21. Mandag Kroppens forsvar (at last...)
Kroppens forsvar overordnet Det er formålet med immunforsvaret at: 1) beskytte mod indtrængende mikrober (mikroorganismer), f.eks. virus, bakterie, svampe og parasitter, 2) isolere og fjerne fremmedlegemer (ikke mikrobiologisk materiale) og 3) destruere kræftceller. Alt der ikke kan genkendes som organismen selv bliver fjernet. Men det er også forsvarets opgave at hjælpe ved bortskaffelsen af udtjente celler af forskellig art (et rødt blodlegeme holder f.eks. kun ca. 120 dage). Man deler immunforsvaret ind i en uspecifik og en specifik del, idet den uspecifikke foretager det første angreb uden hensyn til hvem fjenden er, mens det specifikke immunforsvar evt. senere supplerer med et mere målrettet angreb. Bakterier og virus er det mest almindelige infektioner i vores del af verdenen og her følger definitioner: Bakterier: en-cellede organismer uden cellekerne. Har et stofskifte. Kan skade væv og kan frigive giftstoffer til blodbanen. Eksempler: bacteroides fragilis, colibakterier, enterobakterier, clostridier. Virus: en lille partikel, som består af et stykke DNA eller RNA pakket ind i en proteinkapsel og evt. en plasmamembran. Viruspartiklen er en parasit uden eget stofskifte, dvs. den kræver en værtscelle for at kopiere sig selv. Hvilken skade virus afstedkommer, afhænger af typen af virus; visse virus omdanner værtscellen til en kræftcelle, andre giver genital herpes og atter andre er forkølelsesvirus.
Kursiv: celler i kroppens forsvar; hvide blodlegemer 5 liter blod 3 liter plasma Proteiner (7%) Vand (91,5%) Andre (1,5%) Blodplader (trombocytter) Organiske albumin, 54% (transport) globulin, 38% (forsvar) fibrinogen, 7% (koagulation) andre, 1% 250.000 pr. mikroliter Organiske næringsstoffer vitaminer gasarter hormoner affaldsstoffer Uorganiske Salte mineraler sporstoffer Alle dannes ud fra stamceller i den røde knoglemarv 2 liter blodlegemer Røde Blodlegemer (erytrocytterne) Hvide Blodlegemer (leukocytter) 5 millioner pr. mikroliter 5000-10000 pr. mikroliter Granulocytter neutrofile, 60 70% eosinofile, 2 4% basofile, ½ 1% lymfocytter, 20 25% (B & T) monocytter, 3 8% (makrofager)
Centrale aktører i kroppens forsvar Type (leukocytter) Undergruppe Funktion/rolle granulocytter (fyldt op med en masse små 'korn ) lymfocytter (central i det specifikke forsvar) monocytter NK celler (uspecifikke forsvar) neutrofile eosinofile basofile T lymfocytter B lymfocytter fagocytose og frigivelse af kemikalier (chemotaxiner, betændelsesreaktion) destruktion af parasitiske orme udskillelse af histamin. Omdannes til mastceller (i bindevæv) med tilsvarende funktioner flere typer af T- lymfocytter: T-hjælpercellerne, T-hæmmerceller, T-dræberceller og T-hukommelsesceller B-lymfocytter kan omdannes til plasmaceller som derefter producerer antistoffer. Kan ligeledes omdannes til B - hukommelsesceller Når monocytterne når frem til det inficerede område kan de enten selv fungere som fagocytter eller de kan omdannes til makrofager (udenfor blodkarrene) en art lymfocyt, der ligner T-dræberceller. NK-cellerne skal ikke først præsenteres for antigenet og derefter gennemgå en modningsproces sådan som T-dræbercellerne skal. NK-cellerne fungerer derfor i forreste linie sammen med det uspecifikke forsvar. Interferon gør dem aggressive.
Definition af antigen og antistof Antigener: molekyler, der giver anledning til produktion af antistoffer. Antistoffer: proteiner, der produceres af immunsystemet som svar på en antigenstimulering. Lymfoidt væv Primære: knoglemarv og thymus (brisselen) Sekundært: lymfeknuder, svælget, milt, tarmen, urinvejene, luftvejene.
Makrofag præsenterer antigen Her er vist en makrofag (den store, sorte celle) sammen med nogle bakterier (de gule kæder) og en lymfocyt (den kugleformede røde celle). Makrofager findes i stort set alle organer/væv).
T-dræbercelle på arbejde! Her ses hvorledes en T-dræbercelle (nederst) lyserer en anden celle. Aktivering af T-dræberceller: makrofager præsenterer antigenet
Vævstyper Når immunsystemet skal bekæmpe fremmede antigener er det naturligvis vigtigt, at det kan genkende kroppens egne celler. Vi har i den forbindelse et system af vævstyper der kaldes HLA (Human Leukocyte Antigen) styret af et kompleks som kaldes MHC (Major Histocompatibility Complex). Vævstypemolekylerne er glykoproteiner, dvs. en sammensætning af Vævstypemolekylerne er glykoproteiner, dvs. en sammensætning af kulhydrat og protein. Det er store molekyler der sidder fast i cellemembranen med et stykke på hver side (mest udenfor cellen). Det er vævstypeproteinerne som vanskeliggør transplantationer.
Det uspecifikke forsvar (generelle) Er ikke rettet mod nogen bestemt indtrængende fjende. Består af et passivt & aktivt forsvar. Det passive uspecifikke forsvar udgøres af slimhinder (epitelvæv), hår, mavesyre, tårer, skedesekret (vanskeliggør infektion). Det aktive uspecifikke forsvar består bl.a. i det der kaldes betændelsesreaktion (inflammation). Visse celler (makrofager) spiser indtrængende fjender, og der sker visse tilpasninger i organismen som letter dette. Komplementsystemet kan også regnes som en del af det aktive uspecifikke forsvar. Komplementsystemet aktiveres når et antistof har bundet sig til en indtrængende fjende, og det kan således først starte efter at det specifikke forsvar er i gang. Komplementsystemet er imidlertid ligeglad med hvilken fjende der er tale om.
Eksempler på uspecifikt forsvar (betændelsesreaktionen) Vi kan som et eksempel forestille os, at der sker en bakteriel infektion et sted i kroppen. Dette vil føre til en række hændelser som tilsammen kaldes betændelsesreaktionen : 1) der sker en udvidelse af de små blodkar i området. Dette fører til øget blodgennemstrømning (og til rødme). 2) blodkarrene ændres så protein lettere kan trænge igennem dem. Dette giver hævelse. 3) hvide blodlegemer forlader blodkarrene og går ud i det angrebne væv hvor de begynder at bekæmpe bakterierne. Chemotaxi: Ca. ½ -1 time efter infektionen sker der noget med de neutrofile celler i blodet: De begynder at hænge fast i kapillærvæggen i nærheden af infektionen. Derefter begynder de at sende en udløber ind mellem kapillærcellerne og får sig på den måde efterhånden klemt ud af kapillæret og ind i det inficerede væv hvor de derefter påbegynder fagocytose af det indtrængende fremmedmateriale. Man mener at fænomenet skyldes chemotaxi dvs. det forhold, at de neutrofile celler tiltrækkes af kemiske stoffer (chemotaxiner), som fra det inficerede sted diffunderer ud i det omgivende væv. Granulocytterne er ikke de eneste der på denne måde bevæger sig ud af blodbanen og ind i det inficerede område. Senere følger monocytter som derefter omdannes til makrofager.
Hævelse under en betændelsesreaktion Når blodkarrene ændres så protein lettere kan komme igennem dem, så påvirker dette den osmotiske transport af vand over kapillæret. Der er et højere blodtryk i den arterielle end der er i den venøse ende af et kapillær, og derfor filtreres vand ud af kapillæret i den arterielle ende. Normalt modsvares dette af en indadrettet vandtransport i den venøse ende; det er nemlig sådan, at koncentrationen af protein er størst inden i kapillæret hvorfor vandet, alt andet lige, vil bevæge sig udefra og ind i kapillæret (kolloidosmotisk tryk). Så vandtransporten over kapillærvæggen er påvirket af 2 kræfter: Det udadrettede blodtryk og det indadrettede kolloidosmotiske tryk. I den arterielle ende af kapillæret er blodtrykket større end det osmotiske sug, i den venøse ende er det omvendt. Men hvis kapillærvæggen er ændret, så den er mere gennemtrængelig for protein, så vil det osmotiske sug ikke længere eksistere hvorimod blodtrykket stadig vil presse vand ud af kapillæret. På denne måde opstår hævelsen (ødem) på det inficerede sted.
Er en betændelsesreaktion kun en lokal begivenhed? Betændelsesreaktionen er ikke kun et lokalt fænomen, begrænset til det sted infektionen er sket. Der er tværtimod adskillige systemiske reaktioner, dvs. reaktioner som vedrører hele organismen, når vi er udsat for en infektion. Monocytter og makrofager udskiller nogle stoffer; disse stoffer påvirker forskellige organer i kroppen: Hypothalamus (feber), lever og andre organer (koncentrationen af Fe i plasma falder), knoglemarv (produktion og frigivelse af leukocytter øges) og lymfocytter (deling og differentiation). Bakterier behøver en høj koncentration af jern (Fe) ved deres celledeling, så derfor er det hensigtsmæssigt at sænke denne ved infektion.
Eksempler på uspecifikt forsvar (Komplementsystemet) Komplementsystemet er et eksempel på et system af plasmaproteiner, der fungerer som en kaskade og på den måde giver en biologisk forstærkning: Når første led aktiveres omdannes næste led til en aktiv form osv. Forstærkningen kommer i stand på den måde, at hvert protein i kæden kan effektuere ikke et men flere molekyler af det følgende led. Der er ca. 20 forskellige proteiner i komplementsystemet. Når det aktiveres vil det ende med, at der dannes såkaldt MAC (Membrane Attack Complex), der er et sammensat protein der kan sætte sig på den fremmede celle og således danne en pore i cellemembranen; dette fører sprængning af cellen. Et af proteinerne i komplementsystemet har endvidere den egenskab at det kan binde sig til såvel den indtrængende celle som til en fagocyt. Dette fremmer i høj grad fagocytosen. Komplementsystemet kan aktiveres på to forskellige måder, nemlig ved den klassiske og ved den alternative aktiveringsvej. Den klassiske aktiveringsvej tilhører det erhvervede immunforsvar og starter når der findes antistof bundet til antigen i kroppen. Nu kunne man tro, at dette betød, at komplementsystemet skulle opfattes som en del af det specifikke immunforsvar, men det er alligevel ikke tilfældet: Udløsningen af komplementsystemet via den klassiske aktiveringsvej skyldes nemlig antistoffets konstante del, altså den del der er ens for alle antistoffer. Komplementsystemet er ligeglad med hvad det er antistoffet har bundet sig til, bare det er bundet til et eller andet antigen. Der findes også en alternativ aktiveringsvej for komplementsystemet. Denne er en del af det medfødte immunforsvar og kan fungere uden dannelse af antigen-antistof kompleks.
Eksempler på uspecifikt forsvar (interferon) Interferon er egentlig ikke ét stof, men en klasse af proteiner. Interferon har betydning for bekæmpelse af virusinfektioner og er måske også et led i forsvaret mod kræft. Når en celle inficeres med virus danner den interferon som udskilles til ekstracellulærvæsken. Dette redder ikke den celle som allerede er inficeret. Men når stoffet kommer ind i andre af kroppens celler reagerer disse ved at fremstille forskellige proteiner der kan tjene som forsvar imod den truende virusinfektion. Disse antivirale proteiner virker på den måde, at de blokerer syntesen i cellen af forskellige proteiner som virus behøver for at kunne formere sig. Der behøves kun ganske enkelte interferonmolekyler for at beskytte en celle: hver interferonmolekyle kan danne flere antivirale proteiner der hver især... vi har her igen et eksempel på biologisk forstærkning. Både makrofager, T-celler og måske især NK-celler deltager i forsvaret mod cancer. Alle disse celletyper udskiller interferon der både hæmmer delingen af kræftcellerne og øger forsvarscellernes muligheder for at få bugt med dem (bl.a. øges NK-cellernes giftighed).
Eksempler på uspecifikt forsvar (NK-celler) en art lymfocyt, der ligner T-dræberceller. NK-cellerne skal ikke først præsenteres for antigenet og derefter gennemgå en modningsproces sådan som T-dræbercellerne skal. NK-cellerne fungerer derfor i forreste linie sammen med det uspecifikke forsvar. NK-celler angriber virusinficeret celler og cancerceller. NK-celler angriber virusinficeret celler og cancerceller. Mobiliseres hurtigt. Virkningen øges af visse antistoffer of T- hjælpeceller. Understreger samarbejdet mellem det uspecifikke og det specifikke forsvar.
Andet uspecifikt forsvar Det passive uspecifikke forsvar udgøres af slimhinder (epitelvæv), hår, mavesyre, tårer, skedesekret (vanskeliggør infektion).
Det specifikke forsvar Det specifikke immunforsvar er et forsvar der bygger på genkendelse af det indtrængende antigen. En sådan genkendelse beror i første omgang på, at makrofagerne fra det uspecifikke forsvar bearbejder og præsenterer antigenet for lymfocytterne. Traditionelt inddeles det specifikke immunforsvar i to kategorier: Det humorale forsvar: immunitet ved hjælp af antistoffer produceret af såkaldte plasmaceller, der dannes ud fra B-lymfocytter. Det cellulære forsvar: immunitet ved hjælp af T-lymfocytter. På næste dias følger en diskussion af forskellen på de 2 kategorier.
Forskellen på det humorale og cellulære forsvar? (specifikt forsvar) humorale Betegnelsen humoral skyldes det græske ord humor som betyder væske. Der hentydes til den omstændighed, at det humorale forsvar opererer med antistoffer som cirkulerer i blodet. De kan danne 2000 molekyler i sekundet. Systemet fungerer på den måde, at B-lymfocytter opdager det fremmede antigen, hvorefter de deler sig til plasmaceller, der varetager produktionen af antistoffer. T-hjælpeceller spiller en hjælpende rolle ved dannelsen af antistof., fordi de påvirker med kemiske stoffer, således at både delingen af B-lymfocytter (dvs. øger sit antal) og omdannelsen (dvs. differentiere) til plasmaceller øges kraftigt. Antistofferne er specifikke - de er præcist tilpassede til et ganske bestemt antigen. B-cellernes antistoffer frigives til blodbanen og de finder frem til de indtrængende antigener og binder sig til dem. Når antigenet er bundet til antistoffet vil dette medvirke til antigenernes ødelæggelse. cellulære (det cellemedierede forsvar) Systemet hedder sådan fordi der her er tale om, at visse celler direkte angriber antigenerne. Der findes T-dræberceller, som kan aktivers og som derefter udskiller giftstoffer der slår celler ihjel. T-dræbercellerne har på deres overflade nogle receptorer som passer sammen med et bestemt antigen. Når de virusholdige celler er sprængt (lyseret) kan resterne fagocyteres af immunforsvarets øvrige celler. Der findes som nævnt andre typer af T-celler hvoraf særligt T-hjælpecellerne spiller en central rolle. Men der er også T-hæmmerceller (suppressor), som forhindrer at immunforsvaret løber løbsk. NK-cellerne er specielle. De er for det første ikke særligt specifikke og de behøver for det andet ikke nogen forudgående præsentation for antigenet sådan som T-dræbercellerne gør. NK-cellerne sættes ofte i gang af en produktion af stoffet interferon fra en virusinficeret celle. Forskel? Man kan sige, at det humorale forsvar er et fjern-forsvar, idet de celler der producerer antistofferne godt kan være (og i reglen er) placeret langt væk fra infektionen. Det cellemedierede forsvar derimod er nærkamp: her er der tale om at bestemte celler direkte nedkæmper antigenerne. Der eksisterer et samarbejde mellem de to systemer og imellem det specifikke og det uspecifikke forsvar.
T-hjælpeceller er meget centrale fordi... 1) de aktiverer B-lymfocytterne (og dermed antistofdannelse) og T-dræberceller. Denne effekt udøves gennem udskillelse af nogle stoffer. 2) T-hjælpecellerne producerer også andre kemiske stoffer der f.eks. fremmer betændelsesreaktionen. Nogle af disse stoffer er chemotaxiner, dvs. de tiltrækker makrofager til det inficerede område. 3) et andet af stofferne fungerer som en slags pep-talk til makrofagerne der under påvirkning heraf bliver motiveret til en større aktivitet: man taler ligefrem om vrede makrofager. Problemet med HIV virus er følgende: den centrale dirigent i immunsystemet, T-hjælpeceller, ødelægges; dermed kan immunsystemet ikke effektivt bekæmpe selv harmløse infektioner. Den vigtige rolle ses også på næste dias.
T-dræbercellen
Overblik over de forskellige T celler (cellulære forsvar) T-hjælpercellerne den centrale dirigent i immunsystemet T-dræberceller en aggressiv forsvarscelle der dræber (lyserer) uønskede celler T-hukommelsesceller husker antigener, så forsvaret er bedre ved næste møde med antigenet T-hæmmerceller forhindrer at immunforsvaret løber løbsk.
Antistoffernes virkninger (humorale) Antistofferne binder sig særdeles specifikt til de fremmede antigener. Derved dannes de såkaldte antigen - antistof komplekser, hvilket fører til en række hændelser: 1) betændelsesreaktionen forstærkes: både vasodilation, gennemtrængeligheden af karvæggene for protein, og de andre effekter af betændelsesreaktionen øges markant når der er dannet antigen-antistof komplekser. 2) bindingen af antistoffet til antigenet aktiverer komplementsystemet. 3) det er muligt for antistoffet at bindes både til antigenet og derudover også til makrofagen - dette gør arbejdet lettere for makrofagen.
Hvad er en virusinfektion? Virus injicerer sin nucleinsyre (b på figuren). Denne nucleinsyre kan være enten DNA eller RNA. Pilen fra b til c viser hvorledes nucleinsyren fra virus bygges ind i cellekernens DNA. Dersom virus brugte RNA som nucleinsyre kan dette naturligvis ikke lade sig gøre direkte, men i så fald har virus et enzym, der skriver nucleinsyren om fra RNA til DNA. Dersom bekæmpelsen ikke lykkes er der efterhånden mange nye viruspartikler, der fylder cellen ud og til sidst kan sprænge den. Det er der et billede på næste dias!
En virusinficeret celle Det lyse område for neden på figuren viser en celle der er inficeret med virus. Infektionen er langt fremskreden for på cellens overflade er der små udposninger: viruspartikler under dannelse. Lad os slutte af med en 2 oversigter.