BILAG I FORTEGNELSE OVER LÆGEMIDLERNES NAVNE, LÆGEMIDDELFORMER, STYRKER, INDGIVELSESVEJ, ANSØGER OG INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE I MEDLEMSSTATERNE 1
Medlemsstat Indehaver af markedsføringstilladelse Ansøger Særnavn Styrke Lægemiddelform Indgivelsesvej Indhold (koncentration) NEDERLANDEN GUERBET ARTIREM 0,0025 mmol/ml Opløsning til injektion Intraartikulær brug 0,0025 mmol/ml E TYSKLAND GUERBET ARTIREM 0,0025 mmol/ml Opløsning til injektion Intraartikulær brug 0,0025 mmol/ml 2
BILAG II FAGLIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSE FOR ÆNDRING AF PRODUKTRESUMÉET FREMLAGT AF EMEA 3
FAGLIGE KONKLUSIONER SAMLET RESUMÉ AF DEN FAGLIGE VURDERING AF ARTIREM (se bilag I) Arthrografi med kontraststof ved hjælp af MR-billeddannelse (MRI) udføres ved intravenøs indgivelse af kontraststoffer (indirekte MRI-arthrografi) eller ved intraartikulær injektion direkte i leddet (direkte MRI-arthrografi). Kontraststoffer som Gd-DTPA (Magnevist) og Gd-DOTA (DOTAREM) blev godkendt til intravenøs brug i en koncentration på 0,5 M i slutningen af 1980'erne. I Den Europæiske Union er der udstedt markedsføringstilladelse vedrørende DOTAREM i Østrig (1997), Belgien (1989), Danmark (1996), Finland (1995), Frankrig (1989), Det Forenede Kongerige (1996), Grækenland (1996), Irland (1996), Italien (1996), Portugal (1991), Luxembourg (1989), Sverige (1995), Nederlandene (1991) og Spanien (1998). ARTIREM (fortyndet Gd-DOTA klar til brug, opløsning til injektion i forfyldte injektionssprøjter) er godkendt som udvidelse af DOTAREM-linjen i Frankrig (2002), Schweiz (2002), Belgien (2002), Luxembourg (2003), Nederlandene (2003) og Danmark (2004). ARTIREM har samme kvalitative formulering som DOTAREM (Gd-DOTA), der er givet markedsføringstilladelse til, men indgives ved intraartikulær injektion direkte i leddet i en meget lavere koncentration på 0,0025 mmol/ml. En henvisning til voldgift i henhold til artikel 29 i direktiv 2001/83/EF til CHMP blev foranlediget af de tyske myndigheder, BfArM den 5. marts 2004. De vigtigste indvendinger var, at virkningen og sikkerheden af ARTIREM 0,0025 mmol/ml ikke var tilstrækkeligt dokumenteret, og at de anførte indikationer ikke henviser til sygdomme, lidelser, skader på kroppen eller symptomer på sygdom, men udelukkende til arthrografimetoden. Desuden ansås det, at brugen af dette produkt potentielt kunne være til alvorlig skade for folkesundheden på grund af sikkerhedsaspekterne. Listen over CHMP-spørgsmål blev udsendt den 25. marts 2004. Forhold vedrørende virkning CHMP anser det for velkendt, at Gd-kompleksers diagnostiske resultater udelukkende afhænger af den paramagnetiske ion gadolinium (Gd), der er ansvarlig for sådanne kontraststoffers virkning (effekt på MRI-signalet). DOTA eller DTPA anvendes kun til at danne Gd-komplekser for at mindske toksiciteten af Gd. Det er velkendt, at Gd-DOTA og Gd-DTPA har samme virkning. Omfattende referencer og argumenter om at Gd-DOTA og Gadolinium-DTPA er ækvivalenter, hvad angår sikkerhed og virkning, er fremlagt i betragtning af disse to stoffers sammenlignelighed og begrunder, hvorfor Gd-DOTAs diagnostiske virkning kan underbygges i tilstrækkeligt omfang af listen over kliniske undersøgelser udført med gadolinium-komplekser med en anden kemisk struktur. CHMP finder det acceptabelt, at virksomheden ikke tog højde for dokumentet "Points to Consider in the Evaluation of Diagnostics Agents" (CPMP/EWP/1119/98), som trådte i kraft i november 2001, efter den gensidige anerkendelsesprocedure vedrørende denne ansøgning, som blev iværksat i Nederlandene i juli 2004. Selv om der ikke foreligger specifikke kliniske farmakokinetiske oplysninger efter intraartikulær injektion af Gd-DOTA, forventes den samlede systemiske eksponering at være meget lavere end den systemiske eksponering efter intravenøs indgivelse. Virksomheden har forpligtet sig til at udføre en klinisk farmakokinetisk undersøgelse af Gd-DOTA efter intraartikulær indgivelse for at bekræfte de foreliggende oplysninger om dyr, som indikerer, at Gd-DOTA hurtigt fjernes fuldstændigt fra ledkaviteten. - Forhold vedrørende sikkerhed Det er CHMP's opfattelse, at virksomheden har leveret tilstrækkelige data vedrørende sikkerhedsprofilen for fortyndet Gd-DOTA indgivet intraartikulært. Siden ARTIREM 0,0025 mmol/ml i forfyldte 4
injektionssprøjter blev godkendt for første gang i Europa (2002), har 12.000 patienter været udsat for produktet. På grundlag af PSUR'erne i denne periode er der ikke indberettet nogen alvorlige bivirkninger. Desuden er der ikke indberettet nogen negative reaktioner for fortyndet Gd-DOTA i hætteglas i Schweiz, siden produktet blev markedsført (1992). Derfor giver de foreliggende oplysninger efter markedsføring vedrørende sikkerhed i forbindelse med intraartikulær Gd-DOTA ikke anledning til yderligere sikkerhedsspørgsmål. Læger har udført direkte MRI-arthrografi med opløsninger med fortyndet Gd-chelat, hvor de selv havde blandet fortyndingen, da der ikke fandtes noget færdigblandet fortyndet produkt på markedet. Det er CHMP's opfattelse, at adgang til formuleringer af gadolinium-komplekser, der specifikt er beregnet til direkte MRI-arthrografi, er en forbedring, da det fjerner den septiske risiko, som er forbundet med tilberedelse af et koncentreret produkt på stedet. - Benefit/risk-overvejelser På grundlag af de forelagte oplysninger konkluderes det, at virkningen og sikkerheden af ARTIREM er tilstrækkeligt dokumenteret. Virksomheden har forpligtet sig til at udføre en klinisk farmakokinetisk undersøgelse af Gd-DOTA efter intraartikulær indgivelse for at bekræfte de foreliggende oplysninger om dyr, som indikerer, at Gd-DOTA hurtigt fjernes fuldstændigt fra ledkaviteten. Som følge heraf er risk/benefit-konklusionen for ARTIREM positiv på grundlag af de foreliggende oplysninger. BEGRUNDELSE FOR ÆNDRING AF PRODUKTRESUMÉET Ud fra følgende betragtninger: at henvisningens formål var at udstede en markedsføringstilladelse for ARTIREM og ændre produktresuméet i betragtning af de foreliggende oplysninger om virkning og sikkerhed, at ARTIREM indgives til patienterne ved intraartikulær injektion i overensstemmelse med rutinemæssig klinisk praksis. Volumenområdet af Gd-DOTA indgivet intraartikulært i undersøgelserne opført på den angivne litteraturliste samt den schweiziske undersøgelse efter markedsføring er som anført i det foreslåede produktresumé for ARTIREM, at det af virksomheden foreslåede produktresumé er vurderet på grundlag af den forelagte dokumentation og den faglige diskussion i CHMP, at afsnit 4.3 og 4.4 i produktresuméet, Kontraindikationer og Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen, er ændret i overensstemmelse med offentliggjort litteratur og klinisk praksis, har CHMP anbefalet, at der udstedes markedsføringstilladelse, som er underlagt produktresuméet i bilag III for ARTIREM 0,0025 mmol/ml opløsning til injektion i forfyldte injektionssprøjter (se bilag I) på de betingelser, der er anført i bilag IV. 5
BILAG III PRODUKTRESUME 6
1. LÆGEMIDLETS NAVN ARTIREM 0,0025 mmol/ml opløsning til indsprøjtning i fyldte injektionssprøjter. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING 1 ml opløsning til indsprøjtning indeholder 1,397 mg gadoterinsyre (som megluminsalt), svarende til 0,0025 mmol gadoterinsyre, meglumin indeholdende 0,39 mg gadolinium 20 ml opløsning til indsprøjtning indeholder 27,932 mg gadoterinsyre (som megluminsalt), svarende til 0,05 mmol gadoterinsyre, meglumin indeholdende 7,86 mg gadolinium. Hjælpestoffer, se pkt. 6.1. 3. LÆGEMIDDELFORM Opløsning til indsprøjtning i fyldte injektionssprøjter. Klar, farveløs til lysegul opløsning. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Artrografi ved magnetisk resonans-scanning (MRI) for følgende led og lidelser: - Skulder: diagnose af rotator cuff-rupturer af delvis tykkelse, diagnose af komplekse rupturer i labrum gleniodale og de labrale ligamenter - Hofte: diagnose af labrumrupturer, løse legemer og brusklæsioner - Albue: diagnose af ligamentrupturer - Knæ: Detektion af tilbageværende eller tilbagevendende meniskrupturer, diagnose af løse legemer, synovialfolder og stabiliteten af osteochondrale læsioner - Håndled: Evaluering af ligamenter og triangulær trådbrusk - Ankel: diagnose af ligamentskader, impingement og løse legemer - Generelt, for alle ledforbindelser: detektion af intraartikulære osteochondrale legemer 4.2 Dosering og indgivelsesmåde - Almene oplysninger ARTIREM skal indgives ved intraartikulær indsprøjtning under strengt aseptiske betingelser. Anbefalingerne for brug af ARTIREM er givet under henvisning til en feltstyrke på 0,2 Tesla, 1,0 og 1,5 Tesla. Produktet er udelukkende til engangsbrug. Optimalt billede: omkring 45 minutter efter indsprøjtningen Optimal billedsekvens: T1-vægtet - Dosering Der bør indsprøjtes et rumfang, som bevirker en let udvidelse af ledkapslen. Den anbefalede dosis afhænger af det led, der skal undersøges, og dets størrelse. Led Skulder Hofte Albue Anbefalet rumfang 5 til 25 ml 5 til 25 ml 4 til 10 ml 7
Knæ Håndled Ankel 20 til 40 ml 3 til 9 ml 4 til 19 ml 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for gadoterinsyre, meglumin eller andre gadoliniumholdige lægemidler. Iodholdige kontrastmidler må ikke indgives samtidig med ARTIREM, da dette kan nedsætte effektiviteten af ARTIREM (se afsnit 6.6 Instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering ). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen ARTIREM er udelukkende beregnet til intraartikulær indsprøjtning. Der skal træffes forholdsregler for at undgå utilsigtet ekstraartikulær indsprøjtning. ARTIREM må ikke indgives ved subarachnoideal (eller epidural) indsprøjtning. Intraartikulær indsprøjtning af ARTIREM i betændte led bør undgås. Da der ikke foreligger nogen klinisk erfaring med børn, bør ARTIREM ikke indgives til børn eller unge (< 18 år). De sædvanlige forholdsregler for MRI-undersøgelser skal træffes, såsom udelukkelse af patienter med pacemakere, ferromagnetiske vaskulære clips, infusionspumper, nervestimulatorer, øresneglsimplantater eller mistanke om intrakorporale metalliske fremmedlegemer, specielt i øjet. Overfølsomhed (se afsnit 4.3 Kontraindikationer ) Ligesom med andre gadoliniumholdige kontrastmidler kan der forekomme overfølsomhedsreaktioner (se 4.8 Bivirkninger). Hovedparten af disse reaktion opstår inden for mindst en halv time efter indsprøjtning af kontrastmidlet. Ligesom med andre kontrastmidler i denne gruppe kan forekomsten af forsinkede reaktioner op til flere dage efter indgivelsen imidlertid ikke udelukkes. Patienter med overfølsomhed eller en tidligere reaktion over for kontrastmidler har en øget risiko for at få en kraftig reaktion. Patienterne bør spørges, om de har fortilfælde for allergi (fx. høfeber, nældefeber, astma osv.), inden kontrastmidlet indsprøjtes. Hos sådanne patienter bør beslutningen om at anvende ARTIREM træffes efter en omhyggelig vurdering af risiko/udbytte-forholdet. Som det kendes fra brugen af iodholdige kontrastmidler, kan overfølsomhedsreaktioner forværres hos patienter, der tager betablokkere, specielt i tilfælde af bronkial astma. Disse patienter kan være modstandsdygtige mod standardbehandlingen af overfølsomhed med beta-agonister. I løbet af undersøgelsen er lægeovervågning nødvendig. Såfremt der opstår overfølsomhedsreaktioner, skal indgivelsen af kontrastmidlet straks afbrydes, og om nødvendigt skal en specifik behandling iværksættes. For at tillade øjeblikkelige nødforanstaltninger skal passende lægemidler (fx. epinephrin og antihistaminer), en endotracheal slange og en respirator være til rådighed. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Der er ikke iagttaget nogen interaktioner med andre lægemidler. Der er ikke udført formelle undersøgelser af interaktioner med lægemidler. ARTIREM bør ikke blandes med andre stoffer. 4.6 Graviditet og amning Der foreligger ingen data om brugen af ARTIREM hos gravide kvinder. Dyreforsøg har ikke hidtil tydet på nogen skadelig virkning. ARTIREM krydser moderkagen. Indgivelse under graviditet bør undgås, med mindre den er absolut nødvendig. 8
Der foreligger ingen data om udskillelsen af ARTIREM i modermælk hos mennesker. Dyreforsøg har vist en ubetydelig udskillelse af ARTIREM i modermælk. Hvis en anvendelse i amningsperioden er nødvendig, anbefales det at afbryde amningen i mindst 24 timer. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke gennemført nogen undersøgelser af virkningerne på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Der forventes ingen påvirkning af evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Evnen til at føre motorkøretøj kan imidlertid forringes af nedsat mobilitet i leddet på grund af udtrædninger i leddet. 4.8 Bivirkninger Almene forstyrrelser og tilstande på indgivelsesstedet: -almindeligt (>1/100, <1/10): Let smerte i det undersøgte led -ualmindeligt (>1/1,000, <1/100): ubehag i det undersøgte led. Der er imidlertid rapporteret om sjældne anafylaktoide reaktioner med meglumingadoterat, der meget sjældent kan være alvorlige, livstruende eller have dødelig udgang, specielt hos patienter med fortilfælde for allergi. Disse allergilignende reaktioner kan forekomme uafhængigt af den indgivne mængde og indgivelsesvejen, og de kan vise sig i form af et eller flere af følgende symptomer: Angioødem, anafylaktisk chok, kredsløbs- og hjertestop, hypotension, larynxødem, bronkospasme, laryngospasme, lungeødem, dyspnø, stridor, hoste, pruritus, rhinitis, nysen, conjunctivitis, urticaria og udslæt. Nogle af disse symptomer kan være de første tegn på en begyndende tilstand af anafylaktisk chok. Forsinkede reaktioner på kontrastmiddel er mulige (se 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen). 4.9 Overdosering Der har ikke hidtil har været iagttaget eller rapporteret tegn på sekundær intoksikation ved klinisk anvendelse af ARTIREM. På baggrund af resultaterne af de toksicitetsundersøgelser, der er udført med opløsninger af gadoterinsyre i højere koncentrationer, er risikoen for akut intoksikation efter brug af ARTIREM ved intraartikulær indsprøjtning højst usandsynlig. 5. FARMAKOLOGISKE OPLYSNINGER 5.1 Pharmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk gruppe: paramagnetisk kontrastmiddel ATC-Kode: V08 CA 02 (gadoterinsyre). Koncentration af kontrastmiddel: 1,397 mg/ml 0,0025 mmol/ml Osmolalitet ved 37 C 285 mosm/kg H 2 O ph 6,0 9,0 ARTIREM er et paramagnetisk kontrastmiddel til magnetisk resonans scanning. Den kontrastforstærkende effekt formidles af gadoterinsyre, som er et ionisk gadoliniumkompleks sammensat af gadoliniumoxid og 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-N,N,N,N -tetraeddikesyre (Dota), der er til stede som megluminsaltet. 9
Den paramagnetiske effekt (relaksiviteten) bestemmes ud fra effekten på spin-lattice relaksationstiden (T1), ca. 3,4 mmol -1.l.sek -1, og spin-spin relaksationstiden (T2), ca. 4,27 mmol -1.l.sek -1. Koncentrationen af gadoterinsyre på 0,0025 mmol/ml svarer til en fortynding på 1/200 af den koncentration, der anvendes intravenøst. Denne koncentration er tilstrækkelig til at give en signifikant forkortelse af T 1 -relaksationstiden, selv efter yderligere fortynding ved udtrædning i leddet. Brugen af T 1 -vægtede sekvenser giver en yderligere forøgelse af signalstyrken i det artikulære rum, som derved bliver stærkere i farven (intraartikulære strukturer, såsom hyalin og fibrøs brusk, ligamenter, sener og ledkapsel). Den normale synovialvæskes signaladfærd adskiller sig ikke på T 1 -vægtede billeder fra de øvrige anatomiske strukturer (på nær fibrøs brusk). Ved intraartikulær brug af 0,0025 mmol/ml gadoterinsyre er kontrasten derimod klart bedre. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Gadoterinsyres farmakologiske egenskaber er blevet undersøgt i vidt omfang efter intravenøs indgivelse af doser, som var klart højere end de intraartikulært indsprøjtede doser. Efter intraartikulær indsprøjtning fordeler stoffet sig det artikulære rum og diffunderer ind i de tilstødende væv. En marginal absorption i leddets brusk er helt reversibel. Efter diffusion ind i det ekstracellulære rum elimineres gadoterinsyre hurtigt (89% efter 6 timer, 95% efter 24 timer) i en uændret form gennem nyrerne ved glomerulær filtrering. Udskillelsen via fæces er ubetydelig. Der er ikke fundet nogen metabolitter. Halveringstiden for elimineringen er på ca. 1,6 timer hos patienter med normal nyrefunktion. Hos patienter med nedsat nyrefunktion øges halveringstiden for elimineringen til ca. 5 timer ved en creatinin clearance på mellem 30 og 60 ml/min og til ca. 14 timer ved en creatinin clearance på mellem 10 og 30 ml/min. Dyreforsøg har vist, at gadoterinsyre kan fjernes ved dialyse. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata De prækliniske data har ikke vist nogen særlig risiko for mennesker på basis af data, der er opnået efter intravenøse indsprøjtninger af gadoterinsyre i undersøgelser af toksicitet ved gentagne doser, reproduktionstoksicitet og genotoksicitet. Undersøgelser af den lokale sikkerhed af gadoterinsyre efter intraartikulær indsprøjtning hos hunde har ikke vist nogen virkning på knogler eller brusk eller på synovialvæskens sammensætning. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER. 6.1 Hjælpestoffer Meglumin Natriumchlorid Natriumhydroxid (E 524) til justering af ph 0,1N saltsyre (E 507) til justering af ph Vand til injektionsvæsker. 6.2 Uforligeligheder Da der ikke er udført undersøgelser af eventuelle uforligneligheder, bør dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler. 6.3 Opbevaringstid 3 år Efter den første åbning skal lægemidlet anvendes straks. 10
6.4 Særlige opbevaringsforhold Må ikke fryses 6.5 Emballage (art og indhold) Fyldte 20 ml injektionssprøjter af farveløst type I siliconeglas (indeholdende 20 ml opløsning), med inddeling i ml, forseglet med en prop af syntetisk polyisopren/brombutyl og et gummistempel af siliconechlorbutyl-isopren og pakket i enkeltvis i individuelle kasser. 6.6 Instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering Instruktioner til lægen eller plejepersonalet vedrørende anvendelsen/håndteringen: Skru stempelstangen på gummistemplet og injicér ved intraartikulær indsprøjtning den mængde produkt, der er nødvendig for undersøgelsen. Kun til engangsbrug. Ubrugt opløsning skal kasseres. Opløsningen til indsprøjtning bør kontrolleres visuelt inden brug. Brug kun klare opløsninger uden synlige partikler. Patienterne bør holde under observation i en halv time efter indsprøjtningen. Hvis indgivelsen af radiologisk kontrastmiddel er nødvendig for at kontrollere den korrekte position af nålen i leddet, bør dette kontrastmiddel indsprøjtes før indgivelsen af ARTIREM og ikke samtidig, da dette kan nedsætte effektiviteten af ARTIREM. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Guerbet BP 57400 F-95943 Roissy CdG Cedex Frankrig 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER Registreret med nummeret {nummer} 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN {dato} 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN {dato} 11
BILAG IV BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN 12
Betingelser for markedsføringstilladelsen CHMP's anbefalinger vedrørende den opfølgende kliniske farmakokinetiske undersøgelse til vurdering af tidsforløbet for Gd-DOTA injiceret intraartikulært Guerbet udfører et klinisk forsøg vedrørende ARTIREM med titlen "MR-arthrografi: tidsforløbet for et intraartikulært injiceret kontrastmiddel af gadolinium" i januar 2005 i overensstemmelse med den forelagte protokol. Undersøgelsen vil fokusere på store og små led "af betydning" (skulder, håndled, hofte). ARTIREM injiceres i leddet, og der tages MR-billeder på forskellige tidspunkter for at beskrive kontraststoffets forløb efter injektion. Guerbet forpligter sig til at forelægge resultaterne af denne undersøgelse for CHMP-medlemmerne inden udgangen af december 2005. 13