Nr.: Emne Antiparkinsonmiddel, -antikolinerge Beskrivelse: Antiparkinsonmiddel med antikolinerg virkning, primært indiceret ved behandling af medikamentel udløst parkinsonisme. Synonymer: Præparat Akineton tabl. 2 mg inj.væ., opl. 5 mg/ml Kemadrin tabl. 5 mg Lysantin filmovertrukne tabl. 50 mg Indholdsstof Biperiden Procyclidin Orphenadrin Afgrænsning Inkluderer ikke dopaminerge antiparkinsonmidler. Virkningsmekanisme Kinetik De antikolinerge antipakinsonmidler er syntetiske antikolinergika som hæmmer acetylkolins stimulerende effekt på centrale muskarine receptorer. Parkinsonisne menes forårsaget af bortfald/midskelse af den hæmmende effekt af dopamin på celler i corpus striatum eller på grund af for kraftig kolinerg stimulering. Synptomer på Parkinsons sygdom kan således mindskes enten ved potensering af det dopaminerge system eller ved blokade af det kolinerge input ved hjælp af antikolinergika. Den toksikologiske mekanisme er blot en forstærkning af stofferne fysiologiske (anticholinerge) virkning. Dog udøver orphenadrin en særskilt direkte kardiotoksisk virkning. Indholdsstof Biotilg. Vd Virkningsvarighed T½ Metabolisme/ Udskillelse Biperiden 30% 2-3 timer 18-24 lever Procyclidin 75% 12 timer? Orphenadrin 70% 58 L/kg 17(35) timer Lever CYP3A4 Enterohepatisk cirkulation Side 1 ud af 6
Risikovurdering Generelt: Prognosen ved forgiftning med biperiden, procyclidin og trihexyphenidryl er ved relevant behandling god. Der er ikke beskreven dødsfald. Orphenadrin har derimod et særligt risikoprofil med sværere CNS påvirkning, respirationsdepression, kardiotoksisk effekt. Letaliten er høj (ca.15%). Terapeutisk dosis Biperiden: Voksen: Initialt: 1 mg (½ tablet) 2 gange daglig langsomt stigende til optimal virkning. Vedligeholdelsesdosis: 1-4 mg (½-2 tabletter) 3-5 gange daglig. Børn: 0,04 (0,06) mg/kg dagligt. Procyclidin: Voksne: Initialt: 2,5 mg 3 gange daglig, stigende med 2,5-5 mg daglig med 2-3 dages mellemrum til ønsket klinisk respons. Maksimal dagsdosis er 60 mg. Orphenadrin: 50 mg 2 gange daglig gradvis stigende til optimal virkning. Vedligeholdelsesdosis: 150-250 mg daglig, højst 400 mg daglig fordelt på flere doser. Obs.: Seponering af antikolinerge antipakinsonmidler bør ske gradvis over 4-6 dage for at undgå parkinsonkrise/ rebound-parkinsonisme. Toksiske doser: Biperiden: Børn > (2) 4mg, Voksen: Der er ikke identificeret en mindste toksisk dosis. Indtag af 20 mg har ført til manifeste forgiftningssymptomer (2) Procycliden: Ingen oplysninger Orfenadrin: Der er ikke identificeret en mindste toksisk dosis. Hos børn har indtag 25-50 mg, og hos voksne har indtag af 1-2 g medført alvorlige forgiftningssymptomer. Indtag af 7.5g er overlevet under intensiv terapi. Diagnostiske og prognostiske fund Terapeutiske/toksiske serum koncentrationer Biperiden: Ingen oplysninger Procycliden: Ingen oplysninger Orphenadrin: Terapeutisk konc: <1 mikrog/ml (Dalværdi, dvs. målt indenfor én time forud for næste dosis) Toxisk konc: >2 mikrog/ml Letal konc: >4-8 mikrog/ml Forgiftningsgraden vurderes klinisk. Måling af blodkoncentrationer har ingen betydning for behandlingen. Risikopatienter Ældre er mere modtagelige for centrale antikolinerge bivirkninger, især ved høje doser. Patienter med glaukom, gastrointestinale obstruktive lidelser og prostatahypertrofi er særlig sårbare overfor perifere antikolinerge bivirkninger. Orphenadrin: Børn og hjertesyge er særlig modtagelig for kardiologiske symptomer. Side 2 ud af 6
Interaktioner med andre lægemidler/stoffer Monoaminooxidase-hæmmere eller lægemidler med antikolinerge egenskaber som f.eks. amantadin, antihistaminer, phenthiaziner og tricycliske antidepressiva øger stoffernes antikolinerge effekt. Klinik manifestation Symptomer og objektive fund Ved anvendelse af terapeutiske doser forekomme følgende antikolinerge bivirkninger: Mundtørhed, konjunktival irritation, akkommodationsforstyrrelser, takykardi, urinretention. Gastrointestinale gener. Søvnløshed. Svimmelhed, søvntrang og konfusion forekommer, fortrinsvis hos ældre. Symptomer på overdosering svarer til symptomerne ved en atropinforgiftning: dilaterede, langsomt reagerende pupiller, tørre slimhinder, rødmen, takykardi, slap blære og slappe tarme, feber og CNS-symptomer i form af agitation, delirium, konfusion, omtågethed og/eller hallucinationer). Ved massiv overdosering risiko for kredsløbskollaps, respiratorisk kollaps, evt. coma og epileptiforme kramper. Orphenadrin virker derudover kardiotoksisk og påvirker myokardiekontraktilitet og ledningsevne (Bredeøgede QRS komplekser, AV blok). Arytmier varierer fra supraventrikulær og ventrikulær takykardi til svær bradykardi. Koma, kramper og respirationsinsufficiens forekommer. Desuden ses hyppigt leverpåvirkning. Letaliteten er høj (ca. 15%). Dødsårsager er hovedsagelig hjerneødem, lungeødem, cirkulationssvigt og levernekrose. Tidsmæssige forløb af forgiftning Biperiden: Symptomerne debuterer typisk indenfor nogle timer og kan ved store doser vare op til flere døgn. Der er ikke fundet oplysninger om tidsforløbet af de andre stoffer, som udfra deres kinetiske profil dog vurderes at være tilsvarende. Differentialdiagnostik Forgiftning med lægemidler med antikolinerg (atropinlignende) virkning. Undersøgelser Respiration Bevidsthedsniveau/CNS BT/puls EKG Ingen obligate blodprøver (Orphenadrin: Levertal) Behandling Behandlingsindikation: Patienter der har indtaget mere end maksimal vedligeholdelses eller har manifeste forgiftningssymptomer bør behandles. Behandlingen er primært symptomatisk! Børn behandles ved indtag af > 2 mg biperiden eller forgiftningssymptomer. Indtag af procyclidin og især orphenadrin hos børn behandles på vid indikation (2). Initialbehandling: Aktiv kul 50-100 g til voksne, 1 g pr kg til børn. Gives indenfor 4 timer efter formodet indtag - også til den asymptomatiske patient. Ved forgiftningssymptomer gives kul også sent i forløbet (Op til 8 timer) pga. forsinket ventrikeltømning. Ved livstruende forgiftninger gives kul uanset indtagelsestidspunktet. Side 3 ud af 6
Ved orphenadrin overdosering overvejes gentagen dosering pga. enterohepatisk cirkulation. Ventrikel aspiration Ved indtag af store doser og tidlig præsentation ( 1time) Øvrige eliminationsfremmende tiltag: Hæmodialyse: Er ikke indiceret idet effekten er tvivlsom Specifik behandling: Antidot: Physostigmin; reversibel cholinesterase hæmmer, der øger koncentrationen af acetylcholin i den myoneurale forbindelse. Indikation for antidot: Diagnostisk (ikke rutinemæssig!) Svære (centrale) anticholinerge symptomer (hallucinationer, agitation), som ikke kontrolleres med diazepam. Bør fortrinsvis anvendes på specialafdelinger under nøje monitorering af hjerte- og andre basale livsfunktioner. Dosering af antidot: Voksne. Initialt 0,5-2 mg langsomt i.v. Dosis gentages med 20 minutters interval, indtil forbedring eller overdoseringssymptomer af physostigmin indtræder. Der er ingen fastsat maksimal dosis. Maksimal indgiftshastighed er 1 mg/minut. Børn. 0,02 mg/kg legemsvægt langsomt i.v. Hvis effekt ikke indtræder, gentages dosis med 5-10 minutters interval, indtil overdoseringssymptomer af physostigmin udvikler sig, eller maksimal dosis for børn under 17 år, 2 mg, er nået. Om nødvendigt må børn få 0,03 mg/kg eller 0,9 mg/m² legemsoverflade. Maksimal indgiftshastighed er 0,5 mg/minut. Forsigtighedsregler/kontraindikationer ved antidotbehandling: Physostigmins halveringstid er kortere end de fleste antihistaminers; rebound-effekt. Behandling med physostigmin kan udløse kolinerg krise med kramper og bradykardi/asystoli. Kvalme, koliksmerter og diarré. Virkningen er normalt kortvarig, den ophæves af atropin. Ved indgift af Physostigmin bør atropin altid haves ved hånden Forgiftninger med tricykliske antidepressiva bør ikke i tidlig fase behandles med physostigmin, da krampetærsklen herved sænkes. Physostigmin er relativ kontraindiceret hos patienter med astma, diabetes mellitus, kardiovaskulære sygdomme samt mekanisk obstruktion af tyndtarm eller urinveje. Forsigtighed udvises hos patienter med epilepsi, parkinsonisme eller bradykardi. Physostigmin passerer placenta men er blevet givet til gravide med god effekt. Må ikke bruges til nyfødte. Overdosering med Physostigmin: behandles med atropin. Dosering voksne: 0,5 mg i.v, børn: 0,01 mg/kg legemsvægt i.v. Ved manglende effekt må behandlingen gentages Symptomatisk behandling 1. Understøttelse af respiration, evt. intubation 2. Ved uro eller kramper gives benzodiazepin, feks. Diazepam (Voksen: 5-10 mg, gen- Side 4 ud af 6
tages med 10 til 15 min mellemrum hvis nødvendigt. Barn: 0.2-0.5 mg/kg, gentages med 5 min mellemrum hvis nødvendig) 3. Ved hjertesvigt eller vedvarende hypotension på trods af adækvat volumenekspansion gives a. infusion dobutamin 5-20 µg/kg/min b. infusion noradrenalin 0,05-0,5 µg/kg/min 4. Ved hypertermi ( 40 0 C): Køling og sedering med diazepam. 5. Ventrikulære takyarytmier : a. infusion lidocain, (voksen) 1 mg/kg iv, maks. 25-50 mg/min i akut fase (Kan evt. gentages efter 5-10 min.). Behandlingen fortsættes sædvanligvis med iv. infusion med en hastighed på 1-4 mg/min under konstant overvågning og brug af infusionspumpe eller dråbetæller eller b. infusion amiodarone (voksen) 150 mg over 10 min., efterfulgt af 1 mg/min over 6 timer, herefter reduktion til 0.5 mg/min. c. Ved terapiresistens gives magnesiunm infusion (10mmol Mg2+ som bolus, efterfulgt af infusion af 1-6mmol/time over 6-12 timer) 6. Evt. kateterisering ved urin retention 7. Evt. physostigminøjendråber ved øjensymptomer Behandling af den sent ankomne patient Ved livstruende forgiftning er GI dekontaminering (aktiv kul) også indiceret hos den sent ankomne patient. Obs.: Ventrikelretention! I øvrigt følger behandlingen de foroven beskrevne retningslinier. Kriterier for behandlingsophør Klinisk bedring Observation og monitorering Monitoreringsindikation: Ved indtag > maksimal døgndosis og/eller manifeste forgiftningssymptomer bør patienten observeres under indlæggelse. Monitoreringsparametere: Kredsløb Respiration Bevidsthedsniveau/kramper Tid mellem klinisk og paraklinisk status: Efter skøn Kriterier for nedtrapning af observation: Klinisk bedring Opfølgning Supplerende oplysninger Referencer 1. Medicin.dk 2. Svenske vejledninger 2008 3. POISINDEX System [Internet database]. Greenwood Village, Colo: Thomson Side 5 ud af 6
Healthcare. Updated periodically. 4. Goldfrank s Toxicologic Emergencie, 8th edition. 5. Jürgens et al. CPT.2009 Bilag Udarbejdet af: Gesche Jürgens (GJ02) Målgruppe: Giftinformationens personale Godkendt af: Overlæge Kim Dalhoff (KD10) Høring: Signatur fra ansvarlige på de 2 øvrige afdelinger Sidst ajourført den: 04-12-2009 Side 6 ud af 6