Anvendes både i den akutte og kroniske smertebehandling Synonymer:

Transkript

1 Nr.: Emne Opioider Gruppe af lægemidler der udøver deres analgetiske effekt ved stimulereing af centrale opioidreceptorer. Opdeles, afhængig af affinitetsmønsteret til receptorerne i (1) rene og (2) partielle agonister. Anvendes både i den akutte og kroniske smertebehandling Synonymer: Generisk navn Handelsnavn Buprenorphin Codein Dextropropoxyphen Fentanyl Hydromorphon Ketobemidon Methadon Morphin Nicomorphin Oxycodon Pethidin Tramadol Norspan Subutex Temgesic Transtec Buprenotex Kodein "DAK" Kodein "SAD" Obs: Der findes desuden blandingsprodukter indeholdende codein Abalgin Doloxene Actiq Durogesic Fentanyl "Hameln" Fentanyl B Braun Haldid Dermagesic Instanyl Matrifen Palladon Jurnista Ketogan Metadon DAK Metadon SAD Methadon Alternova Contalgin Depolan Doltard Morfin DAK Morfin SAD Malfin Vilan OxyContin Oxynorm Oxycodonhydrochlorid "ratiopharm" Petidin DAK Petidin SAD Dolol Mandolgin Nobligan Tadol Tradolan Tramadol Actavis Side 1 ud af 7

2 Tramadol Retard Hexal Afgrænsning - - Tramadol Retard Actavis Gemadol Retard Metracop Virkningsmekanisme Opioider stimulerer opioidreceptorer (µ-, κ- og δ-receptorer) i hjernestammen og medulla spinalis. Derigennem medieres oioidernes analgetiske, euforiserende og hoste supprimerende virkning men også opioidernes sederende og direkte hæmmende effekt på respirationscentret. Opdeles, afhængig af affinitetsmønster i (1) rene og (2) partielle agonister. Opioider stimulerer okkulomotoriuskærnen medførende miosis. Opioider øger tonus i den glatte muskulatur (bl.a. urin-, galdeblære, uterus) og nedsætter motiliteten i mavetarmkanalen gennem en central effekt. Opioider formodes i store doser at kunne ændre membranpermeabiliteten i alveolerenes kapillarer og derved være årsagen til lungeødem. I terapeutiske doser påvirker opiodier ikke kardiovasculære funktioner, kan dog igennem en vagusstimulerende effekt udløse AV blok, især hos patienter med septal infakt. Ved store doser kan den centrale dæmpning dog medføre bradykardi med efterfølgende hypotension. OBS.: Dextropropoxyphen har derudover en direkte (membranstabiliserende) kardiotoksisk virkning. Opioider kan frigøre histamin fra mastceller hvilket kan føre til urtikaria, bronkospasmer og hypotension. Nedsætter urinproduktionen ved stimulering af antidiutetisk hormon (ADH). Kinetik De enkelte opioiders farmakokinetiske egenskaber fremgår af nedenstående tabel. Tid til maksimalkoncetrationen (T max ) tages som udtryk for absorbtionstid. Opioider metaboliseres i leveren til såvel aktive som inaktive metabolitter. Efterfølgende udskilles de renalt. En mindre del (2 12 %) udskilles uomdannet. Hos nyfødte (< 2måneder) ses en forlænget eliminationstid i forhold til ældre børn og voksne. Derimod svarer eliminationen hos børn > 2 mdr. til den voksnes eliminationsevne, hvilket betyder at opioder her kan doseres som enhed/kg. Generisk navn Biotilg. % T max (min.) T½ (timer) Virk.varig. (timer) Buprenorphin Codein Dextropropoxyphen > Fentanyl Hydromorphon Ketobemidon Side 2 ud af 7

3 Methadon (8) Morphin Nicomorphin 1 Ukendt ½ Oxycodon Pethidin Tramadol rene agonister 2 partielle agonister Risikovurdering Generelt: Generelt godartet forløb ved relevant symptomatisk behandling. Dog stor interindividuel variation i tolerance. Allerede terapeutiske doser kan hos særlig følsomme personer medføre alvorlig forgiftning med bradypnoe og kredsløbspåvirkning. Der forekommer formentlig ikke respirationsdepression uden sedering. OBS.: Dextropropoxyphen har øget risiko for alvorlige hjertebivirkninger ved overdosering. Letaliten er højere end de øvrige opioiders. OBS.: Tramadol hæmmer af serotonin genoptagelsen i hjernen, og stoffet kan derfor sandsynligvis ved overdosering give serotonin-syndrom. OBS.: Blandingsforgiftede har betydelig større risiko for alvorlig/letalt forløb. Terapeutisk dosis (ikke tilvænnede): Præparat po enkeltdosis (mg) Buprenorphin 0,2 0,4 Codein Dextropropoxyphen Fentany 0,2 Hydromorphon 1,3 Ketobemidon 5 10 Methadon 5 15 Morphin Nicomorphin Oxycodon 5 Pethidin 100 Tramadol Toksiske doser: OBS: Stor interindividuel variation. Nedenstående doseringer er kun vejledende. Individuel risikovurdering nødvendigt ud fra klinisk præsentation!! Præparat Buprenorphin Codein Dextropropoxyphen Fentanyl Toksisk dosis 20mg (6,6mg/kg) har ført til alvorlig forgiftning hos barn. 640mg har ført til alvorlig forgiftning hos voksen. Voksen: 10 mg/kg. Børn: 10 mg/kg Børn: Peroral indtagelse af et 25 mikrog/time-plaster var fatalt for et et-årigt barn. Ved transdermal anvendelse af 50 mikrog/time har ført til respirationsdepression hos et barn. Side 3 ud af 7

4 Hydromorphon Ketobemidon Methadon Morphin Nicomorphin Oxycodon Pethidin Tramadol 40 mg har medført koma og respirationsdepression hos ikke tilvænnet voksen. Letal dosis: voksen 50mg, børn 10-20mg (1-2mg/kg). Voksen: Oralt: mg, parenteralt: 30 mg Moderate forgiftningssymptomer er set hos småbørn ved indtag af 100 mg Terapeutiske/toksiske serum koncentrationer: Der er ikke etableret terapeutiske eller toksiske koncentrationer idet den hurtige distribution til vævet gør det svært at korrelere blod eller urinkoncentration til terapeutisk/toksisk effekt. Koncentrationsmålinger spiller derfor ingen rolle for behandlingen. Blod og særlig urinbestemmelser af opioider kan være dog værdifulde for diagnosticeringen. Risikopatienter: - Børn og ældre; nedsat tollerance - Indtag af andre sederende stoffer, som f.eks. alkohol, skopolamin, barbiturater og hypnotika potentierer toksiciteten. - Nedsat leverfunktion; forsinket elimination - Nedsat nyrefunktion; forsinket elimination (akkumulation) af aktiv metabolit, som indgår i enterohepatisk cirkulation Interaktioner med andre lægemidler/stoffer: - Hypnotika, sedativa, barbiturater, skopolamin og alkohol øger opioidernes respirationsdeprimerende virkning. - Amitriptylin, klomipramin og MAO-hæmmer øger styrken og længden af den analgetiske effekt. - Furosemid, i doser >1 mg/kg, givet sammen med morfin ved behandling af lungeødem kan forværre hypotension og åndedrætsbesvær. Tramadol hæmmer serotoningenoptagelsen i hjernen. Samtidig anvendelse af SSRI`er eller MAO-hæmmere øger risikoen for serotonerg Syndron (8) Klinik manifestation Bevidsthedssvækkelse stigende til dyb koma. Miosis. Respirationsinsufficiens med bradypnø. Kvalme, opkastning. Ved store doser ses lungeødem og evt. bronkospasme. Desuden bradykardi, AV blok og hypotension. Histaminfrisættelse (Urtikaria, bronkospasme, Hypotension). Obstpation. Urinretention Kramper; ses fortrinsvis hos børn (formentlig sekundær til hypoksi) Tidsmæssige forløb af forgiftning Ved i.v. administration indtræder forgiftningssymptomer efter få minutter, ved i.m. eller s.c. administration efter minutter. Restitutionstiden afhænger af præparatets t½. Side 4 ud af 7

5 Differentialdiagnostik. Forgiftning med andre centraldæmpende stoffer. Undersøgelser Respiration (Sat, RF, A-punktur) Bevidsthedsniveau/CNS BT/puls/EKG, evt som kontinuerlig overvågning. Ingen obligate blodprøver. Blod og urinbestemmelser af opioider kan være værdifulde for diagnosticeringen men spiller ingen rolle for behandlingen. Behandling Behandlingsindikation: Individuel vurdering udfra klinisk præsentation. Initialbehandling: Aktivt kul - ved mistanke om indtagelse af betydelig mængder peroral opioid ( 8 timer) 50 g aktivt kul til voksne, 1 g pr kg til børn. Kan evt. gentages 4 timer efter initial kulindgift idet moderstof og evt. aktiv metabolit gennemgår enterohepatisk cirkulation. Gentagne doser kul også indiceret ved depotpræparater. Obs.: Sikring af luftveje ved CNS depression Andre eliminationsfremmende tiltag Vanligvis ikke indiceret pga. stor Vd Specifik behandling: Antidot Naloxon (Narcanti ). Specifikt virkende antagonist uden agonistiske opioide virkninger. Antidotvirkningen er næsten momentant indsættende ved intravenøs injektion. Virkningsvarighed 1-3 timer. Dosering Voksn: 0,8 mg i.v. Hvis forbedring af respirationen ikke indtræder hurtigt, kan injektionen gentages 2-3 gange med 2-3 min. interval. Hvis åndedrætsfunktionen ikke bedres herefter, ændres behandlingen til kontrolleret ventilation. Ved kortvarig effekt af injektion kan behandlingen ændres til infusion af 2 mg i fx 500 ml isotonisk natriumchlorid- eller glukoseinfusionsvæske (4 µg/ml). Infusionshastighed: Individuel, afhængig af respons på såvel infusionen som på forudgående bolusindgift. Forslag: 10 µg /kg/time; men betydelig højere doser kan være nødvendigt. 75 mg/døgn er givet til voksen patient uden bivirkninger. Børn: 10 µg /kg legemsvægt i.v. Hvis i.v. injektion ikke er mulig, anvendes i.m. injektion. Som hos voksne kan dosis gentages 2-3 gange. Nyfødte: En enkelt dosis på 0,2 mg (60 µg /kg legemsvægt) givet i.m. ved fødslen som et alternativ til den anbefalede dosis på 10 µg /kg legemsvægt i.v. Obs.: Hvis indgift af 10 mg naloxon ikke har haft nogen effekt er opiodoverdosering tvivlsom Kan gives sublingualt ved f.eks. chok. Obs.: Ved forgiftning med buprenorphin er der ofte behov for højere initialdosis (1,2-2,0 mg i.v.). Obs.: Usikker effekt ved partielle opioidagonister. Ingen effekt på dextropropoxyphens hjerte- Side 5 ud af 7

6 symptomer! Indikation for antidot - Diagnostisk - Terapeutisk ved respirations- og cirkulationspåvirkning. Obs.: Naloxon erstatter ikke respirator handling ved alvorlig forgiftede. Forsigtighedsregler ved antidotbehandling - Hos misbrugere kan naloxon medføre abstinenssymptomer. Ved mistanke om opioidmisbrug bør naloxon derfor kun gives i små refrakte doser til mindste effektiv dosis. Abstinenssymptomer starter typisk få minutter efter indgift med maksimal intensitet efter minutter. - Smertegennembrud ved analgetisk behandling - Halveringstiden for naloxon ofte kortere end opioidernes. Obs.: Rebound-effekt. Symptomatisk behandling: 1. Sikring af respiration, evt. respiratorbehandling 2. Sikring af cirkulation, evt. iv væske, evt. inotropistøtte (f.eks. dopamin 2,5-10 µg/kg/min som iv infusion g/kg/min som iv infusion) 3. Ved kramper, diazepam 5-20mg i.v. til voksen (0,1 0,2 mg/kg iv til børn) 4. Korrektur af syre-base- og elektrolytstatus. 5. Ved lungødem, CPAP og /eller respiratorbehandling med PEEP (Loop diuretika kun begrænset effekt ved opioidinduceret lungeødem) 6. Hypotension og QRS forlængelse ved dextropropoxifen overdosering kan evt. behandles med bikarbonatinfusion. Behandling af den sent (>4 timer) ankomne patient: GI dekontaminering (aktiv kul) også indiceret hos den sent ankomne patient pga. pylorospasmus og nedsat tarmmotilitet. I øvrigt er behandlingen symptomatisk afhængig af klinikken. Kriterier for behandlingsophør: - Respiratorisk og cirkulatorisk stabil 8 timer efter indtag. (Mindst 12 timer ved depotpræperater ) - Symptomfrihed i 6 timer efter indgift af naloxon Observation og monitorering Monitoreringsindikation Patienter der har indtaget en overdosis opioid eller er klinisk påvirket af en terapeutisk dosis skal altid observeres under indlæggelse pga. risiko for respirationspåvirkning. Asymptomatiske patienter observeres i mindst 8 timer efter formodet indtag (depotpræparater 12 timer). Symptomatiske patienter observeres i mindst 24 timer efter formodet indtag. Monitoreringsparametre - Respiration (RF, saturation) - CNS (Bevidsthedsniveau/ kramper) - Kredsløb (BT, puls, evt. telemetri) Kriterier for nedtrapning af observation Side 6 ud af 7

7 Opfølgning - - Supplerende oplysninger - Respiratorisk og cirkulatorisk stabil 8 timer efter indtag. (Mindst 12 timer ved depot præparater) - Symptomfrihed i 6 timer efter indgift af naloxon Referencer 1. POISINDEX System [Internet database]. Greenwood Village, Colo: Thomson Healthcare. Updated periodically. Accessed Jurgens et al: Clinical Pharmacology & Therapeutics (2009); 85, 5, Svenske vejledninger Goldfrank s Toxicologic Emergencie, 8th edition. 5. Churchill s Pocketbook of Toxicology 6. Medicin.dk opdat.17.maj P Oliva et al. Eur J Pharmacol 2002; 445: Bilag Udarbejdet af: Gesche Jürgens /Elisabeth Specht Målgruppe: Giftinformationens personale Godkendt af: Overlæge Kim Dalhoff (KD10) Høring: Signatur fra ansvarlige på de 2 øvrige afdelinger Sidst ajourført den: Side 7 ud af 7