Kombieffekter af hormonforstyrrende pesticider: Alvorlige og forudsigelige Sofie Christiansen, Ulla Hass, Julie Boberg, Pernille R Jacobsen, Anne Marie Vinggaard, Camilla Taxvig, Mette E Poulsen, Susan S Herrmann, Bodil H Jensen, Annette Petersen, Line Katrine H Clemmensen 1 og Marta Axelstad Afdelingen for Toksikologi og risikovurdering, DTU Fødevareinstituttet 1 DTU informatik Informationsmøde, Center for hormonforstyrrende stoffer Rigshospitalet Torsdag d. 22. November 2012
Beskyttelse af mennesker Risikovurdering af kemikalier: dosis uden effekt (NOAEL) i forsøgsdyr og eksponering af mennesker sammenlignes Usikkerhedsfaktorer Acceptabel Daglig Indtagelse(ADI) Normalt for hvert pesticid alene MEN Mennesker er udsat for flere pesticider samtidigt! 2
Formål med projektet Forudsiges med dosis-addition? DTU Informatik Kombi-effekter ved NOAEL eller lavere? Indtag via kost? Afd. K Grund til bekymring? Regulering af kombi-effekter? 3
Kombination af 5 anvendte hormonforstyrrende pesticider Procymidon: Androgen receptor antagonist, bruges i EU Mancozeb: Påvirker skjoldbruskkirtel hormoner, hjernens udvikling og måske testes udvikling, 450 tpa Epoxiconazol, 50 tpa Tebuconazol, 25 tpa Prochloraz, 1-2 tpa Hormonforstyrrende in vitro Forlænget drægtighed og ungedød Påvirker kønshormoner i fostre og mødre 4
Blandingsforholdet af de 5 pesticider Baseret på NOAELs for effekt af drægtighedslængde og ungedød* Pesticid Mixture ratio, mg/kg/day Epoxiconazol* 15 Mancozeb 25 Prochloraz* 35 Procymidon 50 Tebuconazol* 50 Mancozeb doser over 25 mg/kg akut neurotox. Procymidon dosis, baseret på hormonforstyrrende egenskaber 5
Mix doser af de 5 pesticider Pesticid Hold 1 Hold 2 Hold 3 Hold 4 Epoxiconazol 0 1,25 2,50 3,75 Mancozeb 0 2,08 4,17 6,25 Prochloraz 0 2,92 5,83 8,75 Tebuconazol 0 4,17 8,33 12,50 Procymidon 0 4,17 8,33 12,50 Pesti-mix 0 14,58 29,17 43,75 % af NOAEL - 8,3 % 17% 25% + To doser af de enkelte pesticider (det samme som i hold 4 samt fire gange højere) i alt 14 hold 6
Design af dyreforsøg Pesticid alene eller i mix, GD7-PND16 Toksicitet? Hormonlignende virkning? Via moderkage Via mælk Fødsel Unger: AGD, brystvorter, reproduktionsorganer, misdannelser Adfærd, kønsmodning, østruscyklus, reproorganer, misdannelser, sædkvalitet, hormoner m.v. 7
Fødsel Styret af hormoner Parret samtidig Hvornår føder de? Kan de føde? 8
Er der brystvorter hos hanungerne? Hun Doseret han Hunner ~ 12 Hanner: 12 anlæg, ~ 0-1 9 Følsomt endpoint for anti-androgene stoffer!
Misdannelser af hanrotternes kønsorganer 2 1 1) Spaltet penis, synlig penisknogle, hypospadi 2) Blind vaginal åbning 10
Effekt på fødsel ved doser << NOAELs 120 100 80 * * * % 60 40 * 20 0 Control Mix-25% Mix-50% Mix-75 % Mix-100 % Normalt Forsinket Kan ikke føde Meget alvorlig kombi-effekt ved NOAEL og lavere 11 Jacobsen et al IJA, 33 (2010), 434 442
Drægtighedslængde, dosis-addition? Ja dosis addition, bortset fra ved meget høje doser hvor modellen underestimerede det observerede Hass et al. 2012 Reproductive Toxicology;34:261-274. 12
Anti-androgene effekter hos hanungerne 6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 Epoxy-3,75 Mancozeb-6,25 Prochloraz-8,75 Tebuconazol-12,5 Procymidon-12,5 Pestimix-43,75 Tydelig kombinationseffekt! Højere end procymidon alene Forudsiges af dosis-addition se næste slide 13 Hass et al. 2012 Reproductive Toxicology;34:261-274
Dosis addition: Bibeholdelse af brystvorter Dosisaddition: Rimeligt, især ved lave doser 14 Hass et al. 2012 Reproductive Toxicology;34:261-274
Anti-androgene effekter, misdannelser af eksterne kønsorganer 30% 25% 20% 15% 10% * Kombinationseffekt - Øget hyppighed og alvorlighed Grøn = mild; gul = alvorlig; rød = meget alvorlig 5% 0% 15 Score 1 Score 2 Score 3 Hass et al. 2012 Reproductive Toxicology;34:261-274 Ingen forudsigelser, men meget alvorligt
Konklusioner De 5 pesticider gav alvorlige kombinationseffekter ved NOAELs Fødselsforstyrrelse, Antal brystvorter, misdannelser Risikovurderinger der baserer sig på NOAEL for et pesticid ad gangen underestimerer risikoen! Kan forudsiges med dosis-addition Både relevant og muligt Risikovurdering? Dosis-addition som default Give plads til andre stoffer med ekstra usikkerhedsfaktor 16