Hormonal kontraception status 2011

Gynækologi Hormonal kontraception status 2011 Af Sven O. Skouby P-piller er blandt de hyppigst ordinerede lægemidler i almen praksis. Med nutidens lave hormonindhold er hyppigheden af bivirkningerne blevet væsentligt reduceret, men der er fortsat diskussion om risikoen for hjerte-kar-sygdomme, især dyb venøs trombose og en mulig øget risiko for cancerudvikling. Artiklen gør status. Biografi Sven O. Skouby er professor, dr.med., Gynækologisk Obstetrisk Afdeling, Herlev Hospital. Han har i flere år beskæftiget sig med gynækologisk endokrinologi. Forfatters adresse Gynækologisk Obstetrisk Afdeling, Herlev Hospital, 2730 Herlev. sos@dadlnet.dk Hormonal kontraception består i dag af en række produkter med varierede hormonindhold. Mulighederne varierer fra den traditionelle kombinations-p-pille og vaginalring, plaster, minipiller, implantat, hormonspiral til fortrydelsespillen nævnt i rækkefølge i forhold til hormonindholdet (Boks 1). Kombinations-p-pillen blev introduceret som den første mulighed. Inden for de senere år har vi fået hormonspiralen, vaginalringen, plasteret, og i fremtiden vil der komme muligheder med administration direkte gennem huden af hormon, hvor doseringen gentages hver anden til tredje dag. P.t. er der introduceret nye kombinations-p-piller, der indeholdet naturligt østrogen (17-beta-østradiol), hvilket er den første ændring i østrogenindholdet i p-piller, siden de blev markedsført. Historik Siden introduktionen af p-piller for mere end 40 år siden har vi oplevet en udvikling, hvor man fra blot at have effektiv beskyttelse mod graviditet nu har en mulighed for samtidig gynækologisk symptombehandling og forebyggelse af gynækologiske og medicinske lidelser. Der er fortsat diskussion om risikoen for hjerte-kar-sygdomme, især dyb venøs 847

Gynækologi Boks 1 / Hormonal kontraception. Kombinations-p-piller Vaginalring Plaster»Mini«-piller Implantat Fortrydelsespiller Hormonspiral trombose, men også cerebrale tromboser og myokardieinfarkt. Ligeledes har der siden introduktionen af p-pillen været diskussion om en mulig øget risiko for cancerudvikling. Ser man på anvendelse af prævention overordnet viser europæiske undersøgelser, at 70% af alle par, der ikke ønsker graviditet for tiden, rent faktisk bruger en kontraceptiv metode. Hormonkontraception er langt den mest foretrukne metode efterfulgt af kondom, usikre metoder, spiral med hormonspiralen som den efterhånden foretrukne type, nødprævention og pessar og sterilisation, som de mindst anvendte metoder (Figur 1). Fysiologi Kombinations-p-pillen påvirker samspillet mellem hypothalamus/ hypofyse og ovariet, der normalt i hver cyklus sørger for en østrogen- og progesteronudskillelse, der påvirker endometriet således, at et befrugtet æg kan implanteres og udvikles. Kombinations-p-piller påvirker østrogenreceptorer i hypofysen således, at ægudvikling og ægløsning ikke finder sted. Endometriet påvirkes med en fast lav hormonmængde dagligt. I pillepausen udstødes endometriet som en menstruationslignende blødning. Ud over effekten på ægmodning og ægløsning og hormonproduktion påvirker kombinations-p-pillen cervixslimen således, at den bliver vanskelig at trænge igennem for sædcellerne. Mini-p-pillen påvirker kun endometriet og cervixslimen således, at det befrugtede æg ikke kan implanteres, og således at sædcellerne har vanskeligt ved at gennemtrænge cervikalkanalen. Månedsskrift for almen praksis oktober 2011 848 Udvikling Siden introduktion af p-piller er der først og fremmest sket en reduktion i mængden af hormon i pillen. Men samtidig er der sket en løbende udvikling af nye typer af kunstige progesteroner (gestagener) og i takt med denne udvikling, har man fået mulighed for at anvende p-pillen til også ikkekontraceptive formål, f.eks. behandling af akne og hirsutisme. De nye administrationsformer tillader lavere hormonmængder, idet en plaster- eller ringbehandling ikke kræver medicinoptagelse over mavetarm-systemet, og man samtidig undgår den såkaldte first pass-metabolisme i leveren. Konkret er østrogenindholdet, der indtil nu udeluk-

Figur 1 / Erfaring med kontraceptive metoder. P-piller Kondom Coitus interruptus Spiral Sikre perioder Fortrydelsespille Spermicid Sterilisation (kvinder) Sterilisation (mænd) Ingen prævention 0 10 20 30 40 50 60 70 Procent af kvinder/p Skouby SO. Hormonel kontraception. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2010;15(suppl 2) kende har bestået i det kunstige østrogen ethinylestradiol (), blevet reduceret fra 150 mikrogram til i dag 20 mikrogram i de mest lavdoserede piller. Samtidig er gestagenindholdet blevet ændret i takt med udviklingen af nye typer. I dag er over 20 forskellige gestagenprodukter markedsført til anvendelse i en p-pille eller i forbindelse med hormonbehandling efter menopause. Senest er der i forbindelse med introduktionen af naturlige østrogener (17-beta-østradiol) introduceret gestagenet dienogest, og reintroduceret et ældre gestagen (nomegestrol acetat) i kombinationspillen (Tabel 1). Den markante udvikling på gestagenområdet med introduktion af mange nye typer skyldes, at bivirkninger, både de mest almindelige rapporterede fra patienter og de mere alvorlige først og fremmest i hjerte-kar-systemet, i høj grad er afhængige af gestagenindholdet. Hjerte-kar-komplikationer med tromboser blev rapporteret allerede kort tid efter introduktionen af p-piller. Komplikationerne blev tilskrevet ændringer i fedtomsætningen med påvirkning af først og fremmest kolesterol. Udviklingsarbejdet i løbet af perioden 1980-2000 blev derfor koncentreret om udvikling af gestagener, der kunne nedsætte koleste- Tabel 1 / Hoved- og undertyper af gestagener. Spironolakton Drospirenon Pregnaner Nomegestrol estrol acetat Nestosteron Trimegeston Klormadion acetat Cyproteron acetat Dydrogesteron Dienogest Estraner Noretisteron Etynodiol Lynestrenol Gestoden Gonaner Levonorgestrel Norgestimat Desogestrel 849

Gynækologi rolniveauet. Dette blev opnået gennem en øget nettoøstrogeneffekt af p- piller i de såkaldte anden- og tredjegenerationsprodukter (Tabel 2). Senere har det som bekendt vist sig, at tromboserisiko ikke kan tilskrives en traditionel arterioskleroseudvikling, men derimod en ændring i den hæmostatiske balance med øget koagulation og inflammationsreaktion. Overordnet er gestagener nødvendige i p-pillerne for at sørge for god cykluskontrol og effektiv undertrykkelse af follikelfunktionen i ovariet. Myter og realiteter:»p-pille skræk«. Siden introduktionen af p-piller har der med regelmæssige intervaller været skrækscenarier i avisoverskrifter. I 1969 kom de første meddelelser om venøse tromboser og lungeemboli. I 1977 så man overskrifter om øget risiko for myokardieinfarkter og hjerneblødning. I 1983 var overskrifterne øget risiko for brystkræft, og i 1995 igen øget risiko for venøs trombose i forbindelse med anvendelse af de såkaldte tredjegenerations-p-piller. I realiteten havde nedsættelsen af hormonindholdet fra de oprindeligt introducerede p-piller til lavdosisprodukter medført en signifikant nedsættelse af risikoen for venøs trombose fra omkring 17 pr. 10.000 pr. år til fire pr. 10.000 pr. år. Overraskende viste bl.a. WHOundersøgelser, at de nyeste tredjegenerations-p-piller med desogestrel f.eks. Marvelon og Mercilon eller gestroden f.eks. Minulet og Gestonette Tabel 2 / Eksempler på de forskellige p-pille-»generationer«le-»generat Månedsskrift for almen praksis oktober 2011 1. generation Sammensætning trefaset Norethisteron 2. generation trefaset 3. generation 4. generation Norgestimat Levonorgestrel Levonorgestrel Desogestrel Desogestrel Gestoden Gestoden Drospirenon Hormonmængdeng 35 mikrogram 0,5-1 mg 35 mikrogram 250 mikrogram 30 mikrogram 150 mikrogram 30-400 mikrogram 50-125 mikrogram 30 mikrogram 150 mikrogram 20 mikrogram 150 mikrogram 30 mikrogram 75 mikrogram 20 mcg 75 mikrogram 30 mikrogram 3 mg 20 mikrogram 3 mg ; 24 dage Drospirenon = ethinylestradiol 20 mikrogram 3 mg Mærke Trinovum Cilest Microgyn Triquilar Ti Marvelon Mercilon Minulet Gestonette Yasmin Yasminelle Yaz 850

Hormonal kontraception indebærer, foruden den effektive beskyttelse mod uønsket graviditet, en række fordele med hensyn til gynækologisk symptombehandling og forebyggelse af gynækologiske og medicinske lidelser. Foto: ThinkStock. i forhold til andengenerations-p-piller med levonorgestrel f.eks. Microgyn eller Triquilar gav øget risiko. Reelt var forskellen dog beskeden med en øgning i absolutte tal på ca. 4 pr. 10.000 pr. år. Relativt var denne øgning dog 50%, hvilket gav alarmerende avisoverskrifter. I forbindelse med diskussion og undersøgelse over risiko for venøs trombose blev det samtidig påvist, at der er særlige forhold, der afspejles i øget risiko inden for de første år under p-pille-anvendelsen. En af de væsentligste årsager er en familiær disposition, der kan øge risikoen for trombose. Den mest kendte tilstand er tilstedeværelsen af faktor 5 Leiden -mutationen, der påvirker koagulationskaskaden således, at tromboserisikoen øges. Denne tilstand findes i heterozygot form hos ca. 5% af alle europæiske kvinder. I modsætning til risikoen for venøs trombose synes tredjegenerations-p-pillerne og senere fjerdegenerationsprodukter (Yasmin, Yasminelle og Yaz) at nedsætte risikoen for de mere alvorlige arterielle tromboser (myokardieinfarkt og cerebral trombose), og ud fra teoretiske overvejelser kan disse præparater således være mere velegnede til kvinder over 30-35 år. Den danske lægemiddelstyrelse har imidlertid for nylig anbefalet andengenerations-p-pillerne frem for både tredje- og fjerdegeneration pga. den påviste forskel i risikoen for venøs trombose. 851

Månedsskrift for almen praksis oktober 2011 Gynækologi 852 Ud over risikoen for kardiovaskulære komplikationer har cancerrisikoen og først og fremmest brystcancer været årsag til mange kvinders fravælgelse af hormonal kontraception. Der foreligger i dag store epidemiologiske undersøgelser, der kan belyse både brystkræftrisiko og andre typer af cancer under p-pilleanvendelse. Den indtil nu største undersøgelse over brystkræftrisikoen er en metaanalyse fra 1996, der omfatter mere end 50 individuelle studier. Denne undersøgelse viser en relativ risiko for brystkræft på 1,24 hos p-pille-brugere sammenlignet med hos ikkebrugere. Konklusionen på undersøgelsen er, at brystkræft er en sjælden lidelse hos kvinder under 45 år. Undersøgelsen giver ikke anledning til bekymring, i forhold til den risiko kvinden har på baggrund af egen hormonproduktion. Anvendelsen af kombinations-p-pillen giver til gengæld en markant og langvarig beskyttelse mod udvikling af cancer i ovariet og endometriet. En nyere undersøgelse over risikoen for ovariecancer udført af den samme gruppe, som tidligere har vurderet risikoen for brystcancer konkluderer, at p-piller i England har forebygget ca. 200.000 tilfælde af ovariecancer og 100.000 dødsfald på grund af sygdommen. Risikoen for cervikalcancer synes at være ganske let øget med p-pille-indtagelse, især hvis der samtidig foreligger en human papillomvirus (HPV)- infektion. Risikoen kan elimineres ved effektivt screeningsprogram og HPV-vaccination. Hormonal kontraception: Er der medicinske fordele? Undersøgelser over risikoen for opståen af underlivsbetændelse, forstyrrelser, der er relateret til polycystisk ovarie-syndrom, og endometrioserelaterede gener viser, at p-piller har en fordel i forhold til andre typer af ikkehormonal kontraception (Boks 2). Dette gælder naturligvis ikke barrieremetoder i forhold til forekomst af seksuelt overførte sygdomme. P-piller yder ligeledes beskyttelse mod ekstrauterin graviditet og i en vis udstrækning over for symptomer på benigne brystforandringer. P-piller kan herudover have en vis lindrende effekt over for andre cyklusrelaterede symptomer som præmenstruelt syndrom/premenstruel dyphoric disorderr (PMS/PMDD). Effekten kan variere noget afhængig af gestagenindholdet. I USA er fjerdegenerations-ppillen Yaz med gestagenet drospirinon godkendt som kontraception og samtidig til PMDD-behandling. Effekten på PMS/PMDD kan øges ved p- pille-indtagelse uden tabletpause over 3-6 måneder. Nye udviklinger Plasterbehandling, vaginalring, fortrydelsespille og hormonafgivende spiral samt naturlig østrogen (17-beta-østradiol) er som tidligere nævnt nye udviklinger inden for den hormonelle kontraception. Plasteranvendelse nedsætter ligesom den vaginale ring risikoen for brugerfejl, idet plastret kun skal skiftes en gang ugentligt og den vaginale ring hver tredje uge. Hormonafgivelsen kan ved begge metoder nedsættes i

Boks 2 / P-piller: medicinske fordele. Nedsætter risikoen for underlivsinfektion Forebygger akne og andre forstyrrelser r relateret til polylystisk ovariesyndrom Lindrer juvenil dysmenoré Forebygger endometriosegener Forebygger dysfunktionelle blødningsforstyrrelser Forebygger funktionelle ovarielle cyster forhold til tabletter, fordi man undgår metabolisering (nedbrydning) i tarm og lever. Imidlertid ser det ikke ud som om, at hverken plaster eller ring indebærer kliniske fordele i forhold til tabletindtagelse. Trods den nedsatte hormonmængde er der heller ikke i kliniske undersøgelser fundet nedsat risiko for tromboserisiko. Den østrogenfri p-pille (Cerazette) er i princippet en minipille. Minipiller har på grund af den manglende østrogenkomponent lavere hormonindhold, end kombinations-p-pillen har. Der er aldrig påvist øget risiko for kardiovaskulære komplikationer under minipilleanvendelse. Brugertilfredsheden med denne metode har altid været påvirket af den hyppige forekomst af blødningsforstyrrelser (50%). Det samme problem gælder ved anvendelsen af ren gestagenbehandling som implantat (Implanon). Implanonmetoden har yderligere været påvirket af tekniske udfordringer, der ligger i indsætning og især udtagning af gestagenstaven. Et nyt indføringssystem er blevet markedsført (Nexplanon). Det vil lette både indsætning og udtagning samt identifikation af staven i subcutis. Fortrydelsespillen eller nødprævention er blevet tiltagende populært inden for de seneste år. Metoden blev oprindeligt introduceret som en kombinations-p-pille til indtagelse efter ubeskyttet coitus. I dag er den tilgængelige nødprævention baseret på ren gestagenindtagelse 75 mikrogram levonorgestrel (LNG) 2 med en dags pause senest 72 timer efter ubeskyttet coitus. En ny form for nødprævention med anvendelse af antiprogesteron er ligeledes introduceret (Ellaone). Hormonspiralen (Mirena) med ren gestagenafgivelse (LNG) blev introduceret på det danske marked i 1995. Siden er populariteten tiltaget. Dette skyldes, at metoden helt eliminerer blødninger eller nedsætter menstruationsblødningen betydeligt. Mirena er således i dag godkendt til behandling af funktionelle blødningsforstyrrelser, der ofte ses hos kvinder efter 40-års-alderen. Opgørelser har ligeledes vist, at metoden kan anvendes hos nulligravida uden øget infektionsrisiko. Hos endometriosepatienter har denne hormonafgivende spiral ligeledes vist sig at nedsætte sværhedsgraden af dysmenoré. Hormonafgivelsen er 20 mikrogram dagligt. Afgivelsen sker lokalt i endometriet. Kun få har systemiske effekter i form af hudproblemer eller humørpåvirkning. I globalt perspektiv har flere end 7 millioner kvinder anvendt den hormonafgivende spiral siden introduktionen. Hormonspiralen kan lades in situ 853

Gynækologi efter menupausen for at beskytte endometriet mod hyperplasi, hvis kvinden ønsker østrogenbehandling mod menopausegener. Den seneste udvikling inden for den hormonalle kontraception er introduktionen af naturligt østrogen (17-beta-østradiol, Qlaira, Zoely). Naturligt østrogen har muligvis visse metaboliske fordele hos kvinden i den senere del af den fertile alder, ligesom Qlaira synes at give blødningsmæssige fordele. Konklusion Hormonal kontraception og associerede principper indebærer i dag, foruden effektiv beskyttelse mod uønsket graviditet, en række fordele med hensyn til gynækologisk symptombehandling og forebyggelse af gynækologiske og medicinske lidelser. Hos disponerede kvinder (alder, overvægt og hypertension) bør anvendelse af kombinationsprodukter begrænses og kun ordineres efter en individuel vurdering. Alt i alt anvender ca. 10% af alle kvinder i den frugtbare alder kombinations-ppiller. Anvendelsen har overordnet en positiv effekt på forekomst og udvikling af cancer i livmoderhulen, i æggestokke og mave-tarmkanalen. Økonomiske interessekonflikter: Forfatter har holdt foredrag sponsoreret af Novo Nordisk, Bayer Schering og MSD. Litteratur Jick H, Kaye JA, Vasilakis-Scaramozza C et al. Risk of venous thromboembolism among users of third generation oral contraceptives compared with users of oral contraceptives with levonorgestrel before and after 1995: cohort and case-control analysis. BMJ 2000;321:1190-5. Lidegaard O, Løkkegaard E, Svendsen AL et al. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study. BMJ 2009;339:b2890. ACOG Practice Bulletin. Noncontraceptives uses of hormonal contraceptives. Obstet Gynecol 2010; 115:206-13. Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer Ovarian cancer and oral contraceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23.257 women with ovarian cancer and 87.303 controls. Lancet 2008;371:303-14. Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi. Guidelines; kontraception: www.dsog.dk Månedsskrift for almen praksis oktober 2011 854