBP1?

STXBP1 Genet ligger på kromosom 9q34.11 Koder for Syntaxin bindende protein 1 Med i et stort proteinkompleks, der virker under exocytose af f.eks. neurotransmittere Figure 21-31, Lodish 4th edition.

Signalstoffer og exocytose Neurotransmittere kaldes også signalstoffer og er kemiske stoffer som frigøres i synapser og overfører signalet fra et neuron til et andet neuron, en muskelcelle eller en kirtelcelle via for eksempel en receptor Hjernens vigtigste hæmmende signalstof, GABA samt for det vigtigste stimulerende signalstof, glutamat Hjernens normale funktion er bestemt af en hårfin balance mellem de stimulerende og hæmmende signaler http://www.youtube.com/watch?v=rwrnz- CiM7A

Exocytose Exocytose er en måde, hvor på cellen kan transportere stoffer ud af cellen En vesikel er en lille beholder eller blære i cellers cytoplasma, som adskilles fra cytosolvæsken af mindst ét dobbeltlipidlag Vesikler bruges af cellen til at lagre, transportere eller fordøje diverse materialer Vesiklen kan smelte sammen med cellemembranen og udstøde partiklen, en proces der kaldes exocytose http://www.youtube.com/watch?v=xfxhwwophdi

STXBP1s funktion I 1998 foreslog Weber og kolleger begrebet SNAREpins Ifølge denne hypotese sker vesikelfusion gennem interaktion mellem SNARE proteiner, som er placeret på vesikel og plasmamembranen Når disse proteiner er i kontakt med hinanden, snor de sig aktivt rundt om hinanden, hvilket trækker vesiklen tættere på membranen, hvilket fører til membranfusion STXBP1 er et af de proteiner, der interagerer med syntaxin, et af de membranbundne proteiner, der er involveret i denne drejning Nyere undersøgelser foreslår, at STXBP1 kan være en af de kritiske komponenter i dette maskineri Men hvorfor fører en mangel på STXBP1 til epilepsi?

Hvorfor fører mutationer i STXBP1 til epilepsi Mangler en model for STXBP1 dysfunktion STXBP1 synes at være kritisk for synaptisk transmission Mutationer, som hæmmer STXBP1 s funktion fører til epilepsi Eksperimentelle data på knock-out mus antyder, at hjernen og synapserne strukturelt set er normalt udviklede, selv om der er absolut ingen neurotransmission er Det kan antages, at delvis mangel på STXBP1 påvirker den hæmmende neurotransmission uforholdsmæssigt i forhold til stimulerende transmission, hvilket fører til overstimulering og krampeanfald Interessant nok er der større reduktion i frigivelse af vesikler i hæmmende neuroner end i stimulerende neuroner

Hjernemisdannelser Hjernemisdannelser er ofte den tilgrundliggende årsag til Ohtahara syndrom og West syndrom Der har derfor været spekuleret i om STXBP1 mutationer fører til strukturelle misdannelser der kunne være direkte relateret til de anfald der ses hos personer med STXBP1 mutationer MR scanningerne på de fleste patienter er dog normale lig det man så hos musene der mangler STXBP1

Neurontab i hjernestammen Musene har dog omfattende neurontab i de nedre hjerneområder så som hjernestammen Den nederste del af hjernestammen på STXBP1 musene er næsten helt væk ved dag 18 i fosterstadiet Dette stemmer overens med antagelsen om at de toniske anfald hos en del STXBP1 patienter stammer fra subkortikale strukturer heruden hjernestammen

Hvorfor fører mutationer i STXBP1 til epilepsi Dvs ud over den forringede synaptiske vesikel frigivelse, er det muligt at mangel på STXBP1 fører til svær epilepsi pga neuronal celledød i de nedre hjerneområder Stor kløft mellem de grundlæggende forskningsresultater vedrørende vesikelfusion og neurontab til den menneskelige fænotype forårsaget af delvis mangel på STXBP1

Opsummering STXBP1 sidder på kromosom nr 9 Koder for syntaxin bindende protein 1 - spiller en vigtig rolle i exocytose Mutationer i STXBP1 er associeret med en bred vifte af kliniske tilstande inkluderende svære epilepsi forløb og svær udviklingshæmning Overraskende er der også beskrevet personer med mildere symptomer og normal kognitiv udvikling Autosomal dominant sygdom, hvor mutationen dog stort set altid er nyopstået i det syge barn Gonade mosaicisme er beskrevet derfor anbefales prenatal diagnostik Vi kender til 7 danske børn og unge med STXBP1 mutationer Der er et stort gap mellem de funktionelle studier på STXBP1 og forståelsen af den menneskelige fænotype forårsaget af STXBP1 mangel

Forskning i STXBP1

Forskning i STXBP1 Finde flere STXBP1 positive patienter så vi får det fulde kliniske billede der er associeret med STXBP1 mutationer Forske i hvorfor mangel på STXBP1 fører til epilepsi Dyremodeller Stamceller Forske i bedre behandlingsmuligheder Klinisk afprøvning af behandling Er epilepsikirurgi en mulighed Dyremodeller Stamceller

Hvad er en dyremodel? Man giver et dyr en sygdom, som findes hos mennesker Visse dyr bruges ofte: Orme, bananfluer, mus og rotter Orme og bananfluer formerer sig hurtigt og man kan opdrætte mange dyr på meget lidt plads Mus og rotter minder mere om mennesker

Hvad bruges dyremodeller til? At undersøge hvordan vores kroppe grundlæggende fungerer At undersøge hvad en gen-fejl gør ved hele organismen Umuligt at overføre resultater fra en dyremodel direkte til mennesker

STXBP1 Knock-out mus Total mangel på STXBP1 Mus ne dør kort efter fødslen, idet de ikke kan trække vejret De er fuldstændig paralyserede Absolut ingen synaptisk transmission, men deres hjerner har normal struktur

Stamceller Stamceller er celler som kan udvikle sig til mange andre celletyper i organismen

Forskellige typer stamceller Man skelner mellem tre forskellige typer af stamceller: Foster (embryonale) stamceller, som findes i de tidlige fosterstadier Voksne (adulte) stamceller, som findes i bl.a. rygmarven og i fedtvæv Inducerede stamceller, som bl.a. er hudceller, man behandler på en bestemt måde, så de opfører sig som stamceller

Grudlæggende problem ved stamcellebehandling Modsat almindelige celler deler stamceller sig Det er svært at styre, hvor meget de skal dele sig, og behandling med stamceller kan føre til kræft

Stamceller og epilepsi Adulte stamceller blev dyrket i en petriskål, og derefter blev serummet, de blev dyrket i, sprøjtet ind i bughulen på mus Herefter blev musene givet et stof, som udløser epileptiske anfald Man så, at de mus, som fik serum, havde bedre beskyttelse mod anfald Jeon et al, Epilepsia. 2011 Sep;52(9):1617-26

Stamceller og epilepsi II En gruppe i USA arbejder med inducerede stamceller fra hudvæv fra patienter med STXBP1 mutationer De får cellerne til at ligne nerveceller og derefter afprøver de forskellig medikamenter på cellerne Dette kan muligvis lede til ny medicin Ingen konkrete resultater fra projektet endnu

Epilepsikirurgi Behandlingsrefraktær fokal epilepsi, epileptiske spasmer og normal MR scanning af hjernen EEG et viste epileptisk aktivitet der var mest udtalt over højre occipitotemporal region EEG med subdurale grids viste multiple epileptiske spasmer med iktalt onset i højre posterior region Occipital afkobling og subpial transektion i højre temporallap En biopsi fra højre occipitallap viste en fokal kortikal dysplasi med abnorm kortikal opbygning 95% anfaldsreduktion og en forbedret livskvalitet

EPILEPSIHOSPITALET FILADELFIA Behandling af epileptisk encefalopati forbundet med STXBP1 mutation Marina Nikanorova, Dea Meyer Danish Epilepsy Centre, Dianalund, Denmark WWW.EPILEPSIHOSPITALET.DK

Generelle overvejelser EPILEPSIHOSPITALET FILADELFIA Epilepsi er resistent hos de fleste patienter Intet præparat har beviseligt bedre effekt, sammenlignet med de andre Ingen unik opskrift på behandlingen Valg af præparat(er) afhænger af anfaldstyperne og det epileptiske syndrom

Mulige kliniske manifestationer af STXBP1 mutation EPILEPSIHOSPITALET FILADELFIA Ohtahara syndrom West syndrom Epileptisk encefalopati med tidlig debut

Ohtahara syndrom: anfaldstyper og behandling (1) EPILEPSIHOSPITALET FILADELFIA Debut indenfor de 3 første levemåneder (sædvanligvis første måned) Toniske spasmer dominerende anfalds type Andre anfalds typer fokale, hemikloniske ACTH (adrenocorticotrophic hormone) 1-2 IU/kg eller 3-6 IU/kg i 2 uger Prednisolon 2 mg/kg/d 2-4 uger Hydrocortison 15 mg/kg/d 2 uger Valproat (Deprakine, Delepsine) Phenobarbital (Fenemal) Ketogen diæt

fortsættelse (2) EPILEPSIHOSPITALET FILADELFIA Andre behandlingsmuligheder Zonisamid (Zonegran) Topiramat (Topimax) Rufinamid (Inovelon) Perampanel (Fycompa)?

West syndrom: anfaldstyper og behandling (1) EPILEPSIHOSPITALET FILADELFIA Epileptiske spasmer Hypsarytmia Forsinket udvikling ACTH (adrenocorticotrophic hormone) 1-2 IU/kg eller 3-6 IU/kg - 2 uger Prednisolon 2 mg/kg 2-4 uger Hydrocortison - 15 mg/kg 2 uger Vigabatrin (Sabrilex) 100-150 mg/kg Ketogen diæt

fortsættelse (2) EPILEPSIHOSPITALET FILADELFIA Andre behandlingsmuligheder Valproat (Deprakine, Delepsine) Topiramat (Topimax) Zonisamid (Zonegran) Rufinamid (Inovelon)

Epileptisk encefalopati med tidlig debut: anfald og behandling (1) EPILEPSIHOSPITALET FILADELFIA Blanding af forskellige anfaldstyper : Epileptiske spasmer steroider, Sabrilex, Zonegran Toniske anfald Topimax, Inovelon, Deprakine Fokale anfald Tegretol, Zonegran, Keppra, Zonegran Myocloniske anfald Keppra, Zonegran, Deprakine, Lamictal

Anfald / syndrom evolution EPILEPSIHOSPITALET FILADELFIA Ohtahara syndrom West syndrom Lennox-Gastaut syndrom West syndrom Lennox-Gastaut syndrom Svær multifokal epilepsi Epileptisk encefalopati West syndrom Lennox-Gastaut syndrom med tidlig debut Svær multifokal epilepsi

EPILEPSIHOSPITALET FILADELFIA Tilpasning af behandlingen efter anfaldene / syndromets evolution

EPILEPSIHOSPITALET FILADELFIA Behandling som potentielt kan bruges Lacosamid (Vimpat) Perampanel (Fycompa) Vagal nerve stimulation

Konklusion EPILEPSIHOSPITALET FILADELFIA Behandling af epilepsi forbundet med STXBP1 mutationer er ikke effektivt nok Intet præparat har vist overlegen effekt sammenlignet med de andre Valg af medicin afhænger helt af anfaldstype(erne) / det epileptiske syndrom

Børneneuropsykolog Pia Stendevad At have et barn med en kronisk sygdom 74

Emner Sorg Søskende 75

Familien Ved epilepsi-debut opstår der krise i hele familien Epilepsien bliver fokus i familien Alle forsøger at håndtere situationen 76

SORG 5 reaktioner Benægtelse Vrede Forhandling Nedtrykthed Accept 77

Benægtelse Isolation Trækker sig Lader som om, det ikke er sket Fastholder, at det går godt 78

Vrede Vred på alle Vred på verden Vred på sig selv Vred på barnet 79

Bearbejdning Alt efter personlig stil Søger oplysninger Søger Gud Søger andres beroligelse 80

Nedtrykthed Ked af det Følelsesløs Opgivende Passiv Ulykkelig 81

Accept Komme overens med det, der sker Vænne sig til den nye hverdag Strækker sig ud i fremtiden 82

Søskende Søskende er vidner til det, der foregår Søskende er en del af det, der foregår Søskende tager det ofte fint - men vær opmærksom på dem 83

Søskende Information på børne-niveau Afsæt tid til søskende Aflastning 84

Information på børne-niveau Fortæl, hvad der foregår Blodprøve EEG Hospitalet Forældrereaktioner 85

Søskende OPMÆRKSOMHED til søskende I hverdagen Det er hyggeligt at gå her med dig. Det var en god idé at holde på den måde. Det var pænt af dig at sige tak til Søren. I er gode til at hjælpe hinanden. Spændende at se, hvad du har lavet. Dejligt lige at have tid til at tale med dig. Gode til at hygge jer sammen Særlige dage Oplevelsesdag Udflugt 86

Aflastning Et emne, der BØR drøftes Hvem skal aflastes? Til gavn for hvad? 87

Tak for opmærksomheden 88