Denguefeber hos 44 danske rejsende undersøgt på Rigshospitalets epidemiafdeling 1988-1998

Side 1 af 6 Denguefeber hos 44 danske rejsende undersøgt på Rigshospitalets epidemiafdeling 1988-1998 ORIGINAL MEDDELELSE Kim P. David, Maybritt R.S. O'Hare & Peter Skinhøj Originale meddelelser 18. september 2000 nr. 38 Denguefeber hos 44 danske rejsende undersøgt på Rigshospitalets epidemiafdeling 1988-1998. 5074 Resumé Introduktion: Denguefeber er en af de hyppigste årsager til feber i troperne, og vi beskriver klinisk billede og biokemi hos danske patienter indlagt på epidemiafdelingen fra 1988 til 1998. Metode: Retrospektivt er alle journaler på patienter med denguefeber undersøgt på Rigshospitalets epidemiklinik udtaget. Patienterne er derefter opdelt i en population, der er blev undersøgt ambulant, efter at feberepisoden var overstået (18 patienter), og en population, der blev indlagt med akut denguefeber (26 patienter). Biokemiske og kliniske fund er beskrevet ud fra patienter undersøgt i den akutte periode. Resultater: Patienter klagede over hudkløe, hovedpine og et karakteristisk universelt erytem; denguefeberen varede typisk 4-5 dage. Biokemisk fandtes trombocytopeni, leukopeni, ALAT-forhøjelse og manglende CRP-stigning. En patient havde hæmoragisk denguefeber, og to patienter udviklede i tilslutning til infektionen komplikationer. Hos den ene sås en langvarig, svær leukopeni med Escherichia coli-sepsis, hos den anden progredierende pareser af underekstremiteterne. Over den 11-årige periode sås en markant øgning i antal tilfælde i de seneste to år. Patienterne var hyppigst hjemvendt fra Thailand, Indonesien eller Indien. Diskussion: Der er observeret en stigning af antallet denguefeber-tilfælde internationalt svarende til det øgede antal importerede tilfælde beskrevet. Med den stadig stigende rejseaktivitet og mange korttidsrejsende må det forventes, at et øget antal patienter vil blive set i de kommende år. Denguefeber vurderes ofte som en hyppig, men uskadelig febersygdom i troperne, men vi har set to tilfælde med alvorlige komplikationer, og man kan frygte, at den øgede incidens følges af en øgning i morbiditeten. Denguevirusinfektion estimeres til globalt at være ansvarlig for 100 millioner febertilfælde med 10.000 dødsfald årligt (1). En stor del af febertilfældene er meget kortvarige, og der menes derudover at være en del subkliniske infektioner. Der eksisterer i øjeblikket ingen antiviral terapi mod denguefeber, og der er endnu ikke færdigudviklet vacciner mod dengueinfektion. Denguevirus findes i fire antigent relaterede, men distinkte subtyper benævnt denguevirus 1-4. Der kan ikke klinisk skelnes mellem de fire subtyper, men infektion med én subtype giver livslang immunitet mod denne og beskytter i gennemsnit fem måneder mod infektion med de andre subtyper på grund af krydsbeskyttelse (2). Efter den initiale periode med beskyttende virkning findes fortsat antistoffer, men i en ikke-beskyttende koncentration. Det menes, at tilstedeværelsen af antistoffer i ikke-neutraliserende mængde fremmer

Side 2 af 6 virus' optagelse i celler af makrofagtypen og dermed medfører risiko for hæmoragisk denguefeber ved en efterfølgende infektion via en»antistoffremmende«mekanisme (3). Samme øgede risiko synes at gælde børn født af dengue-eksponerede mødre, når børnenes koncentration af transplacentart overførte antistoffer falder til under et beskyttende niveau (4). Der mangler dog stadig viden om risikofaktorerne for hæmoragisk denguefeber, og i et nyligt studie fandt man ikke den forventede øgede morbiditet hos individer, der var blevet reinficeret med en ny subtype (5). Denguevirus overføres af myg af Aedes-familien der er udbredt i en stor del af verdens tropiske og subtropiske områder. Mange faktorer har indflydelse på risikoen for erhvervelse af infektionen (6, 7); eksempelvis menes El Niño-fænomenet at have forårsaget en eksplosion i antallet af dengue-febertilfælde observeret over de sidste 1-2 år (8). Inkubationsperioden for denguefeber efter et inficeret moskitostik er 3-9 dage. Transmissionsområderne for malaria og denguevirus overlapper i høj grad hinanden, hvorfor den vigtigste differentialdiagnose til feber erhvervet på rejser til tropiske områder ofte vil være malaria. Videre kan en skelnen mellem de to infektioner besværliggøres af, at nogle biokemiske karakteristika ved malaria ligner fundene ved denguefeber; det gælder trombocytopeni, manglende leukocytose samt en del tilfælde af marginal eller manglende forhøjelse af C-reaktivt protein trods høj feber (9). Dette vil ofte gøre diagnosen denguefeber til en eksklusionsdiagnose, især da metoder til påvisning af denguefeber i den daglige klinik afhænger af tilstedeværelsen af antistoffer mod virus, og disse vil oftest først kunne påvises, når de kliniske symptomer er overstået (10). PCR-teknikker (polymerase-kæde-reaktion) er udviklet til påvisning af infektion i den initiale viræmifase, men har endnu ikke fundet en plads i klinikken (11). Imidlertid vil diagnosen ofte lettes af en række kliniske karakteristika, og vi har retrospektivt gennemgået journaler på patienter med denguefeber undersøgt på Rigshospitalets epidemiafdeling i perioden 1988-1998. Metoder I perioden 1.1.1988-31.12.1998 blev alle journaler fra Rigshospitalets epidemiafdeling med udskrivningsdiagnosekoden denguefeber, denguehæmorragisk feber eller dengue shock-syndrom udtaget. De patienter, der indgår i undersøgelsen, fik alle verificeret diagnosen på prøver indsendt til Statens Serum Institut, der benyttede hæmagglutinationinhibitions-test (HI) i hele perioden 1988-1998. Inden for de sidste to år er man begyndt at tage IgM- og IgG-ELISA-test i anvendelse, men disse test er ikke færdigevalueret. HI-test påviser specifikke IgM- og IgGantistoffer, men der eksisterer en vis krydsreaktivitet over for andre flavivirus-antistoffer, specielt japansk B-encephalitis og gul feber (12). Patienter skulle for at få stillet diagnosen have en firefold titerstigning i HI-titer eller i en enkelt prøve have en HI-titer 1:80 med et klinisk billede, der passede med denguefeber. I alt 48 patienter med diagnosen denguefeber samt én patient med diagnosen dengue-hæmoragisk feber blev fundet ud fra diagnosekoderne. Fem patienter blev ekskluderet fra undersøgelsen grundet mangel på opfølgende serologi. Resultater Vi fandt 26 mænd og 18 kvinder i alderen 14-67 år (gennemsnit 32 år) med denguefeber. Fordelingen af patienter over perioden ses af Fig. 1 (se UFL 162/38, p. 5075, 18. september 2000). Retrospektive, indsamlede oplysninger alene forelå om 18 patienter, men for 26 patienters vedkommende var der biokemiske og kliniske observationer fra den febrile periode.

Side 3 af 6 I Tabel 1 (se UFL 162/38, p. 5075, 18. september 2000) er samlet de kliniske og biokemiske karakteristika for de 26 patienter indlagt med akut denguefeber. Alle patienter havde feber og de fleste et universelt, karakteristisk erytem, der i nogle tilfælde var ledsaget af svær hudkløe. De fleste patienter udviklede desuden leukocytopeni med nadir i gennemsnit på femte dag og trombocytopeni med nadir på sjette dag. Ti af 22 patienter med flere Hb-målinger havde en Hb-stigning på over 10% (hos tre patienter var Hb-ændring >20%; den ene af disse havde dengue-hæmoragisk feber). Der fandtes en signifikant korrelation mellem sværhedsgraden af leukopeni og trombocytopeni (Spearmans rank test, p 0,05). Ved opdeling af patientpopulationen i to grupper efter febervarighed havde patienterne med længst febervarighed det laveste leukocyttal og trombocytal samt den højeste ALAT-forhøjelse. Imidlertid var de observerede værdier ikke statistisk signifikant forskellige i de to grupper. ALAT-værdien blev hos et flertal fundet maksimal på udskrivningstidpunktet. Hos de patienter, der blev tilset ved en ambulant opfølgning konstateredes i flere tilfælde persisterende ALAT-forhøjelse (2-3 normalværdien) i måneder, efter at denguefeberen var overstået. Fire patienter, to tilset i det akutte forløb og to tilset ambulant efter rejsehjemkomst, bemærkede et markant hårtab i månederne efter infektionen. Den ældste patient, hvor serologien viste positiv denguetiter, blev indlagt med febrilia og viste sig at have en svær og persisterende leukopeni (syv dage med leukopeni <0,5 10 3 /µl), og tilstanden blev kompliceret af en episode med E.coli-bakteriæmi. Dette krævede længerevarende indlæggelse og antibiotisk behandling; patienten blev videre henvist til hæmatologisk afdeling til videre udredning, da man ikke initialt mistænkte dengueinfektion som årsag til patientens leukopeni. En patient blev inficeret med denguevirus under en rejse i Asien og udviklede i tilslutning hertil progredierende pareser af begge underekstremiteter. Tilstanden krævede langvarig indlæggelse og genoptræning, og patienten har fortsat signifikante sequelae med parese af den ene underekstremitet ni måneder efter det akutte sygdomsforløb. En af 44 patienter udviklede hæmoragisk denguefeber med petekkier, let epistaxis og markant hæmoglobinændring under indlæggelsen. Imidlertid blev denne patient først hospitaliseret sent i sygdomsforløbet, og hæmatokritændringen blev først bemærket, da patienten havde et markant hæmoglobinfald i restitutionsfasen uden blødning eller tegn på hæmolyse, men svarende til ophør af den kapillære lækage. Hos 42 af de 44 patienter var der oplysninger om rejsemål. Disse patienter havde for en væsentlig del pådraget sig infektionen i Asien: 27% i Thailand, 21% i Indonesien, 7% på Filippinerne, 7% i Vietnam og 14% i Indien eller på Sri Lanka. I alt 11% havde tilbagebragt infektionen fra Mellemamerika, 2% fra Afrika. De resterende 11% havde været på rejse med flere destinationer, og der var ikke eksakte oplysninger om sidste lokalisation før denguefeber udbruddet. Diskussion De 44 patienter undersøgt i løbet af 11 år på Rigshospitalets epidemiafdeling er næppe repræsentative for alle de danske rejsende, der udsættes for denguevirusinfektion. Disse 44 patienters sygdomsforløb var alvorligt nok til at føre til hospitalisering eller ambulant opfølgning på grund af komplikationer. Mange rejsende vil have gennemgået den febrile episode under rejsen eller have et subklinisk eller let forløb af infektionen og dermed ikke komme i kontakt med sundhedsvæsenet. Da alle oplysninger bygger på journalnotater og dermed ikke repræsenterer en systematiseret gennemgang af symptomer, vil vor

Side 4 af 6 symptomopgørelse repræsentere minimumstal. Der er dog god korrelation mellem de fundne kliniske og biokemiske karakteristika hos vore patienter og resultater fra andre undersøgelser (1, 13, 14). Imidlertid var det ikke mange af vore patienter, der klagede over typisk break-bone fever med svære knogle- og ledsmerter, som anses for karakteristisk for denguefeber. Kun én af af vore 30 patienter klagede over retrobulbære smerter, et klassisk klinisk karakteristikum. En meget høj procentdel havde svær hudkløe og afstødte i dagene herefter skællet tør hud især fra håndflader og fodsåler. Afdelingens behandling af patienter mistænkt for denguefeber var symptomatisk med ikke-febernedsættende analgetika, og hudkløen blev forsøgt behandlet med antihistaminer, men med ringe eller ingen effekt. Desuden var nogle få patienter så plaget af kvalme og opkastninger, at det fandtes nødvendigt at rehydrere dem. De mest kendte komplikationer i form af dengue-hæmoragisk feber eller dengue shock-syndrom blev kun set hos én patient. Udenlandske erfaringer viser, at mortaliteten ved disse komplikationer kan reduceres markant ved adækvat observation af patienterne og start af intensiv væsketerapi i den periode, hvor patienterne har BT-fald på grund af kapillær lækage. Observationen skal bestå i en tæt monitorering af hæmoglobin samt hyppige BT-målinger med sigte på at registrere en hæmokoncentrering og en faldende systolisk/diastolisk difference som indikator for truende dengue shock syndrom. Ved mistanke om truende shock-syndrom skal der institueres intensiv i.v. væsketerapi med NaCl og evt. kolloidosmotika. En denguevirusinfektion kan oftest ses an uden behov for terapi, men det er bemærkelsesværdigt, at vi i vor lille patientpopulation havde to patienter med længerevarende sygdom og et kompliceret samt diagnostisk uigennemskueligt sygdomsforløb. Komplikationer svarende til de nævnte er dog tidligere observeret (15, 16). Den endelige diagnose afhænger ofte af en positiv denguevirus-igmog/eller -IgG-denguetiter. P.t. testes alle prøver på et udenlandsk laboratorium, og dette kan give diagnoseforsinkelser på 2-3 uger. En så dårlig adgang til diagnostik vil ikke fortsat være en acceptabel løsning, især ikke på baggrund af det høje antal importerede tilfælde, vi har set herhjemme inden for de sidste år (17). På bl.a. Statens Serum Institut foregår i øjeblikket en validering af en ELISA-test, der vil kunne medføre en noget hurtigere diagnostik. Der er en diagnostisk selvforstærkende effekt ved at se mange patienter med denguefeber, men på trods af dette anser vi stigningen i antal tilfælde noteret over de sidste år for reel, da dette er foreneligt med rapporter fra andre dele af verden (18). Som sammenligning med de 17 denguepatienter med positiv serologi undersøgt alene på vor afdeling i 1998 kan nævnes, at der kun blev diagnosticeret 30-40 serologisk verificerede tilfælde af denguefeber årligt i hele USA i perioden 1977-1994 (19). Det forventes, at et øget antal danskere i de kommende år vil rejse til områder med denguevirustransmission på grund af øget rejseaktivitet. Der er tillige observeret større udbredelse af områder med endemisk denguefeber og en stigning i antal tilfælde globalt, og der er dermed grund til at forvente, at der fremover vil blive hjembragt flere tilfælde. Endvidere vil den øgede rejseaktivitet med flere tilfælde medføre, at en del rejsende mennesker har været inficeret med en serotype med den efterfølgende øgede risiko for hæmoragiske komplikationer, såfremt de smittes med en anden serotype (20). En patient, der har haft denguefeber, bør informeres om muligheden for et alvorligere forløb af næste infektion. Imidlertid mener vi ikke, at risikoen for tiden er af en sådan størrelse, at patienter efter overstået infektion skal frarådes nye rejser til områder med endemisk denguefeber. Rejsende til områder med denguetransmission bør oplyses om risikoen for erhvervelse af denne infektion. Rådgivningen bør inkludere anvendelse af midler til beskyttelse mod myggestik, især i dagtiden, hvor Aedes-myg er aktive.

Side 5 af 6 Summary Kim P. David, Maybritt R.S. O'Hare & Peter Skinhøj: Dengue fever in 44 Danish travellers between 1988-1998. Ugeskr Læger 2000; 162: 5074-7. Dengue fever is a major cause of febrile illness in the tropics, and we describe 44 patiens with dengue fever seen at Rigshospitalet, Copenhagen from 1988-98. A worldwide increase in transmission of dengue fever was reflected in the number of patients seen in 1997-1998. All patients had fever and headache, and were biochemically characterised by thrombocytopenia, leucopenia, increased levels of alanine aminotransferase and a rise in haematocrit. One patient had dengue haemorrhagic fever, and two patients exhibited unusual reactions to the infection, one in the form of extended febrile neutropenia complicated by an episode of of E. coli septicaemia, and one patient developed progressive paralysis of both legs, and remains partially paretic. Reprints: Kim P. David, Sankt Nikolaj Vej 11, DK-1953 Frederiksberg C. Litteratur 1. Rodier GR, Gubler DJ, Cope SE, Cropp CB, Soliman AK, Polycarpe D, et al. Epidemic dengue 2 in the city of Djibouti 1991-1992. Trans R Soc Trop Med Hyg 1996; 90: 237-40. 2. Monath TP. Early indicators in acute dengue infection. Lancet 1997; 350: 1719-20. 3. Halstead SB. Pathogenesis of dengue: challenges to molecular biology. Science 1988; 239: 476-81. 4. Chastel C. Reflection on 2 current viral diseases: yellow fever and dengue. Ann Biol Clin (Paris) 1997; 55: 415-24. 5. Watts DM, Porter KR, Putvatana P, Vasquez B, Calampa C, Hayes CG et al. Failure of secondary infection with American genotype dengue 2 to cause dengue heamorrhagic fever. Lancet 1999; 354: 1431-4. 6. Lifson AR. Mosquitoes, models, and dengue. Lancet 1996; 347: 1201-2. 7. Focks DA, Daniels E, Haile DG, Keesling JE. A simulation model of the epidemiology of urban dengue fever: literature analysis, model development, preliminary validation, and samples of simulation results. Am J Trop Med Hyg 1995; 53: 489-506. 8. Hales S, Weinstein P, Woodward A. Dengue fever epidemics in the South Pacific: driven by El Nino Southern Oscillation? Lancet 1996; 348: 1664-5. 9. La Russa VF, Innis BL. Mechanisms of dengue virus-induced bone marrow suppression. Baillieres Clin Haematol 1995; 8: 249-70. 10. Churdboonchart V, Bhamarapravati N, Peampramprecha S, Sirinavin S. Antibodies against dengue viral proteins in primary and secondary dengue hemorrhagic fever. Am J Trop Med Hyg 1991; 44: 481-93. 11. Brown JL, Wilkinson R, Davidson RN, Wall R, Lloyd G, Howells J et al. Rapid diagnosis and determination of duration of viraemia in dengue fever using a reverse transcriptase polymerase chain reaction. Trans R Soc Trop Med Hyg 1996; 90: 140-3. 12. Gubler DJ. Dengue and dengue hemorrhagic fever. Clin Microbiol Rev 1998; 11: 480-96. 13. Gubler DJ. Arboviruses as imported disease agents: the need for increased awareness. Arch Virol Suppl 1996; 11: 21-32. 14. Bakker RC, Veenstra J, Dingemans-Dumas AM, Wetsteyn JCFM, Kager PA. Imported Dengue in the Netherlands. J Travel Medi 1996; 3: 204-8. 15. Acevedo J, Casanova MF, Antonini AC, Morales H. Acute polyneuritis associated with dengue. Lancet 1982; 1: 1357. 16. Sumarmo, Wulur H, Jahja E, Gubler DJ, Sutomenggolo TS, Saroso JS. Encephalopathy associated with dengue infection. Lancet 1978; 1: 449-50. 17. Petersen E, Mordhorst CH. Denguefeber. EPI-Nyt 1998; MMMM. 18. Dove A. Dengue fever on the increase. Nat Med 1998; 4: 543. 19. Rigau-Pérez JG, Gubler DJ, Vance Vorndam A, Clark CG. Dengue: a literature review and case study of travelers from the United States, 1986-1994. J Travel Med 1997; 4: 65-71. 20. Bielefeldt Ohmann H. Pathogenesis of dengue virus diseases: missing pieces in the jigsaw.

Side 6 af 6 Trends Microbiol 1997; 5: 409-13. Antaget den 22.marts 2000. H:S Rigshospitalet, Finsencentret, epidemiafdeling M.