Faculty of Health Sciences Logaritmer og kovariansanalyse Basal statistik Logaritmer. Kovariansanalyse Lene Theil Skovgaard 29. september 2015 Parret sammenligning, målemetoder med logaritmer Tosidet variansanalyse med logaritmer Kovariansanalyse: Eksempel om baseline og follow-up Sammenligning af hældninger Interaktion - igen Hjemmesider: http://biostat.ku.dk/~lts/basal15_2 E-mail: ltsk@sund.ku.dk 1 / 84 2 / 84 Nyt eksempel vedr. sammenligning af målemetoder Scatter plot af de to metoder (jvf. eksemplet MF vs. SV fra første forelæsning) To forskellige metoder til bestemmelse af glucosekoncentration. Ref: R.G. Miller et.al. (eds): Biostatistics Casebook. Wiley, 1980 REFE: Farvetest, der kan forurenes af urinsyre TEST: Enzymatisk test, mere specifikt for glucose. nr. REFE TEST 1 155 150 2 160 155 3 180 169......... 44 94 88 45 111 102 46 210 188 X 144.1 134.2 SD 91.0 83.2 Det ser jo pænt ud..., eller? 3 / 84 4 / 84
Parret sammenligning Limits of agreement Naturligt at se på differenser (dif) Test om middelværdien kan være 0: Systematisk forskel? Kvantificer individuelle differenser: Limits of agreement The MEANS Procedure Variable N Mean Std Dev t Value Pr > t --------------------------------------------------------------- dif 46 9.8913043 9.7027562 6.91 <.0001 --------------------------------------------------------------- Med en P-værdi < 0.0001 er der stærk indikation af bias På basis af en normalfordelingsantagelse på differenserne finder vi referenceintervallet (normalområdet): 9.89 ± 2 9.70 = ( 9.51, 29.29) med fortolkningen: Når vi måler med begge metoder på samme person, vil differensen typisk ligge i intervallet (-9.5, 29.3) På tegningen ses, at dette er en dårlig beskrivelse, idet differenserne stiger med niveauet (repræsenteret ved gennemsnittet) variationen stiger også med niveauet 5 / 84 6 / 84 Bland-Altman plot Scatter plot Plot af differenser mod gennemsnit (af de to målinger på samme person): efter logaritmetransformation (her den naturlige ) Store afvigelser ved høje målinger, dvs. relative afvigelser Så er det smart at se på logaritmer 7 / 84 8 / 84
Bemærk Bland-Altman plot for logaritmer Det er de oprindelige målinger, der skal logaritmetransformeres, ikke differenserne! Det er ligegyldigt, hvilken logaritmefunktion, der vælges (der er proportionalitet mellem alle logaritmer) Efter logaritmering gentages proceduren med differenser og konstruktion af limits of agreement Der er en tydelig outlier (den mindste observation) 9 / 84 10 / 84 Vi udelader en outlier... En slags konklusion og laver igen et Bland-Altman plot The MEANS Procedure Variable N Mean Std Dev t Value Pr > t ------------------------------------------------------------- ldif 45 0.0657295 0.0419547 10.51 <.0001 ------------------------------------------------------------- Limits of agreement på logaritmisk skala: 0.066 ± 2 0.042 = ( 0.018, 0.150) som bliver acceptabelt... 11 / 84 Det betyder, at der i 95% af tilfældene vil gælde 0.018 < log(refe) log(test) = log( REFE TEST ) < 0.150 Men hvad kan vi bruge det til? 12 / 84
Konklusion på brugbar facon Limits of agreement Vi kan tilbagetransformere med anti-logaritmen (her er det eksponentialfunktionen exp()) og få exp( 0.018) = 0.982 < TEST REFE < 1.162 = exp(0.150) eller omvendt 0.861 < TEST REFE < 1.018 tilbagetransformeret til oprindelig skala Det betyder: TEST ligger typisk mellem 14% under og 2% over REFE. 13 / 84 14 / 84 Regninger direkte på ratio-skala Limits of agreement på ratio-skala Med definitionen ratio = refe test får vi: The MEANS Procedure Variable N Mean Std Dev Std Error ------------------------------------------------------------ ratio 46 1.0688607 0.0451184 0.0067259 ------------------------------------------------------------ svarende til limits of agreement: 1.069 ± 2 0.045 = (0.979, 1.159) altså refe fra 2% under til 16% over test, på 2 decimaler identisk med resultatet for logaritmerne Dette er ikke altid tilfældet!! 15 / 84 16 / 84
Terminologi for kvantitativt outcome, f.eks. vitamin D Regressionsanalyse: Kovariaterne er også kvantitative Simpel (lineær) regression: kun en enkelt kovariat Multipel (lineær) regression: to eller flere kovariater Variansanalyse: Kovariaterne er kategoriske (grupper) Ensidet variansanalyse: kun en enkelt kovariat Tosidet variansanalyse: to kovariater Generel lineær model GLM: Begge typer kovariater i samme model Kovariansanalyse: Netop en kvantitativ og en kategorisk kovariat 17 / 84 Sammenligning af to grupper - som ikke er helt sammenlignelige, pga en confounder: En variabel, som har en effekt på outcome er relateret til gruppen (dvs. der er forskel på værdierne i de to grupper) Herved kan opstå bias. 18 / 84 Gruppe/behandling Confounder Outcome Eksempel: vægt blandt mænd og kvinder Eksemplet om sædkvalitet fra øvelserne Mulig confounder: Højde To forskellige sammenligninger: T-test: Er der forskel på middel vægt blandt mænd og kvinder? Kovariansanalyse: Er der forskel på middel vægt for mænd og kvinder, med samme højde? Kønseffekten korrigeres for forskel i højde: To grupper skal sammenlignes: SAS-ansatte vs. økologisk landmænd, men abstinenstiden (1: kort, 2: mellem, 3:lang) er en mulig confounder To forskellige videnskabelige spørgsmål 19 / 84 20 / 84
Repetition: Tosidet varians-analyse Interaktion i eksemplet om sædkvalitet To Class-variable (her sas_ansat og abstid) med hhv k 1 og k 2 niveauer (her 2 hhv. 3), dvs. k 1 k 2 (her 6) grupper. Default parametrisering: Et niveau (intercept) for referencegruppen (sidste niveau af samtlige indgående faktorer) (k 1 1) parametre, der beskriver forskelle til sidste niveau af faktor nr. 1 (k 2 1) parametre, der beskriver forskelle til sidste niveau af faktor nr. 2 Faktorerne kan indgå additivt eller med interaktion Når interaktionen er med i modellen, tilføjes yderligere (k 1 1)(k 2 1) = (2 1)(3 1) = 2 interaktionsparametre, der beskriver: hvordan effekten af den ene faktor modificeres, når vi går fra referencegruppen for den anden faktor til et af de andre niveauer Interaktionen repræsenterer synergi-effekten mellem kovariat 1 og 2, og er et symmetrisk begreb. I epidemiologiske termer: Kovariat 1 modificerer effekten af kovariat 2 (og vice versa) og kaldes derfor også en effekt modifikator. 21 / 84 22 / 84 Antal, gennemsnit og (spredning) Valg af skala? abstinenstid gruppe 1:kort 2:mellem 3:lang 12 16 25 Landmænd 59.0 80.5 134.2 (47.0) (55.6) (105.5) 25 47 63 SAS-ansatte 67.0 60.1 81.3 (63.5) (67.7) (75.4) Plot af spredninger mod gennemsnit: Er der nogen sammenhæng her? svært at sige... Valg af skala? Confounding? Interaktion? Se på variationen (og evt. fordeling) Se på antallene Se på gennemsnittene Man kan også efterfølgende se på modelkontrollen. 23 / 84 24 / 84
Modelkontrol for sædkoncentration i model med interaktion Logaritmetransformerede data (her er brugt log10): På denne skala ser både normalfordelingsantagelse og varianshomogenitet suspekte ud. 25 / 84 26 / 84 Modelkontrol på logaritmeskala Mulig confounding (gruppe og abstinenstid)? Er der samme fordeling af abstinenstider i de to grupper? sas_ansat abstid Frequency Row Pct 1 2 3 Total ---------+--------+--------+--------+ ja 25 47 63 135 18.52 34.81 46.67 ---------+--------+--------+--------+ nej 12 16 25 53 22.64 30.19 47.17 ---------+--------+--------+--------+ Total 37 63 88 188 Statistic DF Value Prob ------------------------------------------------------ Chi-Square 2 0.5738 0.7506 På denne skala ser antagelserne noget bedre ud, men med tydelige tendenser til overtransformation. 27 / 84 Næsten, dog lidt forskel på abstinenstid 1 og 2. Svag confounding mulig, hvis der er effekt af abstinenstid. 28 / 84
Interaktion? Vekselvirkning (interaktion) Vi kan jo starte med at se på medianer: Tænkt eksempel: To inddelingskriterier: køn og rygestatus Outcome: FEV 1 Der kunne måske se ud til at være interaktion... men vi kan jo ikke se spredningerne her 29 / 84 Effekten af rygning afhænger af køn Forskellen på kønnene afhænger af rygestatus 30 / 84 Mulige forklaringer Eksempel: Rygnings effekt på fødselsvægt biologisk kønsforskel på effekt af rygning holder vist ikke i praksis, men eksemplet er jo også blot tænkt måske ryger kvinderne ikke helt så meget antal pakkeår confounder for køn måske virker rygningen som en relativ (%-vis) nedsættelse af FEV 1 kunne undersøges ved en longitudinel undersøgelse 31 / 84 32 / 84
Analyse af log(sædkoncentration) Model med interaktion: Source DF Type III SS Mean Square F Value Pr > F Interaktion/vekselvirkning mellem mængden og varigheden af rygningen Der er effekt af mængden, men kun hvis man har røget længe. Der er effekt af varigheden, og denne effekt øges med mængden. Effekten af mængden afhænger af... og effekten af varigheden afhænger af... 33 / 84 sas_ansat 1 0.91298917 0.91298917 4.45 0.0363 abstid 2 1.25068088 0.62534044 3.05 0.0499 sas_ansat*abstid 2 0.34579420 0.17289710 0.84 0.4323 Bemærk: Når der er interaktion, giver det ikke mening at tolke de marginale effekter, dvs. effekten af den ene kovariat, uden samtidig at angive hvad niveauet af den anden er. 34 / 84 Altså: Output med interaktion, fortsat Vi kan ikke spørge: Hvor stor forskel er der på SAS-ansatte og økologer? uden samtidig at sige, hvilken abstinenstid, vi betragter. Først når (den insignifikante) interaktion er udeladt af modellen (fra s. 45), kan vi komme med et enkelt estimat for forskellen mellem SAS-ansatte og økologer. Standard Parameter Estimate Error t Value Pr > t Intercept 1.940623988 B 0.09060587 21.42 <.0001 sas_ansat ja -0.214288035 B 0.10708469-2.00 0.0469 sas_ansat nej 0.000000000 B... abstid 1-0.327004862 B 0.15909868-2.06 0.0413 abstid 2-0.106028838 B 0.14504016-0.73 0.4657 abstid 3 0.000000000 B... sas_ansat*abstid ja 1 0.205230452 B 0.19177988 1.07 0.2860 sas_ansat*abstid ja 2-0.052366937 B 0.16929581-0.31 0.7574 sas_ansat*abstid ja 3 0.000000000 B... sas_ansat*abstid nej 1 0.000000000 B... sas_ansat*abstid nej 2 0.000000000 B... sas_ansat*abstid nej 3 0.000000000 B... 35 / 84 36 / 84
Fortolkning af estimater Udregning af predikterede=fittede værdier For mænd med lang abstinenstid (niveau 3) har økologiske landmænd et niveau, der ligger 0.2143 over de SAS-ansattes. Hvordan ændres denne forskel, når vi ser på f.eks. mellem abstinenstid (niveau 2)? Den øges med 0.0524 til i alt 0.2143 + 0.0524 = 0.2667 Alt sammen på logaritmisk (log10) skala! abstinenstid erhverv 1:kort 2:mellem 3:lang 1.9406 1.9406 1.9406-0.2143-0.2143-0.2143 sas-ansatte -0.3270-0.1060 +0.2052-0.0524 = 1.6046 = 1.5679 = 1.7263 1.9406 1.9406 1.9406 landmænd -0.3270-0.1060 = 1.6136 = 1.8346 reference 37 / 84 38 / 84 Tilbagetransformation Sådan ser de fittede værdier (ŷ) ud rent grafisk Outcome var jo logaritmetransformeret! Vi skal transformere tilbage: sas_ansat abstid på log 10 -skala tilbagetransformeret 1: kort 1.6046 40.2 ja 2: mellem 1.5679 37.0 3: lang 1.7263 53.3 1: kort 1.6136 41.1 nej 2: mellem 1.8346 68.3 3: lang 1.9406 87.2 Log-skala Original skala 39 / 84 40 / 84
SAS-udregning af forskelle for hver abstinenstid Udelad faktoren sas_ansat fra modelsætningen (men bibehold interaktionen). Dette ændrer ikke modellen, kun præsentationsmåden: Source DF Type III SS Mean Square F Value Pr > F abstid 2 1.25068088 0.62534044 3.05 0.0499 sas_ansat*abstid 3 1.67126130 0.55708710 2.71 0.0463 Nu repræsenterer sas_ansat*abstid de 3 differenser mellem grupperne, dvs. effekten af sas_ansat samlet for de 3 abstinenstider. Output, fortsat og estimaterne for sas_ansat*abstid angiver nu effekten af sas_ansat for de enkelte værdier af abstid: Standard Parameter Estimate Error t Value Pr > t Intercept 1.940623988 B 0.09060587 21.42 <.0001 abstid 1-0.327004862 B 0.15909868-2.06 0.0413 abstid 2-0.106028838 B 0.14504016-0.73 0.4657 abstid 3 0.000000000 B... sas_ansat*abstid ja 1-0.009057584 B 0.15909868-0.06 0.9547 sas_ansat*abstid ja 2-0.266654973 B 0.13112566-2.03 0.0434 sas_ansat*abstid ja 3-0.214288035 B 0.10708469-2.00 0.0469 sas_ansat*abstid nej 1 0.000000000 B... sas_ansat*abstid nej 2 0.000000000 B... sas_ansat*abstid nej 3 0.000000000 B... 41 / 84 42 / 84 Alternativ: Estimate-sætninger (svært at vænne sig til) Tilbagetransformation proc glm data=oeko; class sas_ansat abstid; model lkonc=sas_ansat abstid sas_ansat*abstid / solution clparm; estimate sas vs. oeko, abstid 1 sas_ansat 1-1 sas_ansat*abstid 1 0 0-1 0 0; estimate sas vs. oeko, abstid 2 sas_ansat 1-1 sas_ansat*abstid 0 1 0 0-1 0; estimate sas vs. oeko, abstid 3 sas_ansat 1-1 sas_ansat*abstid 0 0 1 0 0-1; run; Standard Parameter Estimate Error t Value Pr > t sas vs. oeko, abstid 1-0.00905758 0.15909868-0.06 0.9547 sas vs. oeko, abstid 2-0.26665497 0.13112566-2.03 0.0434 sas vs. oeko, abstid 3-0.21428804 0.10708469-2.00 0.0469 Parameter 95% Confidence Limits sas vs. oeko, abstid 1-0.32297265 0.30485749 sas vs. oeko, abstid 2-0.52537693-0.00793302 sas vs. oeko, abstid 3-0.42557514-0.00300093 43 / 84 På den oprindelige skala kan vi nu udregne effekten af at være SAS-ansat, for hver abstinenstid for sig, ved at benytte ovenstående estimater som potens med grundtal 10 (fordi vi oprindeligt tog 10-tals logaritmer): Niveau 1: 10 0.0091 = 0.98 Niveau 2: 10 0.2667 = 0.54 Niveau 3: 10 0.2143 = 0.61 altså svarende til en reduktion på hhv. 2, 46 og 39% for SAS-ansatte i forhold til økologiske landmænd. 44 / 84
Tosidet variansanalyse uden interaktion i SAS Output, fortsat Outcome er stadig "Sædkvalitet", efter transformation med 10-tals logaritmen: The GLM Procedure Class Level Information Class Levels Values sas_ansat 2 ja nej abstid 3 1 2 3 Standard Parameter Estimate Error t Value Pr > t Intercept 1.921020681 B 0.07138491 26.91 <.0001 sas_ansat ja -0.186905638 B 0.07348387-2.54 0.0118 sas_ansat nej 0.000000000 B... abstid 1-0.187233951 B 0.08873769-2.11 0.0362 abstid 2-0.145921066 B 0.07473457-1.95 0.0524 abstid 3 0.000000000 B... Number of Observations Used 188 Parameter 95% Confidence Limits Source DF Type I SS Mean Square F Value Pr > F sas_ansat 1 1.31577345 1.31577345 6.42 0.0121 abstid 2 1.25619157 0.62809578 3.07 0.0490 Source DF Type III SS Mean Square F Value Pr > F sas_ansat 1 1.32546710 1.32546710 6.47 0.0118 abstid 2 1.25619157 0.62809578 3.07 0.0490 45 / 84 Intercept 1.780182489 2.061858873 sas_ansat ja -0.331884951-0.041926325 sas_ansat nej.. abstid 1-0.362308129-0.012159772 abstid 2-0.293367934 0.001525802 abstid 3.. 46 / 84 Fortolkning Fittede værdier (ŷ) i den additive model SAS-ansatte har en signifikant lavere sædkoncentration end økologer med samme abstinenstid. Forskellen på logaritmisk-skala er 0.187, svarende til at de SAS-ansattes sædkoncentration generelt kun udgør 10 0.187 = 0.65, dvs. 65% af økologernes koncentrationsniveau. 95% sikkerhedsintervallet for denne forskel er angivet af SAS til ( 0.332, 0.042), og når dette tilbagetransformeres, fås: (10 0.332, 10 0.042 ) = (47%; 91%) Log-skala Original skala 47 / 84 48 / 84
Simpel sammenligning af SAS-ansatte og økologiske landmænd, ved hjælp af T-test: The TTEST Procedure Variable: lkonc sas_ansat N Mean Std Dev Std Err Minimum Maximum ja 135 1.6486 0.4715 0.0406-0.1249 2.6042 nej 53 1.8346 0.4198 0.0577 0.7404 2.5490 Diff (1-2) -0.1859 0.4576 0.0742 sas_ansat Method Mean 95% CL Mean Std Dev ja 1.6486 1.5684 1.7289 0.4715 nej 1.8346 1.7189 1.9503 0.4198 Diff (1-2) Pooled -0.1859-0.3323-0.0396 0.4576 Diff (1-2) Satterthwaite -0.1859-0.3257-0.0461 Kvantificeringer af effekt af økologi Økologiske landmænd vs. SAS-ansatte Logaritme- Tilbage- Metode Utransformeret transformerede transformeret til ratio T-test 29.670 0.186 1.53 (5.464, 53.877) (0.040, 0.332) (1.10, 2.15) Tosidet 29.640 0.187 1.54 variansanalyse (5.793, 53.487) (0.042, 0.332) (1.10, 2.15) Method Variances DF t Value Pr > t Pooled Equal 186-2.51 0.0131 Satterthwaite Unequal 106.17-2.64 0.0096 Equality of Variances Method Num DF Den DF F Value Pr > F Folded F 134 52 1.26 0.3414 49 / 84 Meget små forskelle på de to analysemetoder, da der ikke er meget confounding fra abstinenstiden. 50 / 84 Normalfordelingsantagelsen var suspekt Valg af skala både på oprindelig skala og på logaritmisk skala. Hvad gør man så? Man glæder sig over, at man (forhåbentlig) ikke er interesseret i at diagnosticere lav sædkvalitet, men kun er interesseret i forskningsmæssige aspekter, dvs. sammenligning af grupper Man kan overveje at lave median regression (proc quantreg i SAS) Da der er et rimeligt antal individer i de fleste grupper, betyder en mindre afvigelse fra normalfordelingen ikke så meget Men hvilken skala skal man så vælge? er ikke altid oplagt... Man kan lade det afhænge af, hvordan man helst vil præsentere sit resultat: som en forskel i enheden antal/ml, eller som en relativ forskel, i % Set fra et normalfordelingssynspunkt, er den optimale skala en kubikrodstranformation (f (konc) = konc 1/3 ). Konklusionerne ændres dog ikke. Til gengæld kan parametrene i den nye model ikke direkte fortolkes (forskellene kan ikke kvantificeres på en enkel måde). 51 / 84 52 / 84
Kovariansanalyse - den simpleste GLM Eksempel om lungekapacitet, TLC er blot en (historisk betinget) betegnelse for en model med netop én kategorisk kovariat (gruppe, Class-variabel) og netop én kvantitativ kovariat. Formålet kan være (ganske som i tosidet ANOVA) at Undersøge effekten af begge kovariater fjerne bias, f.eks at korrigere for en evt. højdeforskel ved sammenligning af lungefunktion for rygere og ikke-rygere øge styrken i en randomiseret klinisk undersøgelse ved at nedbringe den uforklarede del af variationen, f.eks. ved at inddrage alder som kovariat Men husk, at man derved besvarer et andet videnskabeligt spørgsmål 53 / 84 32 patienter skal have foretaget hjerte/lunge transplantation TLC: Total Lung Capacity Er der forskel på mænd og kvinder? P=0.0009 54 / 84 Kan højden forklare forskellen på mænd og kvinder? Køn Lungekapacitet Højde Sammenligning af to grupper - som ikke er helt sammenlignelige, pga en confounder (x): En variabel, som har en effekt på outcome er relateret til gruppen (der er forskel på værdierne i de to grupper) Herved kan opstå bias. Gruppe/behandling Outcome Eller er der tillige en ægte kønseffekt? Confounder x 55 / 84 56 / 84
Illustration af confounding og kovariansanalyse Men læg mærke til følgende: Selv om fordelingen af kovariaten er ens i de to grupper, kan det være af stor betydning at medtage den i analysen. Gruppe/behandling Det giver større styrke! Kovariat Outcome 57 / 84 58 / 84 Simuleret eksempel Metoder til at undgå bias Uden x i modellen: Ingen særlig forskel på grupperne...? Med x i modellen: Tydelig forskel på grupperne (her den lodrette afstand mellem linierne) 59 / 84 Matchning. Dvs. udvælge individer, således at de er nogenlunde ens med hensyn til de vigtige forstyrrende kovariater. Husk at tage matchningsvariablen med som kovariat ellers kan man skabe bias pga umålte confoundere (men lad være med at fortolke dens effekt) Randomisering. Dvs. trække lod om behandling (gruppe) NB: Dette kan naturligvis kun lade sig gøre, hvis grupperne er noget, man selv bestemmer over. og det sikrer ikke ens fordelinger i den enkelte undersøgelse Korrektion Dvs. at medtage den (muligvis skævt fordelte) variabel som kovariat, også somme tider i randomiserede undersøgelser 60 / 84
Metoder til at øge styrken Relation mellem TLC og HEIGHT flere observationer/personer benytte fornuftige inklusions- eller eksklusionskriterier inddrage vigtige forklarende variable (kovariater) udelade irrelevante kovariater Men pas på med at gå for meget på fisketur!! og husk at fortolkningen afhænger af modellen 61 / 84 62 / 84 Kovariansanalyse Vekselvirkning=Interaktion Sammenligning af parallelle regressionslinier: Model: Men skal linierne nødvendigvis være parallelle? Mere generel model: y gi = α g + β g x gi + ɛ gi g = 1, 2; i = 1,..., n g y gi = α g + βx gi + ɛ gi g = 1, 2; i = 1,..., n g Og hvad er det så, der sker, hvis vi glemmer x i modellen? 1. Bias: Hvis x 1 x 2, bliver forskellen forkert vurderet. 2. Inefficiens: Selv om x 1 = x 2, mister vi styrke (spredning for stor). Når β 1 β 2, siger vi, at der er vekselvirkning = interaktion. Det betyder: Effekten af højde (x) afhænger af kønnet (g) Forskellen på kønnene afhænger af højden Her kan man ikke udtale sig om en generel effekt af hverken højde eller køn. 63 / 84 64 / 84
Transformation I forsøg på at skaffe varianshomogenitet, logaritmerer vi tlc... men det bliver ikke rigtigt godt... Specifikation af model i SAS Model med vekselvirkning: proc glm data=tlc; classes sex; model ltlc=height sex sex*height / solution clparm; run; 65 / 84 66 / 84 Output Output, fortsat: Dependent Variable: ltlc Sum of Source DF Squares Mean Square F Value Pr > F Model 3 0.27230446 0.09076815 13.05 <.0001 Error 28 0.19478293 0.00695653 Corrected Total 31 0.46708739 Source DF Type I SS Mean Square F Value Pr > F height 1 0.26109571 0.26109571 37.53 <.0001 sex 1 0.00968023 0.00968023 1.39 0.2481 height*sex 1 0.00152852 0.00152852 0.22 0.6429 Source DF Type III SS Mean Square F Value Pr > F height 1 0.13597107 0.13597107 19.55 0.0001 sex 1 0.00210426 0.00210426 0.30 0.5867 height*sex 1 0.00152852 0.00152852 0.22 0.6429 Standard Parameter Estimate Error t Value Pr > t Intercept -.2190181620 B 0.35221658-0.62 0.5391 height 0.0060473650 B 0.00201996 2.99 0.0057 sex F -.2810587157 B 0.51102682-0.55 0.5867 sex M 0.0000000000 B... height*sex F 0.0014344422 B 0.00306016 0.47 0.6429 height*sex M 0.0000000000 B... Interaktionsparameteren angiver forskellen på hældninger i de to grupper 67 / 84 68 / 84
Omregning til de to linier: SAS-udregning af de to linier Linie for mænd: log10(lung capacity) = 0.219 + 0.00605 height Linie for kvinder: log10(lung capacity) = 0.219 + ( 0.281) + (0.00605 + 0.00143) height = 0.500 + 0.00748 height proc glm data=tlc; classes sex; model ltlc=sex sex*height / noint solution clparm; run; Output: Dependent Variable: ltlc Sum of Source DF Squares Mean Square F Value Pr > F Model 4 19.16369633 4.79092408 688.69 <.0001 Error 28 0.19478293 0.00695653 Uncorrected Total 32 19.35847926 69 / 84 70 / 84 Output, fortsat: Udregning med brug af Estimate-sætninger Source DF Type III SS Mean Square F Value Pr > F sex 2 0.01537968 0.00768984 1.11 0.3451 height*sex 2 0.13604143 0.06802071 9.78 0.0006 Standard Parameter Estimate Error t Value Pr > t sex F -.5000768777 0.37025922-1.35 0.1876 sex M -.2190181620 0.35221658-0.62 0.5391 height*sex F 0.0074818072 0.00229877 3.25 0.0030 height*sex M 0.0060473650 0.00201996 2.99 0.0057 Her er der angivet to intercept-estimater og to hældningsestimater. proc glm data=tlc; classes sex; model ltlc=sex height sex*height / solution clparm; estimate intercept, male intercept 1 sex 0 1; estimate intercept, female intercept 1 sex 1 0; estimate slope, male height 1 sex*height 0 1; estimate slope, female height 1 sex*height 1 0; run; Standard Parameter Estimate Error t Value Pr > t intercept, male -0.21901816 0.35221658-0.62 0.5391 intercept, female -0.50007688 0.37025922-1.35 0.1876 slope, male 0.00604737 0.00201996 2.99 0.0057 slope, female 0.00748181 0.00229877 3.25 0.0030 71 / 84 72 / 84
Modelreduktion Vi kunne ikke se nogen vekselvirkning og udelader den af modellen Output, fortsat: proc glm data=tlc; classes sex; model ltlc=sex height / solution clparm; run; Dependent Variable: ltlc Sum of Mean Source DF Squares Square F Value Pr > F Model 2 0.27077594 0.13538797 20.00 0.0001 Error 29 0.19631145 0.00676936 Corrected Total 31 0.46708739 R-Square C.V. Root MSE LTLC Mean 0.579712 10.70821 0.08228 0.76835 Source DF Type I SS Mean Square F Value Pr > F sex 1 0.13626303 0.13626303 20.13 0.0001 height 1 0.13451291 0.13451291 19.87 0.0001 73 / 84 Source DF Type III SS Mean Square F Value Pr > F sex 1 0.00968023 0.00968023 1.43 0.2415 height 1 0.13451291 0.13451291 19.87 0.0001 Standard Parameter Estimate Error t Value Pr > t Intercept -.3278068826 B 0.26135206-1.25 0.2198 sex F -.0421012632 B 0.03520676-1.20 0.2415 sex M 0.0000000000 B... height 0.0066723630 0.00149683 4.46 0.0001 Bemærk: Nu er kønseffekten helt forsvundet! Højden kunne altså godt forklare den...måske 74 / 84 Ancova-fit (parallelle linier) Er der så en kønseffekt eller ej? Ja for mænd og kvinder har jo ikke samme niveau af lungekapacitet men forskellen i niveau kan forklares udfra den højdeforskel, der generelt er mellem mænd og kvinder måske men vi kan ikke påvise forskel mellem en mand og en kvinde med samme højde Højde er en mellemkommende (intermediate) variabel for effekten af køn på lungekapacitet 75 / 84 76 / 84
Husk modelkontrol: Fortolkning I dette eksempel så vi Den observerede forskel i (log 10 ) lungekapacitet mellem mænd og kvinder kunne godt tilskrives højdeforskellen mellem kønnene. Der kan dog stadig være en kønsforskel op til 0.0421 ± 2.045 0.0352 = ( 0.030, 0.114), svarende til intervallet (0.933, 1.300) for ratio en, dvs. op til en 30% øget lungefunktion hos mænd 77 / 84 78 / 84 Et typisk eksempel Baseline og Follow-up på et før-og-efter studie: Vickers, A.J. & Altman, D.G.: Analysing controlled clinical trials with baseline and follow-up measurements. British Medical Journal 2001; 323: 1123-24.: 52 patienter med skuldersmerter randomiseres til enten Akupunktur (n=25) Placebo (n=27) Smerte vurderes på en 100-trins skala både før og efter behandling Høje scorer er gode 79 / 84 Behandling Outcome Baseline måling Der er fokus på sammenligning af behandlingerne: Er placebo ligeså godt som akupunktur? Det lægger op til et simpelt T-test, men: Hvad nu, hvis de to grupper ikke er helt identiske fra start, selv om der er randomiseret? 80 / 84
Resultater vedr. skuldersmerter Udvikling i smerter, faktisk og forventeligt Sammenligninger af de to grupper: Gennemsnitlig smertescore Behandlinseffekt placebo akupunktur differens (n=27) (n=25) (95% CI) P-value Baseline 53.9 (14.0) 60.4 (12.3) 6.5 0.09 Analyse: Follow-up 62.3 (17.9) 79.6 (17.1) 17.3 (7.5; 27.1) 0.0008 Ændringer* 8.4 (14.6) 19.2 (16.1) 10.8 (2.3; 19.4) 0.014 Ancova 12.7 (4.1; 21.3) 0.005 * resultater publiceret i Kleinhenz et.al. Pain 1999; 83:235-41. 81 / 84 82 / 84 Udlægning af resultater, I Udlægning af resultater, II Baseline Akupunktur gruppen ligger lidt højere end placebo Follow-up Vi vil forvente, at akupunktur gruppen stadig ligger det samme stykke højere end placebo gruppen efter behandlingen, selv hvis behandlingen ikke virker (fuldt optrukket rød linie). Det er derfor urimeligt blot at afgøre behandlingens effekt ved at sammenligne follow-up værdier (forskellen bliver for stor i dette tilfælde) 83 / 84 Differenser/ændringer Lav baseline værdi giver forventning om stor positiv ændring (regression to the mean) Derfor forventes placebogruppen at stige mest, og akupunkturgruppen lidt mindre (den stiplede røde linie) og en direkte sammenligning af ændringer er derfor ikke rimelig (forskellen bliver for lille i dette tilfælde) Ancova vurderer forskellen under hensyntagen til, at baseline forklarer noget, men ikke al forskellen ved follow-up: Vi sammenligner personer, der har fået forskellig behandling, men som starter samme sted. 84 / 84