BILAG I PRODUKTRESUME 6
1. LÆGEMIDLETS NAVN Fabrazyme, 35 mg, pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hvert hætteglas med Fabrazyme indeholder en nominel værdi på 35 mg agalsidase beta. Efter fortynding med 7,2 ml injektionsvæske indeholder hvert hætteglas med Fabrazyme 5 mg/ml (35 mg/7ml) agalsidase beta. Den fortyndede opløsning skal yderligere fortyndes (se afsnit 6.6). Agalsidase beta er en rekombinant form af α-galaktosidase og fremstilles ved rekombinant DNA-teknologi ud fra ovariecellekulturer fra kinesiske hamstere (CHO). Aminosyresekvensen for den rekombinante form er, lige som den nukleotide sekvens, der har kodet den, være identisk med den naturlige form af α-galaktosidase. Hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1 3. LÆGEMIDDELFORM Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer 7
Fabrazyme er indiceret til langtids-enzymerstatningsterapi hos patienter med en bekræftet diagnosticering af Fabry sygdom (α-galaktosidase A-mangel). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Behandling med Fabrazyme skal overvåges af en læge, der har erfaring med behandling af patienter med Fabry sygdom eller andre nedarvede stofskiftesygdomme. Den anbefalede dosis Fabrazyme er 1mg/kg legemsvægt indgivet en gang hver 2. uge som intravenøs infusion. For yderligere instruktioner, se afsnit 6.6. 1. DEN INDLEDENDE INFUSIONSHASTIGHED MÅ IKKE VÆRE OVER 0,25 MG/MIN (15 MG/TIME). NÅR PATIENTENS TOLERANCE ER KONSTATERET, KAN INFUSIONSHASTIGHEDEN ØGES GRADVIST VED EFTERFØLGENDE INFUSIONER, DOG BØR DEN SAMLEDE INFUSIONSTID ALDRIG VÆRE MINDRE END 2 TIMER FOR AT MINDSKE DEN MULIGE FOREKOMST AF OVERFØLSOMHEDSREAKTIONER. Det er ikke nødvendigt at foretage dosisjustering for patienter med nyreinsufficiens. Der er ikke gennemført undersøgelser på patienter med leverinsufficiens. Sikkerhed og effekt af Fabrazyme er ikke påvist hos børn i alderen under 16 år og hos patienter, som er ældre end 65 år, og ingen dosisplan kan endnu anbefales for disse patienter. 8
4.3 Kontraindikationer Livstruende overfølsomhed (anafylaktisk reaktion) over for det aktive stof eller nogen af hjælpestofferne. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen I et fase 3 kliniske forsøg udviklede 83% af patienterne IgG antistoffer over for agalsidase beta, det forventes derfor, at størstedelen af patienterne vil serumkonvertere ved behandling. Patienter med antistoffer over for agalsidase beta har større risiko for overfølsomhedsreaktioner (se afsnit 4.8). Patienter, der har udviklet antistoffer eller symptomer på overfølsomhed over for agalsidase beta, bør behandles med forsigtighed ved gentagen indgivelse af agalsidase beta. Som ved ethvert intravenøst proteinprodukt er der mulighed for overfølsomhedsreaktioner af allergisk art. Patienter, der oplever overfølsomhedsreaktioner ved behandling med agalsidase beta under kliniske forsøg, har fortsat behandlingen efter en reduktion af infusionshastigheden og forudgående behandling med antihistaminer, paracetamol, ibuprofen og/eller corticosteroider. Omkring halvdelen af patienterne oplevede relaterede bivirkninger på infusionsdagen. Nedenstående oversigt leverer en vejledning i behandling af patienter, der oplever milde eller moderate overfølsomhedsreaktioner. Hændelsens grad og hyppighed Enkelt let til moderat forekomst eller tilbagevendende let til moderat forekomst. Enkelt alvorlig forekomst eller tilbagevendende moderat til alvorlig forekomst. Tiltag før Cirka 1 time inden infusionen: Cirka 12 timer, 6 timer og 1 time 9
behandling - Antihistaminer - Paracetamol/ Ibuprofen inden infusionen: -Corticosteroider* Cirka 1 time før infusionen: -Antihistaminer -Paracetamol/ Ibuprofen Infusionshastighed ~0,15 mg/min. (10 mg/time)* ~0,15 mg/min. (10 mg/time)* *Hvis infusionen sker uden uønskede hændelser, kan det overvejes at øge infusionshastighed trinvist og reducere præmedicineringen. Hvis der forekommer alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner, skal det overvejes, omgående at ophøre med behandlingen med Fabrazyme, og en egnet behandling skal påbegyndes. De gældende medicinske standarder for akut behandling skal overholdes. Der er ikke gennemført nogen undersøgelser til vurdering af Fabrazymes mulige indvirkninger på hæmning af fertiliteten. 10
4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Der er ikke gennemført nogen in-vitro metabolisme-undersøgelser. Baseret på dets metabolisme er det usandsynligt, at agalsidase beta vil medføre cytochrom P450-formidlet lægemiddelinteraktion. Fabrazyme bør ikke indgives sammen med klorokin, amiodaron, benokin eller gentamycin på grund af en teoretisk risiko for hæmmet intracellulær α-galaktosidase-aktivitet. 4.6 Graviditet og amning Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af algasidase beta hos gravide kvinder. De udførte dyreforsøg er utilstrækkelige med hensyn til virkningerne for graviditetens, embryoets/fostrets udvikling, fødslen og den postnatale udvikling (se afsnit 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. Fabrazyme bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt. Agalsidase beta kan udskilles i modermælk. Da der ikke foreligger nogen tilgængelige data om virkningerne hos neonatale, der udsættes for agalsidase beta via modermælk, anbefales det at ophøre med amningen, mens der anvendes Fabrazyme. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke foretaget undersøgelser af indflydelsen på evnen til at føre bil eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Bivirkninger (ADR) rapporteret med relation til Fabrazym hos i alt 58 patienter, der blev behandlet i op til 12 måneder, er angivet efter systemisk organklasse og hyppighed (meget almindeligt: > 10%, almindeligt: 5-10%) i nedenstående tabel. ADR var oftest af let til moderat grad. Kroppen som helhed generelle problemer Meget Rigor, følsomhed over for temperaturændringer, feber, smerter i ekstremiteterne 11
Problemer i luftvejene almindeligt: Almindeligt: Meget almindeligt Smerter i brystet, træthed, rygsmerter, bleghed, smerter Rhinitis, dyspnø Problemer i det gastro-intestinale system Almindeligt Bronchospasmer, strammen i halsen Meget almindeligt: Kvalme, opkastning Almindeligt: Abdominale smerter Problemer i det centrale og perifere nervesystem Meget almindeligt: Hovedpine, tremor Almindeligt: Paræsthesia Kardiovaskulære problemer, generelt Meget almindeligt: Ødemer i ekstremiteterne, hypertension Problemer i det muskulo-skeletale system Meget almindeligt: Myalgi Problemer med hjertets hastighed og rytme Psykiatriskeproblemer Problemer med røde blodlegemer Hud- og vedhængsproblemer Almindeligt: Takykardi Almindeligt: Somnolens Almindeligt: Anæmi 12
Almindeligt: Pruritus Urinvejsproblemer Almindeligt: Albuminuri Vaskulære (extrakardiale) problemer Almindeligt: Rødmen Synsproblemer Almindeligt: Synsforstyrrelser Cirka halvdelen af patienterne oplevede relaterede ADR på infusionsdagen. Disse reaktioner bestod som oftest af feber/kulderystelser. Blandt de yderligere symptomer var overfølsomhedslignende reaktioner med let til middelsvær dyspnø, "sammensnøring" af halsen, strammen for brystet, rødmen, pruritus, urticaria, rhinitis, bronchial konstriktion, takypnø og/eller hvæsende åndedræt, kardiovaskulære symptomer med moderat hypertension, takykardi, palpitationer; gastrointestinale symptomer, inklusive abdominale smerter, kvalme, opkastning, infusionsrelaterede smerter, inklusive smerter i ekstremiteterne, myalgi og hovedpine. Overfølsomhedsreaktionerne blev afhjulpet gennem en reduktion af infusionshastigheden sammen med indgivelse af non-steroide antiinflammatoriske lægemidler, antihistaminer og/eller kortikosteroider. Hovedparten af disse infusionsrelaterede bivirkninger kan tilskrives dannelsen af IgG antistoffer og/eller komplement-aktivering; ingen IgE antistoffer blev detekteret. 4.9 Overdosering Der er ikke blevet rapporteret om nogen tilfælde af overdosering. Ved kliniske forsøg blev der anvendt op til 3 mg/kg legemsvægt. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber 13
Farmakoterapeutisk klassifikation: Fordøjelseskanalen og metabolisme produkter - enzymer, ATC kode: A16AB04 agalsidase beta (ikke afgjort). Fabry sygdom er karakteriseret ved mangel på α-galaktosidase, en lysosomal hydrolase, som katalyserer hydrolysen af glycosfingolipider, specielt globotriaosylceramid (GL-3), til terminal galaktose og ceramid-dihexosid. Reduceret eller helt manglende α-galaktosidaseaktivitet medfører akkumulation af GL-3 i mange celletyper, herunder endoteler og parenkymale celler. Begrundelsen for enzymerstattende behandling er at genetablere et enzymatisk aktivitetsniveau, som er tilstrækkeligt til at hydrolysere det akkumulerede substrat. Efter intravenøs infusion fjernes agalsidase beta hurtigt fra kredsløbet og optages af vaskulære endeteliale og prenkymale celler i lysosomer, sandsynligvis via mannose-6 fosfat, mannose og asialoglycopeotein-receptorer. I et placebokontrolleret klinisk forsøg var Fabrazyme effektivt til clearance af GL-3 fra det vaskulære endotel i nyrerne efter 20 ugers behandling vurderet ved lysmikroskopi. Denne clearance blev opnået hos 69% (20/29) af de patienter, der blev behandlet med Fabrazyme, men ikke hos nogen af placebopatienterne (p<0,001). Dette resultat blev yderligere understøttet ved en betydelig reduktion af GL-3 inklusioner i nyrer, hjerte og hud samlet og i de enkelte organer hos patienter, der blev behandlet med agalsidase beta, sammenlignet med placebopatienter (p<0,001). Disse resultater blev bekræftet af en interimsanalyse af en åben udvidelse af det placebokontrollerede forsøg, hvor patienter fra begge randomiseringsgrupper planlægges at modtage Fabrazyme i yderligere 18 måneder. Placebo-patienter analyseret efter 6 måneders behandling opnåede clearance af GL-3 i det vaskulære endotelium i nyrerne. Patienter, der fortsat modtog Fabrazyme bevarede eller forbedrede yderligere clearance for GL-3 efter 1 års behandling. Resultater af histologisk evaluering gennemført i forskellige andre celletyper bekræftede, at GL-3 cleares, selv om det kan kræve længere behandlingsperioder at opnå komplet clearance i visse celletyper. Kliniske og laboratorieeffektanalyser i det placebokontrollerede kliniske forsøg og dets forlængelse omfattede også smertevurdering (Kort form af McGill), livskvalitetsspørgeskemaer (SF-36), nyrefunktion og plasma GL-3. Der blev observeret en vis forbedring af smertescore i de første seks måneder, både i placebogruppen og den aktivt behandlede gruppe. I den aktivt behandlede gruppe blev den forbedrede smertescore stabiliseret i løbet af de 6 behandlingsmåneder. Livskvalitetresultaterne blev en smule forbedret i løbet af det første år af behandlingen. Nyrefunktionen målt ved GFR, serumkreatinin og cystatin C forblev stabile i op til et år. Plasma GL-3 niveauerne normaliseredes hurtigt ved behandling. 14
5.2 Farmakokinetiske egenskaber Efter intravenøs indgivelse af agalsidase beta i doser på 0,3 mg, 1 mg og 3 mg/kg legemsvægt steg AUC-værdierne mere end dosisproportionalt på grund af en sænkning i clearance, hvilket tyder på en mættet clearance. Eliminationshalveringstiden var dosisafhængig og lå på mellem 45 og 100 minutter. Efter intravenøs indgivelse af agalsidase beta med en infusionstid på ca. 300 minutter og en dosis på 1mg /kg legemsvægt to gange ugentlig, lå de gennemsnitlige C max plasmakoncentrationer mellem 200-3500 ng/ml, mens AUC inf lå på mellem 370-780 μg min/ml. Vss lå mellem 0,12-0,57 l/kg, plasmaclearance fra 1,7-4,9 ml/min/kg, og den gennemsnitlige eliminationshalveringstid mellem 80 og 120 minutter. Agalsidase beta er et protein og forventes at nedbrydes i stofskiftet gennem peptid hydrolyse. Følgelig forventes nedsat leverfunktion ikke at påvirke farmakokinetikken for agalsidase beta på nogen klinisk signifikant måde. Renal udskillelse af agalsidase beta betragtes som en mindre væsentlig clearancevej. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Prækliniske data afslørede ingen speciel fare for mennesker baseret op undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, enkeltdosis-toksikologi og gentagen dosis toksikologi. Genotoksisk og carcinogent potentiale forventes ikke. Der foreligger ikke tilstrækkelige data vedrørende reproduktionstoksicitet. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Mannitol Natriumfosfat monobasisk, monohydrat Natriumfosfat dibasisk, heptahydrat 6.2 Uforligeligheder Da der ikke foreligger undersøgelser vedrørende eventuelle uforligeligheder, bør Fabrazyme ikke blandes med andre lægemidler i samme infusion. 15
6.3 Opbevaringstid 18 måneder. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares ved 2 C-8 C (i køleskab). Rekonstituerede og fortyndede opløsninger Ud fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet anvendes umiddelbart. Dersom det ikke anvendes umiddelbart, vil opbevaring under anvendelse og betingelser inden anvendelse være brugerens ansvar og vil ikke være længere end 24 timer ved 2 C 8 C. 6.5 Emballage (art og indhold) Fabrazyme leveres i klare Type I 20 ml hætteglas af glas. Lukningen består af silikonerede butylpropper og en aluminiumforsegling med en plasthætte, der kan vippes af. Pakningsstørrelser: 1, 5 og 10 hætteglas pr. karton. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering samt bortskaffelse Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning skal rekonstitueres med vand til injektion, fortyndes i 0,9% intravenøs saltvandsopløsning og indgives derefter ved intravenøs infusion. Bestem hvilket antal hætteglas, der skal opløses, baseret på den enkelte patients vægt, og tag det nødvendige antal hætteglas ud af køleskabet for at de kan nå at antage stuetemperatur. Hver hætteglas med Fabrazyme er kun beregnet til engangsbrug. 16
Anvend aseptisk teknik Rekonstitution Opløs indholdet af hvert hætteglas med 7,2 ml vand til injektion; undgå kraftig indvirkning af injektionsvæske på pulveret og bland forsigtigt for at undgå, at opløsningen skummer. Den opløste mængde er 7,4 ml indeholdende 5 mg enzym/ml, og opløsningen fremstår som en klar, farveløs opløsning. Den fortyndede opløsnings ph er cirka 7,0. Inden yderligere fortynding efterses den rekonstituerede opløsning i hvert hætteglas for partikler og misfarvning. Brug ikke hætteglas, der viser partikler eller misfarvning. Efter rekonstitution anbefales det, at man omgående fortynder hætteglassene. Eventuelt ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør bortskaffes i overensstemmelse med lokale krav. Fortynding Den rekonstituerede opløsning indeholder 5 mg agalsidase beta pr. ml. Træk 7,0 ml (svarende til 35 mg) rekonstitueret opløsning ud fra hvert hætteglas og saml de opsugede mængder. Fortynd derefter den samlede mængde med 0,9% intravenøs saltvandsopløsning til en anbefalet endelig mængde på 500 ml. Bland infusionsopløsningen forsigtigt. Indgivelse 2. DEN INDLEDENDE INFUSIONSHASTIGHED BØR IKKE VÆRE STØRRE END 0,25 MG/MIN (15 MG/TIME). NÅR PATIENTENS TOLERANCE ER KONSTATERET, KAN INFUSIONSHASTIGHEDEN ØGES GRADVIST VED EFTERFØLGENDE INFUSIONER, DOG BØR DEN SAMLEDE INFUSIONSTID ALDRIG VÆRE MINDRE END 2 TIMER FOR AT MINDSKE DEN MULIGE FOREKOMST AF OVERFØLSOMHEDSREAKTIONER. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN 17
Genzyme B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Holland 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 18
BILAG II A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE OG FREMSTILLER AF DET BIOLOGISK AKTIVE STOF B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN C. SÆRLIGE FORPLIGTELSER, SOM SKAL OPFYLDES AF INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN 19
A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE OG FREMSTILLER AF DET BIOLOGISK AKTIVE STOF Navn og adresse på fremstilleren af det biologisk aktive stof Genzyme Corp. 51 New York Avenue Framingham MA 01701-9322 USA Navn og adresse på fremstilleren ansvarlig for batchfrigivelse Genzyme Ltd. 37 Hollands Road Haverhill Suffolk CB9 8PU Det Forenede Kongerige Virksomhedsgodkendelse udstedt den 6. juli 1999 af Medicines Control Agency, Det Forenede Kongerige. B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER PÅLAGT INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN VEDRØRENDE UDLEVERING OG BRUG 20
Lægemidlet må kun udleveres efter begrænset recept (jf. bilag I: Produktresumé, pkt. 4.2). C. SÆRLIGE FORPLIGTELSER, SOM SKAL OPFYLDES AF INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal inden for den fastsatte tidsramme afslutte undersøgelser i henhold til nedennævnte oversigt. Resultaterne af undersøgelserne vil danne grundlaget for den årlige revurdering af benefit/risk-forholdet. Kliniske aspekter: De særlige forpligtelser vedrørende Fabrazyme skal opdateres i fornødent omfang efter ydelse af protokolbistanden. Der skal forelægges situationsrapporter om de særlige forpligtelser i overensstemmelse med det, der blev fastsat under protokolbistandsprocessen. 1. Der skal i maj 2001 forelægges en endelig protokol med henblik på at forlænge opfølgningen af fase-3-undersøgelsen, der allerede er indgivet, til mindst 5 års behandling. Den første situationsrapport skal forelægges i august 2002 og herefter en gang om året. Den endelige rapport forelægges, når undersøgelsen er afsluttet. Der skal indsamles historiske kontroldata med henblik på sammenligning. 2. Der er iværksat en undersøgelse af Fabrazymes effekt hos både kvindelige og mandlige patienter med en mere ekstensiv form af Fabrys sygdom. Den første opdatering af undersøgelsen skal forelægges i august 2001. Efter vurderingen heraf søges der om protokolbistand med henblik på at revurdere den gældende protokol og drøfte en yderligere forlængelse af undersøgelsen med fokus på progressionen, herunder reversibiliteten af funktionsforstyrrelser i organer. Den endelige rapport indgives, når undersøgelsen er afsluttet. 3. En protokol vedrørende undersøgelsen af vedligeholdelsesdoseringsplanerne skal indgives med henblik på protokolbistand i august 2001. Den endelige rapport forelægges, når undersøgelsen er afsluttet. I afventning af indgivelsen af rapporterne fra denne undersøgelse forpligter ansøgeren sig til i fornødent omfang at undersøge alternative doseringsplaner. 4. Der skal iværksættes en undersøgelse af de kliniske resultater hos børn i oktober 2002. 21
Der skal indgives en anmodning om bistand til udarbejdelse af protokollen om denne undersøgelse, som skal omfatte farmakokinetiske målinger, i august 2001. Den endelige rapport forelægges, når undersøgelsen er afsluttet. 22
BILAG III ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL 23
A. ETIKETTERING 24
OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE YDRE EMBALLAGE, 1 hætteglas 1. LÆGEMIDLETS NAVN Fabrazyme 35 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning. agalsidase beta 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER Et hætteglas med pulver indeholder 35 mg agalsidase beta 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER Hjælpestoffer: mannitol natriumfosfat monobasisk, monohydrat natriumfosfat dibasisk, heptahydrat 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) 1 hætteglas pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning. 5. ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E) Intravenøs anvendelse. 25
6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Læs indlægssedlen før brug. 8. UDLØBSDATO EXP{måned/år} 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares ved 2 C-8 C (i køleskab). 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE Kun til engangsbrug. Enhver ikke anvendt opløsning skal bortkastes. 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Indehaver af markedsføringstilladelsen: Genzyme B.V. Gooimeer 10 26
NL-1411DD Naarden Holland 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/0/00/000/000 13. FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Batch{nummer} 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel. 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 27
OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE YDRE EMBALLAGE, 5 hætteglas 1. LÆGEMIDLETS NAVN Fabrazyme 35 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning. agalsidase beta 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER Et hætteglas med pulver indeholder 35 mg agalsidase beta. 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER Hjælpestoffer: mannitol natriumfosfat monobasisk, monohydrat natriumfosfat dibasisk, heptahydrat 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE 9PAKNINGSSTØRRELSE) 5 hætteglas pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning. 5. ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E) Intravenøs anvendelse. 28
6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Læs indlægssedlen før brug. 8. UDLØBSDATO EXP{måned/år} 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares ved 2 C-8 C (i køleskab). 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE Kun til engangsbrug. Enhver ikke anvendt opløsning skal bortkastes. 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Indehaver af markedsføringstilladelsen: Genzyme B.V. Gooimeer 10 29
NL-1411DD Naarden Holland 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/0/00/000/000 13. FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Batch{nummer} 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel. 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 30
OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE YDRE EMBALLAGE, 10 hætteglas 1. LÆGEMIDLETS NAVN Fabrazyme 35 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning. agalsidase beta 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER Et hætteglas med pulver indeholder 35 mg agalsidase beta. 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER Hjælpestoffer: mannitol natriumfosfat monobasisk, monohydrat natriumfosfat dibasisk, heptahydrat 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) 10 hætteglas pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning. 5. ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E) Intravenøs anvendelse. 31
6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Læs indlægssedlen før brug. 8. UDLØBSDATO EXP{måned/år} 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares ved 2 C-8 C (i køleskab). 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE Kun til engangsbrug. Enhver ikke anvendt opløsning skal bortkastes. 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Indehaver af markedsføringstilladelsen: Genzyme B.V. Gooimeer 10 32
NL-1411DD Naarden Holland 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/0/00/000/000 13. FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Batch{nummer} 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel. 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 33
MINDSTEKRAV TIL OPLYSNINGER DER SKAL ANFØRES PÅ SMÅ INDRE EMBALLAGER HÆTTEGLAS 1. LÆGEMIDLETS NAVN, STYRKE OG/ELLER INDGIVELSESVEJ(E) Fabrazyme 35 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning. agalsidase beta 2. ANVENDELSESMÅDE Intravenøs anvendelse. 3. UDLØBSDATO EXP: {måned/år} 4. BATCHNUMMER Batch {nummer} 5. INDHOLDSMÆNGDE ANGIVET SOM VÆGT, VOLUMEN ELLER ANTAL DOSER Genzyme B.V. Holland Opbevares ved 2 C-8 C (i køleskab). 34
B. INDLÆGSSEDDEL 35
INDLÆGSSEDDEL Læs hele denne indlægsseddel omhyggeligt, inden De begynder at anvende dette lægemiddel. - Gem indlægssedlen. De får muligvis behov for at læse den igen. - Hvis De har yderligere spørgsmål, bedes De kontakte Deres læge eller apotek. Denne indlægsseddel fortæller: 1. Hvad Fabrazyme er, og hvad det anvendes til 2. Hvad De skal gøre, før De begynder at tage Fabrazyme 3. Hvordan De anvender Fabrazyme 4. Hvilke mulige bivirkninger Fabrazyme har 5. Hvordan De opbevarer Fabrazyme 6. Yderligere oplysninger Fabrazyme, 35 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Agalsidase beta - Det aktive stof er agalsidase beta, et hætteglas indeholder 35 mg. - Øvrige indholdsstoffer er: - mannitol - natriumfosfat monobasisk, monohydrat - natriumfosfat dibasisk, heptahydrat 3. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Genzyme B.V., Gooimeer 10, NL-1411DD Naarden, Holland. 36
Indehaver af virksomhedsgodkendelse, som er ansvarlig for batchfrigivelse Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Storbritannien. 1. HVAD FABRAZYME ER, OG HVAD DET ANVENDES TIL Fabrazyme leveres som et pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Den rekonstituerede opløsning skal yderligere fortyndes. Det aktive stof er agalsidase beta. Pakningsstørrelser: 1, 5 og 10 hætteglas pr. karton. Ikke alle pakningsstørrelser bliver nødvendigvis markedsført. Agalsidase beta er en form af det humane enzym α-galaktosidase, der er fremstillet ved rekombinant DNA-teknologi. Agalsidase anvendes som ensymerstatningsbehandling ved Fabry sygdom, hvor α-galaktosidase enzymaktiviteten enten helt mangler eller er lavere end normalt. Hvis man lider af Fabry sygdom, vil et fedtstof kaldet globotriaosylceramid (GL-3) ikke blive fjernet fra kroppens celler, og det vil begynde at ophobe sig i blodkarvæggene i kroppens organer. Fabrazym er indiceret til anvendelse som langtids-enzymerstatningsterapi hos patienter med en bekræftet diagnose på Fabry sygdom. 2. HVAD DE SKAL GØRE, FØR DE BEGYNDER AT TAGE FABRAZYME De bør ikke anvende Fabrazyme: hvis De har oplever en allergisk anafylaktisk reaktion på agalsidase beta eller overfølsomhed over for andre af indholdsstofferne i Fabrazyme. Vær særlig forsigtig med at anvende Fabrazyme: Det forventes, at hovedparten af patienterne vil udvikle antistoffer ved behandling. Hvis De udvikler antistoffer over for agalsidase beta, har De større risiko for allergiske bivirkninger (Se afsnit 4 "Mulige bivirkninger"). Hvis De oplever en allergisk bivirkning efter indgivelse af Fabrazyme, bør De omgående kontakte Deres læge. Hvis der forekommer alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner, bør det overvejes at ophøre med behandlingen med Fabrazyme, og Deres læge bør iværksætte en egnet behandling. 37
Nedenstående skema viser, hvilke foranstaltninger Deres læge kan træffe, før der indgives Fabrazyme, dersom De har oplevet allergiske bivirkninger. Hændelsens grad og hyppighed Enkelt let til moderat forekomst eller tilbagevendende let til moderat forekomst. Enkelt alvorlig forekomst eller tilbagevendende moderat til alvorlig forekomst. Indgivet medicin før behandling Cirka 1 time inden infusionen: - Antihistaminer - Paracetamol/ Ibuprofen Cirka 12 timer, 6 timer og 1 time inden infusionen: -Corticosteroider* Cirka 1 time før infusionen: -Antihistaminer -Paracetamol/ Ibuprofen Infusionshastighed ~0,15 mg/min. (10 mg/time)* ~0,15 mg/min. (10 mg/time)* *Hvis infusionen sker uden uønskede hændelser, kan det overvejes at øge infusionshastighed trinvist og reducere præmedicineringen. Der er ikke gennemført undesøgelser til vurdering af de mulige virkninger af Fabrazyme på hæmning af fertiliteten. Hvordan man anvender Fabrazyme sammen med mad og drikkevarer: Interaktioner med mad og drikkevarer er ikke sandsynlige. 38
Graviditet Anvendelse af Fabrazyme under graviditet kan ikke anbefales. Spørg Deres læge eller apotek til råds, inden De tager nogen form for medicin. Amning Anvendelse af Fabrazyme under amning kan ikke anbefales. Spørg Deres læge eller apotek til råds, inden De tager denne medicin. Bilkørsel og betjening af maskiner: Virkningerne på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner er ikke undersøgt. Anvendelse af andre lægemidler: Der er ingen kendte interaktioner med andre lægemiddelprodukter. Fabrazyme bør ikke indgives sammen med klorokin, amiodaron, benokin eller gentamycin på grund af en teoretisk risiko for mindsket agalsidase beta-aktivitet. Hvis De tager eller for nylig har taget andre lægemidler, bør De oplyse Deres læge eller apotek herom, også hvis der er tale om ikke-receptpligtige lægemidler. 3. HVORDAN DE ANVENDER FABRAZYME Brugsanvisning - rekonstitution, fortynding og indgivelse Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning, skal fortyndes og opløses, inden det indgives ved intravenøs infusion (se informationer for læge/sygeplejerske). Dosering for voksne og unge over 16 år Den anbefalede dosis Fabrazym er 1 mg/kg legemsvægt en gang hver 2. uge, indgivet som intravenøs infusion. (For yderligere instruktioner vedrørende dosering og antal hætteglas til fortynding, se afsnit 7 Information for læge/sygeplejerske). Behandling med Fabrazyme skal overvåges af en læge, der har erfaring med behandling af patienter med Fabry sygdom. 39
Nyre- og leverinsufficiens: Det er ikke nødvendigt at foretage dosisjustering for patienter med nyreinsufficiens. Der er ikke gennemført undersøgelser på patienter med leverinsufficiens. Hvis der indgives mere Fabrazyme end tilsigtet: Der foreligger ingen rapporter om overdosering af Fabrazyme. Doser på op til 3 mg/kg legemsvægt har vist sig at være sikre. Hvis indgivelsen af Fabrazyme (delvist) springes over: Hvis en dosis springes helt eller delvist over, vil den næste dosis ikke blive fordoblet. 4. HVILKE MULIGE BIVIRKNINGER FABRAZYME HAR Som alle andre lægemidler kan Fabrazyme have bivirkninger. Følgende bivirkninger blev rapporteret som værende relateret til Fabrazyme hos i alt 58 patienter behandlet i op til 12 måneder: Meget almindeligt ( 10%): kulderystelser, fornemmelse af ændret temperatur, feber, hovedpine, rystelser, kvalme, rhinitis, smerter i ekstremiteterne, hævelse af ekstremiteterne, opkastning, forhøjet blodtryk, muskelsmerter, kortåndethed. Almindeligt (5-10%): brystsmerter, søvnighed, anæmi, ansigtsrødmen, træthed, unormal følelse ved berøring ("sovende" fornemmelse), forhøjet puls, åndedrætsbesvær, mavesmerter, smerter, bleghed, rygsmerter, "sammensnøring" af halsen, kløe, protein i urinen, synsforstyrrelser. Bivirkningerne var i reglen lette til middelsvære. Cirka halvdelen af patienterne oplevede relaterede bivirkninger, der kunne tyde på overfølsomhedslignende reaktioner, på infusionsdagen. Disse reaktioner bestod som oftest i feber/kulderystelser. Yderligere symptomer omfattede overfølsomhedslignende reaktioner med mild til middelsvær kortåndethed, "sammensnøring" af halsen, strammen over brystet, ansigtsrødmen, kløe, udslæt, "løbende næse", vejrtrækningsproblemer, hurtig vejrtrækning og/eller hivende åndedræt, hjerte-/karsymptomer omfattende moderat forhøjet blodtryk, forhøjet puls, hjertebanken, mave-/tarmsymptomer omfattende mavesmerter, kvalme, 40
opkastninger, infusion-relaterede smerter, herunder smerter i ekstremiteterne samt muskelsmerter, og hovedpine. Disse allergilignende symptomer blev afhjulpet ved at reducere infusionshastigheden samtidig med en indgivelse af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, antihistaminer og/eller corticosteroider. Hvis De bemærker nogen form for bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel, bør De oplyse Deres læge eller apotek herom. 5. HVORDAN DE OPBEVARER FABRAZYME Opbevares utilgængeligt for børn Uåbnede hætteglas Opbevares ved 2 C-8 C (i køleskab). Fabrazyme må ikke anvendes efter den udløbsdato, der er angivet på etiketten efter bogstaverne 'EXP'. Rekonstituerede og fortyndede opløsninger De rekonstituerede og fortyndede opløsninger er kemisk og fysisk stabile i op til 24 timer ved opbevaring ved 2 C-8 C (i køleskab). Ud fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet anvendes umiddelbart. Dersom det ikke anvendes umiddelbart, vil opbevaring under anvendelse og betingelser inden anvendelse være brugerens ansvar og vil ikke være længere end 24 timer ved 2 C 8 C. DENNE INDLÆGSSEDDEL BLEV SENEST GODKENDT DEN 41
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -------- Følgende oplysninger er kun tiltænkt læger og sundhedspersonale Brugsanvisning - rekonstitution, fortynding og indgivelse Bestem hvilket antal hætteglas, der skal opløses, baseret på den enkelte patients vægt, og tag det nødvendige antal hætteglas ud af køleskabet for at de kan nå at antage stuetemperatur. Fabrazyme bør ikke indgives i en blanding med andre lægemidler i samme infusion. Anvend aseptisk teknik Rekonstitution Opløs indholdet af hvert hætteglas med 7,2 ml injektionsvæske; undgå kraftig indvirkning af injektionsvæske på pulveret og bland forsigtigt for at undgå, at opløsningen skummer. Den opløste mængde er 7,4 ml indeholdende 5 mg enzym/ml, og opløsningen fremstår som en klar, farveløs opløsning. Den fortyndede opløsnings ph er cirka 7,0. Inden yderligere fortynding efterses den rekonstituerede opløsning i hvert hætteglas for partikler og misfarvning. Brug ikke hætteglas, der viser partikler eller misfarvning. Efter rekonstitution anbefales det, at man omgående fortynder hætteglassene. Fabrazyme indeholder ingen konserveringsmidler. Eventuelt ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør bortskaffes i overensstemmelse med lokale krav. 42
Fortynding Den rekonstituerede opløsning indeholder 5 mg agalsidase beta pr. ml. Træk 7,0 ml (svarende til 35 mg) rekonstitueret opløsning ud fra hvert hætteglas og saml de opsugede mængder. Fortynd derefter den samlede mængde med 0,9% intravenøs saltvandsopløsning til en anbefalet endelig mængde på 500 ml. Bland infusionsopløsningen forsigtigt. Indgivelse Fabrazyme indeholder ingen konserveringsmidler, og det anbefales defor at påbegynde indgivelsen af den fortyndede opløsning inden for tre timer. Den samlede tid mellem rekonstitution og afslutning af infusionen bør ikke overskride 24 timer. Den indledende infusionshastighed bør ikke være større end 0,25 mg/min (15 mg/time). Når patientens tolerance er konstateret, kan infusionshastigheden øges gradvist ved efterfølgende infusioner, dog bør den samlede infusionstid aldrig være mindre end 2 timer for at mindske den mulige forekomst af allergiske bivirkninger. 43