Hormonforstyrrende stoffers indflydelse på skjoldbruskkirtelhormonerne, udvikling hos rotter. Informationsmøde Center for Hormonforstyrrende Stoffer

Transkript

1 Hormonforstyrrende stoffers indflydelse på skjoldbruskkirtelhormonerne, samt på hjernens udvikling hos rotter Informationsmøde Center for Hormonforstyrrende Stoffer 3. november 2011 Marta Axelstad Petersen

2 Thyreoidahormon forstyrrende stoffer

3 Mulige mekanismer for TH forstyrrelser OMC PCB, BPA PCB, TBBPA PCB, dioxin, PTU Mancozeb PCB, dioxin, triclosan, PFOS Øget lever metabolisme

4 TH forstyrrelser under udviklingen TH nødvendige for nervecelle migr., prolif. & modn. Foster afhængig af moderens TH TH mangel Alvorlig: forsinket udvikling, nedsat vækst, høretab, mental retardering Mild non-klinisk T4 nedsættelse hos mor: nedsat IQ score, forsinket mental og motorisk udvikling

5 TH forstyrrelser under udviklingen Dyremodeller bruges til at undersøge hypothyr. TH mangel PTU Præ- og postnatal Afkom: Nedsat vækst, høretab, hyperaktivitet og nedsat indlæringsevne, påvirket reproduktion

6 Formålet med DTU projekt Opnå mere viden om hvordan hjernes udviklingen påvirkes af thyroideahormonforstyrrelser - Undersøge korrelationer mellem adfærdsforandringer og TH niveauer under udviklingen hos rotter - Om mødrenes TH niveauer kan bruges til at forudsige adfærdseffekter i afkom? - Regulatorisk brug?

7 Forsøgsdesign Oral eksponering fra GD 7-PND 16 N= drægtige hunrotter i hvert hold PTU: mg/kg bw/day OMC: mg/kg bw/day Mz: /100 mg/kg bw/day Birth Via moderkagen Hormonforstyrrende stof Via mælk Undersøgelse af afkommet

8 Undersøgte endpoints T 4 niveau i mødrene ungevækst Organ vægte, sædkvalitet Offspring endpoints Organ vægte, Histopatologi Hormon niveauer Adfærd & hørefunktion

9 Resultater - PTU 35 T 4 i mødre GD 15 +SEM 35 T 4 i afkom PND 16+SEM T4 (nm) T4 (nm) : Control PTU 2: PTU-0,8 3: PTU-1,6 4: PTU-2,4 0 1: Control PTU 2: PTU-0,8 3: PTU-1,6 4: PTU-2,4 Axelstad, M., et al Toxicol Appl Pharmacol 232, 1-13

10 Total aktivitet, målt hos voksne afkom + SEM male female * total activity control 2. PTU 0,8 3. PTU 1,6 4. PTU 2,4 Axelstad, M., et al Toxicol Appl Pharmacol 232, 1-13

11 Labyrinttest resultater, fejl hos voksne hanafkom + SEM 70???? 60???????? Total no. of errors Control 2. PTU PTU PTU 2.4 Axelstad, M., et al Toxicol Appl Pharmacol 232, 1-13

12 Høretærskel ved 4 khz + SEM, Auditory brainstem response 60 male Hearing threshold (db) female * * Control 2. PTU PTU PTU 2.4 Axelstad, M., et al Toxicol Appl Pharmacol 232, 1-13

13 Opsummering af PTU resultater Effekt på aktivitetsniveau, labyrint indlæring og høretærskel Kunne skyldes mødrenes T 4 mangel under drægtigheden, muligt at vise signifikante korrelationer

14 Resultater OMC, T4 målinger T 4 mødre, PND 15 T 4 mødre, GD 15 T 4 hanunger, PND T4 (nm) * T4 (nm) * T4 (nm) * * * Control OMC * OMC * OMC Control OMC * OMC * OMC Control OMC OMC OMC Axelstad, M. et al Toxicol Appl Pharmacol 250,

15 Aktivitetsniveau Fejl i labyrint 1200 male 60 male female female 1000 * Control OMC 500 OMC 750 OMC Control OMC 500 OMC 750 OMC week old, mean + SEM 15 week old, mean + SEM Axelstad, M. et al Toxicol Appl Pharmacol 250,

16 De overraskende OMC resultater Markante T 4 nedsættelser hos mødre Andre adfærdseffekter end forventet efter hypothyreoidisme Nedsat aktivitet hos hunner Forbedret rumlig indlæring hos hanner Ingen effekt på hørefunktion Ingen korrelation mellem adfærd og T 4 -niveauer

17 Resultater, Mancozeb T 4 i mødre GD15, middel + SD * * 30 * nm kontrol Mz-50 Mz-100 Mz-150/100 Axelstad, M. et al Toxicol Sci 120,

18 Resultater, Mancozeb

19 Resultater, Mancozeb Ingen andre effekter på T 4 niveauer Ingen effekter på dag 16 thyreoidea Ingen effekt på voksen aktivitet Ingen effekt på labyrintindlæring Ingen effekt på høretærskel INGEN KORRELATIONER

20 Resultater, Mancozeb

21 Adfærdseffekter i de voksne afkom aktivitet indlæring hørelse Prænatal (mødre) Postnatal (afkom) hun han hun han begge T4 niveauer PTU OMC Mnz

22 Hovedkonklusioner Hos rotter kan moderens T 4 niveauer ikke bruges til at forudsige neurotox Regulatorisk brug Typiske adfærdseffekter blev kun set efter både præ- og postnatal hypothyreoidisme Dyreforsøg kan bruges til at sige noget om hvilke stoffer der er TH forstyrrende Disse stoffer skal reguleres omhyggeligt da de kan udgøre en risiko for forandret hjerneudvikling hos mennesker!

23 Tak til. miljøstyrelsen vores forsknings-gruppe (+NFA)... jer, for jeres opmærksomhed!