BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN AGGRASTAT/AGRASTAT *, koncentrat til infusionsvæske, opløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING 1 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning indeholder 0,281 mg tirofibanhydrochlorid monohydrat, svarende til 0,25 mg tirofiban. 3. LÆGEMIDDELFORM Koncentrat til infusionsvæske, opløsning. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer AGGRASTAT/AGRASTAT er indiceret til forebyggelse af tidlig, myokardieinfarkt hos patienter med ustabil angina eller non-q-tak myokardieinfarkt, hvor sidste episode med brystsmerter har fundet sted inden for de sidste 12 timer og med EKG-forandringer og/eller forhøjede kardielle enzymer. De patienter der har størst sandsynlighed for gavn af AGGRASTAT/AGRASTAT, er patienter med høj risiko for at udvikle myokardieinfarkt inden for de første 3-4 dage efter der er opstået akutte angina pectoris symptomer, herunder for eksempel patienter, der sandsynligvis skal have udført tidlig PTCA (se også 4.2 Dosering og indgivelsesmåde og 5.1 Farmakodynamiske egenskaber). AGGRASTAT/AGRASTAT er beregnet til anvendelse med acetylsalisylsyre og ufraktioneret heparin. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Dette produkt er udelukkende til hospitalsbrug, af specialister med erfaring i behandling af akutte koronare tilfælde. AGGRASTAT/AGRASTAT, koncentrat til infusionsvæske, opløsning, skal fortyndes inden brug. AGGRASTAT/AGRASTAT gives intravenøst med en initial infusionshastighed på 0,4 μg/kg/min i 30 minutter. Når initial infusion er færdig, skal AGGRASTAT/AGRASTAT fortsætte med en vedligeholdelsesinfusionshastighed på 0,1 μg/kg/min. AGGRASTAT/AGRASTAT bør gives samtidigt med ufraktioneret heparin (sædvanligvis en intravenøs bolus på 5000 enheder (E) påbegyndt samtidigt med AGGRASTAT/AGRASTAT-behandling, derefter ca E per time, titreret på basis af den aktiverede tromboplastintid (APTT) som bør være omkring det dobbelte af normalværdien) og ASA (se 5.1 Farmakodynamiske egenskaber, Kliniske undersøgelser), med mindre dette er kontraindiceret. Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (se også 4.4. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brug). Patienter med svær nyreinsufficiens Ved svær nyreinsufficiens (creatininclearance < 30 ml/min) skal dosis af AGGRASTAT/AGRASTAT reduceres med 50 % (se også 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen og 5.2 Farmakokinetiske egenskaber). Følgende tabel er en vejledning i dosisjustering i forhold til vægt. * Aggrastat/Agrastat vil efterfølgende betyde Aggrastat/Agrastat, koncentrat til infusionsvæske, opløsning 2

3 Patientens vægt (kg) De fleste patienter 30 min intial infusionshastighed (ml/t) 3 Svær nyreinsufficiens 30 min intial infusionshastighed (ml/t) Vedligeholdelsesinfusionshastighed Vedligeholdelsesinfusionshastighed (ml/t) (ml/t) Start og varighed af behandling med AGGRASTAT/AGRASTAT Optimalt skal AGGRASTAT/AGRASTAT initieres inden for 12 timer efter sidste anginaepisode. Den anbefalede varighed af behandlingen bør være mindst 48 timer. Infusion af AGGRASTAT/AGRASTAT og ufraktioneret heparin kan fortsætte sideløbende med koronar angiografi og bør fortsætte i mindst 12 timer og højst 24 timer efter angioplastik/atherektomi. Når patienten er klinisk stabil, og den behandlende læge ikke påtænker koronar intervention, bør infusionen afsluttes. Behandlingen bør samlet ikke vare mere end 108 timer. Samtidig behandling (ufraktioneret heparin, ASA) Behandling med ufraktioneret heparin initieres med i.v. bolus på 5000 E og forsættes med vedligeholdelsesinfusion på 1000 E per time. Heparindosis titreres med henblik på at opretholde en APTT ca. 2 gange normalværdien. Med mindre dette er kontraindiceret, bør alle patienter modtage ASA oralt inden påbegyndelse af AGGRASTAT/AGRASTAT (se 5.1 Farmakodynamiske egenskaber, Kliniske undersøgelser). Denne behandling bør forsættes mindst lige så længe som AGGRASTAT/AGRASTAT-infusionen. Hvis angioplastik (PTCA) er påkrævet, bør heparin seponeres efter PTCA og kateteret fjernes, så snart koagulationen er normaliseret, f.eks. når den aktiverede koagulationstid (ACT) er mindre end 180 sekunder (som regel 2-6 timer efter seponering af heparin). Brugsvejledning AGGRASTAT/AGRASTAT koncentrat skal fortyndes inden brug: 1. Træk 50 ml fra en 250 ml beholder af steril saltvandsopløsning 0,9 % eller glucoseopløsning 5 % og erstat med 50 ml AGGRASTAT/AGRASTAT (fra et 50 ml punkturhætteglas) for at fremstille en koncentration på 50 μg/ml. Bland grundigt inden brug. 2. Anvend ovenstående doseringstabel. Hvis opløsning og beholder gør det muligt, bør parenterale lægemidler efterses for synlige partikler eller misfarvning inden brug.

4 AGGRASTAT/AGRASTAT bør kun gives intravenøst og kan administreres samtidigt med ufraktioneret heparin gennem samme infusionsslange. Det anbefales, at AGGRASTAT/AGRASTAT administreres med kalibreret infusionssæt og med sterilt udstyr. Der bør drages omsorg for, at der ikke opstår forlænget infusionstid af den initiale dosis og at fejlberegninger af infusionshastighed til vedligeholdelsesdosis, baseret på patientens vægt, undgås. 4.3 Kontraindikationer AGGRASTAT er kontraindiceret hos patienter som er overfølsomme over for et eller flere af indholdsstofferne i præparatet eller som har udviklet trombocytopeni ved tidligere brug af GP IIb/IIIa receptor antagonister. Eftersom hæmningen af trombocytaggregationen øger blødningsrisikoen, er AGGRASTAT/AGRASTAT kontraindiceret hos patienter med: Slagtilfælde inden for de sidste 30 dage i anamnesen, eller anamnese med hæmorrhagisk slagtilfælde overhovedet. Kendt intrakraniel sygdom i anamnesen (f.eks. neoplasme, arteriovenøs malformation, aneurisme). Aktiv eller nylig (inden for de sidste 30 dage af behandling), klinisk relevant blødning (f.eks. gastrointestinal blødning). Malign hypertension. Relevant traume eller større kirurgisk indgreb inden for de sidste 6 uger. Trombocytopeni (trombocyttal < /mm 3 ), trombocytfunktionsforstyrrelser. Koagulationsforstyrrelser (f.eks. protrombintid > 1,3 gange det normale eller INR (International Normaliseret Ratio) > 1,5). Svær leverinsufficiens. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Administration af AGGRASTAT/AGRASTAT alene, uden ufraktioneret heparin, anbefales ikke. Effekt og sikkerhed af AGGRASTAT/AGRASTAT i kombination med hepariner med lav molekylvægt er ikke undersøgt. Der er ikke tilstrækkelig erfaring med brug af tirofibanhydrochlorid ved følgende sygdomme og tilstande; der er imidlertid mistanke om øget risiko for blødning. Tirofibanhydrochlorid anbefales derfor ikke ved: Traumatisk eller langvarig kardiopulmonær genoplivning, organbiopsi eller litotripsi inden for de sidste 2 uger. Svært traume eller større kirurgisk indgreb > 6 uger eller < 3 måneder for inden. Aktivt peptisk ulcus inden for de sidste 3 måneder. Ukontrolleret hypertension (> 180/110 mm Hg) 4

5 Akut pericarditis Aktiv eller kendt vaskulitis i anamnesen Mistanke om aortadissektion. Hæmorrhagisk retinopati. Okkult blod i afføringen eller hæmaturi. Trombolytisk behandling - samtidig eller mindre end 48 timer før administration af tirofibanhydrochlorid. Samtidig brug af lægemidler der øger risikoen for blødning i relevant størrelsesorden (f.eks. coumariner, andre parenterale GP IIb/IIIa hæmmere, dextranopløsninger). Der er ingen terapeutisk erfaring med tirofibanhydrochlorid til patienter, hvor trombolytisk behandling er indiceret (f.eks. akut transmural myokardieinfarkt med nye, patologiske Q-takker eller forhøjede ST-segmenter eller venstresidigt grenblok i EKG et). Brug af tirofibanhydrochlorid er derfor ikke anbefalet i disse tilfælde. AGGRASTAT/AGRASTAT-infusion bør øjeblikkeligt seponeres, hvis der opstår situationer, der nødvendiggør trombolytisk behandling (inklusiv akut okklusion under PTCA), eller hvis patienten skal gennemgå akut koronar arterie by-pass graft (CABG) operation, eller hvis intraaorta ballonpumpe er påkrævet. Data med henblik på effekt hos patienter, der øjeblikkeligt får udført PTCA er begrænset. Der er ingen terapeutisk erfaring med AGGRASTAT/AGRASTAT til børn. AGGRASTAT/AGRASTAT kan derfor ikke anbefales til disse patienter. Andre forsigtighedsbemærkninger og forholdsregler Der er ikke tilstrækkelig data med hensyn til re-administration af AGGRASTAT/AGRASTAT. Patienter bør monitoreres omhyggeligt for blødning under behandling med AGGRASTAT/AGRASTAT. Hvis det er nødvendigt at behandle for blødning, bør seponering af AGGRASTAT/AGRASTAT overvejes (se også 4.9 Overdosering). I tilfælde af større eller ukontrollerbar blødning, skal tirofibanhydrochlorid øjeblikkeligt seponeres. AGGRASTAT/AGRASTAT bør anvendes med særlig forsigtighed til følgende tilfælde og følgende patientgrupper: Nylig klinisk relevant blødning (inden for et år). Punktur af non-kompressibelt kar inden for 24 timer inden administration af AGGRASTAT/AGRASTAT. Svært akut eller kronisk hjertesvigt. Kardiogent chok. Mild til moderat leverinsufficiens. Trombocyttal < /mm 3, kendt koagulopati, trombocytfunktions-forstyrrelser eller trombocytopeni i anamnesen. Hæmoglobinkoncentration < 11 g/dl eller hæmatokrit < 34 %. 5

6 Der bør udvises særlig forsigtighed ved samtidig administration af ticlopidin, clopidogrel, adenosin, dipyridamol, sulfinpyrazon og prostacyclin. Ældre patienter, kvinder samt patienter med lav kropsvægt Ældre og/eller kvindelige patienter havde højere forekomst af blødningskomplikationer end henholdsvis yngre eller mandlige patienter. Patienter med lav kropsvægt havde højere forekomst af blødning end patienter med højere kropsvægt. AGGRASTAT/AGRASTAT bør derfor anvendes med forsigtighed hos disse patienter og heparineffekten bør monitoreres omhyggeligt. Nedsat nyrefunktion Kliniske undersøgelser har vist at risikoen for blødninger stiger i takt med faldende creatininclearance og dermed også reduceret plasmaclearance af tirofiban. Patienter med nedsat nyrefunktion (creatininclearance < 60 ml/min) bør derfor monitoreres omhyggeligt med henblik på blødning under behandling med AGGRASTAT/AGRASTAT, og heparineffekten bør monitoreres omhyggeligt. Ved svær nyreinsufficiens bør AGGRASTAT/AGRASTAT-dosis reduceres (se også 4.2 Dosering og indgivelsesmåde). Arteria femoralis Under behandling med AGGRASTAT/AGRASTAT øges blødningshastigheden signifikant, særligt i arteria femoralisområdet, hvor kateteret sættes ind. Der bør drages omsorg for at kun den forreste væg i arteria femoralis punkteres. Arteriekatetere kan fjernes når koagulationen er normaliseret f.eks. når aktiveret koagulationstid (ACT) er mindre end 180 sekunder (sædvanligvis 2-6 timer efter seponering af heparin). Efter kateteret er fjernet, skal der sørges for omhyggelig hæmostase under tæt observation. Generel pleje Antallet af vaskulære punkturer og intramuskulære injektioner bør begrænses under behandling med AGGRASTAT/AGRASTAT. Intravenøs adgang bør kun opnås på kompressionbare steder. Alle vaskulære punktursteder bør registreres og omhyggeligt monitoreres. Brug af urinkatetere, nasotracheal intubering samt nasogastriske sonder bør kritisk overvejes. Monitorering af laboratorieværdier Trombocyttal, hæmoglobin- og hæmatokritniveauer bør fastlægges inden behandling med AGGRASTAT/AGRASTAT, inden for 2-6 timer efter påbegyndelse af behandling med AGGRASTAT/AGRASTAT samt mindst 1 gang dagligt, og herefter så længe behandlingen står på (eller hyppigere hvis der er tegn på markant fald). Hvis trombocyttallet falder til under /mm 3, skal der udføres yderligere prøve med henblik på at udelukke pseudotrombocytopeni. Hvis trombocytopeni bekræftes, skal AGGRASTAT/AGRASTAT og heparin seponeres. Patienterne bør monitoreres for blødning og behandles om nødvendigt (se også 4.9 Overdosering). 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Samtidig administration af AGGRASTAT/AGRASTAT og ASA øger hæmningen af ex vivo adenosindiphosphat (ADP)-induceret trombocytaggregation i større udstrækning end ASA alene. Samtidig administration af AGGRASTAT/AGRASTAT og ufraktioneret heparin øger forlængelsen af blødningstiden i større udstrækning end ufraktioneret heparin alene. Ved samtidig brug af AGGRASTAT/AGRASTAT, ufraktioneret heparin og ASA var der en højere forekomst af blødning end ved samtidig brug af ufraktioneret heparin og ASA alene (se også 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen og 4.8 Bivirkninger). Samtidig administration af AGGRASTAT/AGRASTAT (ved ca. halvdelen af anbefalet dosis) og ticlopidin øgede signifikant hæmningen af trombocytaggregationen, induceret af både ADP og collagen. AGGRASTAT/AGRASTAT forlængede blødningstiden, men kombinationen af AGGRASTAT/AGRASTAT og ticlopidin øgede ikke blødningstiden yderligere. Samtidig administration af ticlopidin ændrede ikke tirofibanhydrochlorids farmakokinetik. 6

7 Samtidigt brug af warfarin og AGGRASTAT/AGRASTAT plus heparin var associeret med en øget blødningsrisiko. 4.6 Graviditet og amning Graviditet Der findes ingen kliniske data vedrørende tirofibanhydrochlorid med henblik på eksposition ved graviditet. Dyrestudier har givet begrænset information med hensyn til effekt på graviditet, embryoog fosterudvikling, parturitio og postnatal udvikling. AGGRASTAT/AGRASTAT bør ikke anvendes under graviditet, med mindre dette er klart nødvendigt. Amning Det vides ikke om AGGRASTAT/AGRASTAT udskilles i modermælk, men det vides at udskilles i rottemælk. Da der potentielt er risiko for bivirkninger hos det ammende barn, bør amningen ophøre eller lægemidlet seponeres, afhængigt af vigtigheden af lægemidlet for moderen. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ingen data om, hvorvidt AGGRASTAT/AGRASTAT påvirker evnen til at føre motorkøretøj eller anvende maskiner. 4.8 Bivirkninger Blødning Den hyppigst rapporterede, årsagsrelaterede bivirkning i forbindelse med AGGRASTAT/AGRASTAT-behandling (anvendt samtidigt med ufraktioneret heparin og ASA) var blødning, der som regel var mild. I PRISM-PLUS undersøgelsen var den totale incidens af større blødning, når der anvendtes TIMI kriterier (defineret som et fald i hæmoglobin på >50 g/l, med eller uden identificeret blødningssted, intrakraniel blødning eller kardiel tamponade), hos patienter behandlet med AGGRASTAT/AGRASTAT i kombination med heparin ikke signifikant højere end i kontrolgruppen. Incidensen af større blødning, når der anvendtes TIMI kriterier, var 1,4% for AGGRASTAT/AGRASTAT i kombination med heparin og 0,8% for kontrolgruppen (som modtog heparin). Incidensen af mindre blødning, når der anvendtes TIMI kriterier (defineret som et fald i hæmoglobin på >30 g/l med kendt blødningssted, spontan svær hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse) var 10,5% for AGGRASTAT/AGRASTAT i kombination med heparin og 8,0% for kontrolgruppen. Der var ingen rapporter om intrakraniel blødning for AGGRASTAT/AGRASTAT i kombination med heparin eller i kontrolgruppen. Incidensen af retroperitoneal blødning rapporteret for AGGRASTAT/AGRASTAT i kombination med heparin var 0,0% og 0,1% i kontrolgruppen. Procentdelen af patienter der modtog transfusion (inklusiv pakkede, røde blodlegemer, frisk, frosset plasma, helblodkryoprecipitater og thrombocytter) var 4,0% for AGGRASTAT/AGRASTAT og 2,8% for kontrolgruppen. AGGRASTAT/AGRASTAT givet sammen med ufraktioneret heparin og ASA var associeret med gastrointestinal, hæmorrhoidal og postoperativ blødning, epistaxis, blødning fra gummer og overfladedermatorrhagi, såvel som siveblødning fra området omkring stedet for den intravaskulære punktur (f.eks. ved hjertekateterundersøgelser) i signifikant større omfang end ved anvendelse af ufraktioneret heparin og ASA alene. Ikke-blødningsassocierede bivirkninger De hyppigste bivirkninger (forekomst over 1 %), bortset fra blødning, associeret med AGGRASTAT/AGRASTAT givet samtidigt med heparin, var kvalme (1,7 %), feber (1,5 %) og hovedpine (1,1 %); forekomst af kvalme, feber og hovedpine var henholdsvis 1,4 %; 1,1 % og 1,2 % i kontrolgruppen. 7

8 Forekomsten af ikke-blødningsrelaterede bivirkninger var højere hos kvinder (sammenlignet med mænd) og ældre patienter (sammenlignet med yngre). Forekomsten af ikke-blødningsrelaterede bivirkninger hos disse patienter var imidlertid sammenlignelige for AGGRASTAT/AGRASTAT med heparin -gruppen og Heparin alene -gruppen. Laboratorieværdier De hyppigste forandringer i laboratorieværdier associeret med AGGRASTAT/AGRASTAT og relateret til blødning: fald i hæmoglobin- og hæmatokritniveauer samt øget forekomst af okkult blod i urin og fæces. Der opstod ind i mellem akut fald i trombocyttallet eller trombocytopeni under behandling med AGGRASTAT/AGRASTAT. 1,5 % af patienterne oplevede fald i trombocyttal til under /mm 3. 0,3 % af patienterne oplevede fald i trombocyttal til under /mm 3. Disse fald var reversible ved seponering af AGGRASTAT/AGRASTAT. 4.9 Overdosering Der sås utilsigtet overdosering med tirofibanhydrochlorid i kliniske undersøgelse op til 50 μg/kg som 3-minutters bolus eller 1,2 μg/kg/minut som initial infusion. Der sås også overdosering med op til 1,47 μg/kg/minut som vedligeholdelsesinfusionshastighed. a) Symptomer på overdosering Det hyppigst rapporterede symptom på overdosering var blødning, sædvanligvis mucosablødning og lokaliseret blødning fra arteriepunkturstedet ved hjertekateterisation, men der er også set enkelttilfælde af intrakranielle blødninger og retroperitoneale blødninger (Se også 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen og 5.1 Farmakodynamiske egenskaber, Kliniske undersøgelser). b) Forholdsregler Overdosering med tirofibanhydrochlorid bør behandles i overensstemmelse med patientens tilstand og den behandlende læges vurdering. Hvis det er nødvendigt at behandle for blødning, bør AGGRASTAT/AGRASTAT infusionen afbrydes. Transfusion af blod og/eller trombocytter bør også overvejes. AGGRASTAT/AGRASTAT kan fjernes ved hæmodialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber ATC-kode: B01A C17 Tirofibanhydrochlorid er en non-peptid antagonist af GP IIb/IIIa receptoren, en vigtig trombocytoverfladereceptor i forbindelse med trombocytaggregation. Tirofibanhydrochlorid forhindrer fibrinogen i at binde sig til GP IIb/IIIa receptoren og blokerer dermed for trombocytaggregationen. Tirofibanhydrochlorid hæmmer trombocytfunktionen, vist ved dets evne til at hæmme ex vivo ADPinduceret trombocytaggregation, og forlænger blødningstiden (BT). Trombocytfunktionen vender tilbage til baseline inden for 8 timer efter seponering. Hæmningsgraden er parallel med plasmakoncentrationen af tirofiban-hydrochlorid. I målgruppen forårsagede den anbefalede dosis af AGGRASTAT/AGRASTAT, ved samtidig administration af ufraktioneret heparin og ASA, en hæmning på mere end 70 % (median 89 %) af ex vivo ADP-induceret trombocytaggregation hos 93 % af patienterne og en forlængelse af blødningstiden med en faktor på 2,9 under infusion. Der opnåedes hurtig hæmning med en initial infusion over 30 minutter, og hæmning blev opretholdt under infusionen. 8

9 PRISM-PLUS undersøgelsen Den dobbelt-blinde, kontrollerede PRISM-PLUSmulticenterundersøgelse sammenlignede effekt af tirofiban og ufraktioneret heparin (n=773) versus ufraktioneret heparin (n=797) hos patienter med ustabil angina eller akut non-q-tak myokardieinfarkt (NQWMI). Patienterne skulle have længerevarende, repetitive anginasmerter eller postinfarkt angina inden for de sidste 12 timer før randomisering, ledsaget af nye, forbigående eller vedvarende, ST-T takforandringer (ST-depression eller -stigning 0,1 mv; T-tak inversioner 0,3 mv) eller forhøjede kardielle enzymer (total CPK 2 gange den øvre normalgrænse, eller forhøjet CK-MB fraktion på inklusionstidspunktet [>5% eller over den øvre normalgrænse]). I denne undersøgelse randomiseredes patienterne til - enten AGGRASTAT/AGRASTAT (30 minutters initial infusion på 0,4 μg/kg/min efterfulgt af vedligeholdelsesinfusion på 0,10 μg/kg/min) og heparin (bolus på 5000 enheder (E) efterfulgt af infusion på 1000 E/t titreret til at opretholde en aktiv partiel thromboplastintid (APTT) på ca. 2 gange kontrol), - eller heparin alene (bolus på 5000 E efterfulgt af infusion på 1000 E/t titreret til at opretholde en APTT på ca. 2 gange kontrol. Alle patienter modtog ASA, med mindre dette var kontraindiceret; mg dagligt, peroralt, blev anbefalet i de første 48 timer og herefter mg dagligt, peroralt, (efter lægens skøn). Undersøgelsesmedicinen blev initieret inden for 12 timer efter sidste anginaepisode. Patienterne blev behandlet i 48 timer, hvorefter de fik foretaget angiografi, og hvis indiceret angioplastik/atherektomi, mens behandling med tirofibanhydrochlorid fortsatte. Tirofibanhydrochlorid blev indgivet i en gennemsnitlig periode på 71,3 timer. Det kombinerede primære undersøgelses end-point var forekomst af refraktorisk iskæmi, myokardieinfarkt eller død, 7 dage efter påbegyndelse af tirofibanhydrochlorid. Populationens middelalder var 63 år; 32% af patienterne var kvinder. Ca. 58% af patienterne havde ST-segment depression ved baseline; 53% havde T-tak inversioner; 46% af patienterne havde forhøjede kardielle enzymer. I løbet af undersøgelsen fik ca. 90% af patienterne udført koronar angiografi; 30% fik udført tidlig angioplastik og ca. 23% fik udført tidlig koronararterie bypass operation. Ved det primære end-point var der en reduktion i risiko (RR) på 32 % (12,9 % vs. 17,9 %) i tirofibanhydrochlorid-gruppen for det kombinerede end-point (p=0,004): dette repræsenterer ca. 50 forebyggede tilfælde for ca behandlede patienter. Resultaterne af det primære end-point blev hovedsageligt tilskrevet forekomst af myokardieinfarkt og refraktoriske iskæmiske tilstande. Efter 30 dage var RR for det kombinerede end-point (død/myokardieinfarkt/refraktoriske iskæmiske tilstande/genindlæggelse med ustabil angina) 22 % (18,5% vs. 22,3%; p=0,029). Efter 6 måneder var risikoen for det kombinerede end-point (død/myokardieinfarkt/refraktoriske iskæmiske tilstande/genindlæggelse med ustabil angina) reduceret med 19% (27,7% vs. 32,1%; p=0,024). Hvad angår de hyppigst anvendte dobbelte kombinerede end-points, død eller myokardieinfarkt, var resultaterne efter 7 dage, 30 dage og 6 måneder som følger: efter 7 dage var der i tirofibangruppen en RR på 43% (4,9% vs. 8,3%; p=0,006); efter 30 dage var RR 30% (8,7% vs. 11,9%; p=0,027) og efter 6 måneder var RR 23% (12,3% vs. 15,3%; p=0,063). Reduktionen i incidensen af myokardieinfarkter hos patienter der fik AGGRASTAT/AGRASTAT sås tidligt under behandlingen (inden for de første 48 timer) og denne reduktion blev opretholdt gennem 6 måneder, uden signifikant effekt på mortaliteten. 9

10 Hos 30 % af patienterne som fik udført angioplastik/atherektomi under den initiale hospitalisering, sås der en RR på 46 % (8,8 % vs. 15,2 %) for det primære kombinerede end-point efter 30 dage, såvel som en RR på 43 % (5,9 % vs. 10,2 %) for myokardieinfarkt eller død. De patienter der har størst sandsynlighed for gavn af AGGRASTAT/AGRASTAT, er patienter med høj risiko for at udvikle myokardieinfarkt inden for de første 3-4 dage efter der er opstået akutte angina pectoris symptomer. Epidemiologiske fund viser, at en højere incidens af kardiovaskulære tilfælde har været associeret med bestemte indikatorer, for eksempel: alder, forhøjet hjertefrekvens eller forhøjet blodtryk, persisterende eller recidiverende iskæmiske kardielle smerter, udtalte EKGforandringer (særligt ST-segment afvigelser), forhøjede kardielle enzymer eller markører (for eksempel CK-MB, troponiner) og hjertesvigt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Distribution Tirofiban er ikke stærkt bundet til plasmaprotein, og proteinbindingen er uafhængig af koncentrationen inden for området 0,01-25 μg/ml. Den ubundne fraktion i humanplasma er 35 %. Tirofibans distributionsvolumen i steady-state er ca. 30 liter. Biotransformation Eksperimenter med 14 C-mærket tirofiban viste at radioaktiviteten i urinen og i fæces hovedsageligt afgives af uændret tirofiban. Radioaktiviteten i cirkulerende plasma stammer primært fra uændret tirofiban (op til 10 timer efter administration). Disse data indikerer begrænset metabolisering af tirofiban. Elimination Efter intravenøs administration af 14 C-mærket tirofiban til raske frivillige blev 66 % af radioaktiviteten genfundet i urinen og 23 % i fæces. Den totale mængde af genfundet radioaktivitet var 91 %. Nyre- og galdeekskretion bidrager signifikant til eliminationen af tirofiban. Hos raske frivillige er plasmaclearance af tirofiban ca. 250 ml/min. Nyreclearance er % af plasmaclearance. Halveringstiden er ca. 1,5 time. Køn Plasmaclearance af tirofiban hos patienter med koronar hjertelidelse er ens hos mænd og kvinder. Ældre patienter Plasmaclearance af tirofiban er ca. 25 % mindre hos ældre (> 65 år) patienter med koronar hjertelidelse sammenlignet med yngre ( 65 år) patienter. Etnisk afstamning Der sås ingen forskel i plasmaclearance hos patienter af forskellig etnisk afstamning. Koronar arteriesygdom Hos patienter med ustabil angina pectoris eller NQWMI var plasmaclearance ca. 200 ml/minut, nyreclearance var 39 % af plasmaclearance. Halveringstiden er ca. 2 timer. Nedsat nyrefunktion I kliniske undersøgelser sås patienter med nedsat nyrefunktion at have reduceret plasmaclearance af tirofiban, afhængig af graden af nedsat creatininclearance. Hos patienter med en creatininclearance på mindre end 30 ml/minut, inklusiv hæmodialyse patienter, er plasmaclearance af tirofiban reduceret i klinisk relevant grad (over 50 %) (se også 4.2 Dosering og indgivelsesmåde). Tirofiban kan fjernes ved hæmodialyse. Leverinsufficiens Der er ingen tegn på klinisk signifikant reduktion i plasmaclearance af tirofiban hos patienter med mild til moderat leverinsufficiens. Der findes ingen data vedrørende patienter med svær leverinsufficiens. 10

11 Effekt af andre lægemidler I en patientsubgruppe (n=762) i PRISM-undersøgelsen blev tirofibans plasmaclearance hos patienter, der modtog et af følgende lægemidler sammenlignet med plasmaclearance hos patienter, der ikke modtog dette lægemiddel. Disse lægemidler havde ingen markant (>15 %) effekt på tirofibans plasmaclearance: acebutolol, acetaminophen, alprazolam, amlodipin, aspirinpræparater, atenolol, bromazepam, captopril, diazepam, digoxin, diltiazem, docusatnatrium, enalapril, furosemid, glyburid, ufraktioneret heparin, insulin, isosorbid, lorazepam, lovastatin, metoclopramid, metoprolol, morfin, nifedipin, nitratpræparater, oxazepam, kaliumchlorid, propranolol, ranitidin, simvastatin, sucralfat og temazepam. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Prækliniske data indikerer ingen risiko for mennesker, baseret på konventionelle undersøgelser med sikkerhedsfarmakologi, toksicitet ved gentagne doser og genotoxicitet. Tirofiban passerer placentabarrieren hos rotter og kaniner. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Natriumchlorid, natriumcitrat dihydrat, citronsyre anhydrat, vand til injektionsvæsker, saltsyre og/eller natriumhydroxid (til ph-justering). 6.2 Uforligeligheder AGGRASTAT/AGRASTATs forligelighed er undersøgt med følgende intravenøse formuleringer: heparin, dopamin, lidocain, kaliumchlorid og famotidininjektion. Der er ikke fundet uforligelighed med disse stoffer. 6.3 Opbevaringstid 2 år. Af mikrobiologiske hensyn skal den fortyndede opløsning til infusion bruges straks. Hvis opløsningen ikke bruges straks, er opbevaringsbetingelserne brugerens ansvar, og vil sædvanligvis ikke være mere end 24 timer ved 2-8 C, med mindre rekonstitueringen har fundet sted under kontrollerede og validerede aseptiske forhold. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Må ikke nedfryses. Opbevares i yderkartonen. 6.5 Emballage (art og indhold) 50 ml Type I hætteglas. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering AGGRASTAT/AGRASTAT koncentrat til infusionsvæske, opløsning, skal fortyndes før brug. Se 4.2 Dosering og indgivelsesmåde. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN 8. MARKEDFØRINGSTILLADELSE NR. 11

12 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 12

13 1. LÆGEMIDLETS NAVN AGGRASTAT/AGRASTAT *, infusionsvæske, opløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING 1 ml infusionsvæske, opløsning indeholder 0,056 mg tirofibanhydrochlorid monohydrat, svarende til 0,05 mg tirofiban. 3. LÆGEMIDDELFORM Infusionsvæske, opløsning. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer AGGRASTAT/AGRASTAT er indiceret til forebyggelse af tidlig, myokardieinfarkt hos patienter med ustabil angina eller non-q-tak myokardieinfarkt, hvor sidste episode med brystsmerter har fundet sted inden for de sidste 12 timer og med EKG-forandringer og/eller forhøjede kardielle enzymer. De patienter der har størst sandsynlighed for gavn af AGGRASTAT/AGRASTAT, er patienter med høj risiko for at udvikle myokardieinfarkt inden for de første 3-4 dage efter der er opstået akutte angina pectoris symptomer, herunder for eksempel patienter, der sandsynligvis skal have udført tidlig PTCA (se også 4.2 Dosering og indgivelsesmåde og 5.1 Farmakodynamiske egenskaber). AGGRASTAT/AGRASTAT er beregnet til anvendelse med acetylsalisylsyre og ufraktioneret heparin. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Dette produkt er udelukkende til hospitalsbrug, af specialister med erfaring i behandling af akutte koronare tilfælde. AGGRASTAT/AGRASTAT gives intravenøst med en initial infusionshastighed på 0,4 μg/kg/min i 30 minutter. Når initial infusion er færdig, skal AGGRASTAT/AGRASTAT fortsætte med en vedligeholdelsesinfusionshastighed på 0,1 μg/kg/min. AGGRASTAT/AGRASTAT bør gives samtidigt med ufraktioneret heparin (sædvanligvis en intravenøs bolus på 5000 enheder (E) påbegyndt samtidigt med AGGRASTAT/AGRASTAT-behandling, derefter ca E per time, titreret på basis af den aktiverede tromboplastintid (APTT) som bør være omkring det dobbelte af normalværdien) og ASA (se 5.1 Farmakodynamiske egenskaber, Kliniske undersøgelser), med mindre dette er kontraindiceret. Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (se også 4.4. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brug). Patienter med svær nyreinsufficiens Ved svær nyreinsufficiens (creatininclearance < 30 ml/min) skal dosis af AGGRASTAT/AGRASTAT reduceres med 50 % (se også 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen og 5.2 Farmakokinetiske egenskaber). * Aggrastat/Agrastat vil efterfølgende betyde Aggrastat/Agrastat, infusionsvæske, opløsning 13

14 Følgende tabel er en vejledning i dosisjustering i forhold til vægt. Patientens vægt (kg) De fleste patienter 30 min intial infusionshastighed (ml/t) Svær nyreinsufficiens 30 min intial infusionshastighed (ml/t) Vedligeholdelsesinfusionshastighed Vedligeholdelsesinfusionshastighed (ml/t) (ml/t) Start og varighed af behandling med AGGRASTAT/AGRASTAT Optimalt skal AGGRASTAT/AGRASTAT initieres inden for 12 timer efter sidste anginaepisode. Den anbefalede varighed af behandlingen bør være mindst 48 timer. Infusion af AGGRASTAT/AGRASTAT og ufraktioneret heparin kan fortsætte sideløbende med koronar angiografi og bør fortsætte i mindst 12 timer og højst 24 timer efter angioplastik/atherektomi. Når patienten er klinisk stabil, og den behandlende læge ikke påtænker koronar intervention, bør infusionen afsluttes. Behandlingen bør samlet ikke vare mere end 108 timer. Samtidig behandling (ufraktioneret heparin, ASA) Behandling med ufraktioneret heparin initieres med i.v. bolus på 5000 E og forsættes med vedligeholdelsesinfusion på 1000 E per time. Heparindosis titreres med henblik på at opretholde en APTT ca. 2 gange normalværdien. Med mindre dette er kontraindiceret, bør alle patienter modtage ASA oralt inden påbegyndelse af AGGRASTAT/AGRASTAT (se 5.1 Farmakodynamiske egenskaber, Kliniske undersøgelser). Denne behandling bør forsættes mindst lige så længe som AGGRASTAT/AGRASTAT-infusionen. Hvis angioplastik (PTCA) er påkrævet, bør heparin seponeres efter PTCA og kateteret fjernes, så snart koagulationen er normaliseret, f.eks. når den aktiverede koagulationstid (ACT) er mindre end 180 sekunder (som regel 2-6 timer efter seponering af heparin). Brugsvejledning Træk ikke opløsningen direkte fra beholderen med en sprøjte. Instruktion vedrørende brug af IntraVia ** beholdere For at åbne: Træk det støvbeskyttende overtræk af ved rive i indhakket og fjern IntraVia beholderen. Der kan muligvis ses uklarheder i plastikovertrækket pga. fugtabsorption under ** Varemærke tilhører Baxter International, Inc. 14

15 sterilisationsprocessen. Dette er normalt og påvirker ikke opløsningens kvalitet eller sikkerhed. Uklarhederne vil gradvist forsvinde. Check for små lækager ved at give inderposen et fast klem. Hvis der er lækager skal opløsningen smides ud da steriliteten kan være påvirket. Brug ikke opløsningen med mindre den er klar og forseglingen er intakt. Tilsæt ikke yderligere medicin og træk ikke opløsningen op direkte fra posen med en sprøjte. ADVARSEL: Brug ikke plastikbeholdere i serieforbindelser. Dette kan forårsage luftbobler pga. residualluft der trækkes fra den primære beholder, før administration af opløsningen fra den sekundære beholder er færdig. Klargørelse til administration 1. Tag beholderen fra stativet. 2. Fjern plastikbeskyttelsen fra udgangsporten i bunden af beholderen. 3. Påfør administrationssæt. Se komplet instruktion i medfølgende sæt. Anvend ovenstående doseringstabel. Hvis opløsning og beholder gør det muligt, bør parenterale lægemidler efterses for synlige partikler eller misfarvning inden brug. AGGRASTAT/AGRASTAT bør kun gives intravenøst og kan administreres samtidigt med ufraktioneret heparin gennem samme infusionsslange. Det anbefales, at AGGRASTAT/AGRASTAT administreres med kalibreret infusionssæt og med sterilt udstyr. Der bør drages omsorg for, at der ikke opstår forlænget infusionstid af den initiale dosis og at fejlberegninger af infusionshastighed til vedligeholdelsesdosis, baseret på patientens vægt, undgås. 4.3 Kontraindikationer AGGRASTAT/AGRASTAT er kontraindiceret hos patienter som er overfølsomme over for et eller flere af indholdsstofferne i præparatet eller som har udviklet trombocytopeni ved tidligere brug af GP IIb/IIIa receptor antagonister. Eftersom hæmningen af trombocytaggregationen øger blødningsrisikoen, er AGGRASTAT/AGRASTAT kontraindiceret hos patienter med: Slagtilfælde inden for de sidste 30 dage i anamnesen, eller anamnese med hæmorrhagisk slagtilfælde overhovedet. Kendt intrakraniel sygdom i anamnesen (f.eks. neoplasme, arteriovenøs malformation, aneurisme). Aktiv eller nylig (inden for de sidste 30 dage af behandling), klinisk relevant blødning (f.eks. gastrointestinal blødning). Malign hypertension. Relevant traume eller større kirurgisk indgreb inden for de sidste 6 uger. Trombocytopeni (trombocyttal < /mm 3 ), trombocytfunktionsforstyrrelser. 15

16 Koagulationsforstyrrelser (f.eks. protrombintid > 1,3 gange det normale eller INR (International Normaliseret Ratio) > 1,5). Svær leverinsufficiens. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Administration af AGGRASTAT/AGRASTAT alene, uden ufraktioneret heparin, anbefales ikke. Effekt og sikkerhed af AGGRASTAT/AGRASTAT i kombination med hepariner med lav molekylvægt er ikke undersøgt. Der er ikke tilstrækkelig erfaring med brug af tirofibanhydrochlorid ved følgende sygdomme og tilstande; der er imidlertid mistanke om øget risiko for blødning. Tirofibanhydrochlorid anbefales derfor ikke ved: Traumatisk eller langvarig kardiopulmonær genoplivning, organbiopsi eller litotripsi inden for de sidste 2 uger. Svært traume eller større kirurgisk indgreb > 6 uger eller < 3 måneder for inden. Aktivt peptisk ulcus inden for de sidste 3 måneder. Ukontrolleret hypertension (> 180/110 mm Hg) Akut pericarditis Aktiv eller kendt vaskulitis i anamnesen Mistanke om aortadissektion. Hæmorrhagisk retinopati. Okkult blod i afføringen eller hæmaturi. Trombolytisk behandling - samtidig eller mindre end 48 timer før administration af tirofibanhydrochlorid. Samtidig brug af lægemidler der øger risikoen for blødning i relevant størrelsesorden (f.eks. coumariner, andre parenterale GP IIb/IIIa hæmmere, dextranopløsninger). Der er ingen terapeutisk erfaring med tirofibanhydrochlorid til patienter, hvor trombolytisk behandling er indiceret (f.eks. akut transmural myokardieinfarkt med nye, patologiske Q-takker eller forhøjede ST-segmenter eller venstresidigt grenblok i EKG et). Brug af tirofibanhydrochlorid er derfor ikke anbefalet i disse tilfælde. AGGRASTAT/AGRASTAT-infusion bør øjeblikkeligt seponeres, hvis der opstår situationer, der nødvendiggør trombolytisk behandling (inklusiv akut okklusion under PTCA), eller hvis patienten skal gennemgå akut koronar arterie by-pass graft (CABG) operation, eller hvis intraaorta ballonpumpe er påkrævet. Data med henblik på effekt hos patienter, der øjeblikkeligt får udført PTCA er begrænset. Der er ingen terapeutisk erfaring med AGGRASTAT/AGRASTAT til børn. AGGRASTAT/AGRASTAT kan derfor ikke anbefales til disse patienter. 16

17 Andre forsigtighedsbemærkninger og forholdsregler Der er ikke tilstrækkelig data med hensyn til re-administration af AGGRASTAT/AGRASTAT. Patienter bør monitoreres omhyggeligt for blødning under behandling med AGGRASTAT/AGRASTAT. Hvis det er nødvendigt at behandle for blødning, bør seponering af AGGRASTAT/AGRASTAT overvejes (se også 4.9 Overdosering). I tilfælde af større eller ukontrollerbar blødning, skal tirofibanhydrochlorid øjeblikkeligt seponeres. AGGRASTAT/AGRASTAT bør anvendes med særlig forsigtighed til følgende tilfælde og følgende patientgrupper: Nylig klinisk relevant blødning (inden for et år). Punktur af non-kompressibelt kar inden for 24 timer inden administration af AGGRASTAT/AGRASTAT. Svært akut eller kronisk hjertesvigt. Kardiogent chok. Mild til moderat leverinsufficiens. Trombocyttal < /mm 3, kendt koagulopati, trombocytfunktions-forstyrrelser eller trombocytopeni i anamnesen. Hæmoglobinkoncentration < 11 g/dl eller hæmatokrit <34 %. Der bør udvises særlig forsigtighed ved samtidig administration af ticlopidin, clopidogrel, adenosin, dipyridamol, sulfinpyrazon og prostacyclin. Ældre patienter, kvinder samt patienter med lav kropsvægt Ældre og/eller kvindelige patienter havde højere forekomst af blødningskomplikationer end henholdsvis yngre eller mandlige patienter. Patienter med lav kropsvægt havde højere forekomst af blødning end patienter med højere kropsvægt. AGGRASTAT/AGRASTAT bør derfor anvendes med forsigtighed hos disse patienter og heparineffekten bør monitoreres omhyggeligt. Nedsat nyrefunktion Kliniske undersøgelser har vist at risikoen for blødninger stiger i takt med faldende creatininclearance og dermed også reduceret plasmaclearance af tirofiban. Patienter med nedsat nyrefunktion (creatininclearance < 60 ml/min) bør derfor monitoreres omhyggeligt med henblik på blødning under behandling med AGGRASTAT/AGRASTAT, og heparineffekten bør monitoreres omhyggeligt. Ved svær nyreinsufficiens bør AGGRASTAT/AGRASTAT-dosis reduceres (se også 4.2 Dosering og indgivelsesmåde). Arteria femoralis Under behandling med AGGRASTAT/AGRASTAT øges blødningshastigheden signifikant, særligt i arteria femoralisområdet, hvor kateteret sættes ind. Der bør drages omsorg for at kun den forreste væg i arteria femoralis punkteres. Arteriekatetere kan fjernes når koagulationen er normaliseret f.eks. når aktiveret koagulationstid (ACT) er mindre end 180 sekunder (sædvanligvis 2-6 timer efter seponering af heparin). Efter kateteret er fjernet, skal der sørges for omhyggelig hæmostase under tæt observation. Generel pleje Antallet af vaskulære punkturer og intramuskulære injektioner bør begrænses under behandling med AGGRASTAT/AGRASTAT. Intravenøs adgang bør kun opnås på kompressionbare steder. Alle 17

18 vaskulære punktursteder bør registreres og omhyggeligt monitoreres. Brug af urinkatetere, nasotracheal intubering samt nasogastriske sonder bør kritisk overvejes. Monitorering af laboratorieværdier Trombocyttal, hæmoglobin- og hæmatokritniveauer bør fastlægges inden behandling med AGGRASTAT/AGRASTAT, inden for 2-6 timer efter påbegyndelse af behandling med AGGRASTAT/AGRASTAT samt mindst 1 gang dagligt, og herefter så længe behandlingen står på (eller hyppigere hvis der er tegn på markant fald). Hvis trombocyttallet falder til under /mm 3, skal der udføres yderligere prøve med henblik på at udelukke pseudotrombocytopeni. Hvis trombocytopeni bekræftes, skal AGGRASTAT/AGRASTAT og heparin seponeres. Patienterne bør monitoreres for blødning og behandles om nødvendigt (se også 4.9 Overdosering). 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Samtidig administration af AGGRASTAT/AGRASTAT og ASA øger hæmningen af ex vivo adenosindiphosphat (ADP)-induceret trombocytaggregation i større udstrækning end ASA alene. Samtidig administration af AGGRASTAT/AGRASTAT og ufraktioneret heparin øger forlængelsen af blødningstiden i større udstrækning end ufraktioneret heparin alene. Ved samtidig brug af AGGRASTAT/AGRASTAT, ufraktioneret heparin og ASA var der en højere forekomst af blødning end ved samtidig brug af ufraktioneret heparin og ASA alene (se også 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen og 4.8 Bivirkninger). Samtidig administration af AGGRASTAT/AGRASTAT (ved ca. halvdelen af anbefalet dosis) og ticlopidin øgede signifikant hæmningen af trombocytaggregationen, induceret af både ADP og collagen. AGGRASTAT/AGRASTAT forlængede blødningstiden, men kombinationen af AGGRASTAT/AGRASTAT og ticlopidin øgede ikke blødningstiden yderligere. Samtidig administration af ticlopidin ændrede ikke tirofibanhydrochlorids farmakokinetik. Samtidigt brug af warfarin og AGGRASTAT/AGRASTAT plus heparin var associeret med en øget blødningsrisiko. 4.6 Graviditet og amning Graviditet Der findes ingen kliniske data vedrørende tirofibanhydrochlorid med henblik på eksposition ved graviditet. Dyrestudier har givet begrænset information med hensyn til effekt på graviditet, embryoog fosterudvikling, parturitio og postnatal udvikling. AGGRASTAT/AGRASTAT bør ikke anvendes under graviditet, med mindre dette er klart nødvendigt. Amning Det vides ikke om AGGRASTAT/AGRASTAT udskilles i modermælk, men det vides at udskilles i rottemælk. Da der potentielt er risiko for bivirkninger hos det ammende barn, bør amningen ophøre eller lægemidlet seponeres, afhængigt af vigtigheden af lægemidlet for moderen. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ingen data om, hvorvidt AGGRASTAT/AGRASTAT påvirker evnen til at føre motorkøretøj eller anvende maskiner. 4.8 Bivirkninger Blødning Den hyppigst rapporterede, årsagsrelaterede bivirkning i forbindelse med AGGRASTAT/AGRASTAT-behandling (anvendt samtidigt med ufraktioneret heparin og ASA) var blødning, der som regel var mild. 18

19 I PRISM-PLUS undersøgelsen var den totale incidens af større blødning, når der anvendtes TIMI kriterier (defineret som et fald i hæmoglobin på >50 g/l, med eller uden identificeret blødningssted, intrakraniel blødning eller kardiel tamponade), hos patienter behandlet med AGGRASTAT/AGRASTAT i kombination med heparin ikke signifikant højere end i kontrolgruppen. Incidensen af større blødning, når der anvendtes TIMI kriterier, var 1,4% for AGGRASTAT/AGRASTAT i kombination med heparin og 0,8% for kontrolgruppen (som modtog heparin). Incidensen af mindre blødning, når der anvendtes TIMI kriterier (defineret som et fald i hæmoglobin på >30 g/l med kendt blødningssted, spontan svær hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse) var 10,5% for AGGRASTAT/AGRASTAT i kombination med heparin og 8,0% for kontrolgruppen. Der var ingen rapporter om intrakraniel blødning for AGGRASTAT/AGRASTAT i kombination med heparin eller i kontrolgruppen. Incidensen af retroperitoneal blødning rapporteret for AGGRASTAT/AGRASTAT i kombination med heparin var 0,0% og 0,1% i kontrolgruppen. Procentdelen af patienter der modtog transfusion (inklusiv pakkede, røde blodlegemer, frisk, frosset plasma, helblodkryoprecipitater og thrombocytter) var 4,0% for AGGRASTAT/AGRASTAT og 2,8% for kontrolgruppen. AGGRASTAT/AGRASTAT givet sammen med ufraktioneret heparin og ASA var associeret med gastrointestinal, hæmorrhoidal og postoperativ blødning, epistaxis, blødning fra gummer og overfladedermatorrhagi, såvel som siveblødning fra området omkring stedet for den intravaskulære punktur (f.eks. ved hjertekateterundersøgelser) i signifikant større omfang end ved anvendelse af ufraktioneret heparin og ASA alene. Ikke-blødningsassocierede bivirkninger De hyppigste bivirkninger (forekomst over 1%), bortset fra blødning, associeret med AGGRASTAT/AGRASTAT givet samtidigt med heparin, var kvalme (1,7%), feber (1,5%) og hovedpine (1,1%); forekomst af kvalme, feber og hovedpine var henholdsvis 1,4%; 1,1% og 1,2% i kontrolgruppen. Forekomsten af ikke-blødningsrelaterede bivirkninger var højere hos kvinder (sammenlignet med mænd) og ældre patienter (sammenlignet med yngre). Forekomsten af ikke-blødningsrelaterede bivirkninger hos disse patienter var imidlertid sammenlignelige for AGGRASTAT/AGRASTAT med heparin -gruppen og Heparin alene -gruppen. Laboratorieværdier De hyppigste forandringer i laboratorieværdier associeret med AGGRASTAT/AGRASTAT og relateret til blødning: fald i hæmoglobin- og hæmatokritniveauer samt øget forekomst af okkult blod i urin og fæces. Der opstod ind i mellem akut fald i trombocyttallet eller trombocytopeni under behandling med AGGRASTAT/AGRASTAT. 1,5% af patienterne oplevede fald i trombocyttal til under /mm 3. 0,3% af patienterne oplevede fald i trombocyttal til under /mm 3. Disse fald var reversible ved seponering af AGGRASTAT/AGRASTAT. 4.9 Overdosering Der sås utilsigtet overdosering med tirofibanhydrochlorid i kliniske undersøgelse op til 50 μg/kg som 3-minutters bolus eller 1,2 μg/kg/minut som initial infusion. Der sås også overdosering med op til 1,47 μg/kg/minut som vedligeholdelsesinfusionshastighed. a) Symptomer på overdosering Det hyppigst rapporterede symptom på overdosering var blødning, sædvanligvis mucosablødning og lokaliseret blødning fra arteriepunkturstedet ved hjertekateterisation, men der er også set enkelttilfælde af intrakranielle blødninger og retroperitoneale blødninger (Se også 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen og 5.1 Farmakodynamiske egenskaber, Kliniske undersøgelser). 19

20 b) Forholdsregler Overdosering med tirofibanhydrochlorid bør behandles i overensstemmelse med patientens tilstand og den behandlende læges vurdering. Hvis det er nødvendigt at behandle for blødning, bør AGGRASTAT/AGRASTAT infusionen afbrydes. Transfusion af blod og/eller trombocytter bør også overvejes. AGGRASTAT/AGRASTAT kan fjernes ved hæmodialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber ATC-kode: B01A C17 Tirofibanhydrochlorid er en non-peptid antagonist af GP IIb/IIIa receptoren, en vigtig trombocytoverfladereceptor i forbindelse med trombocytaggregation. Tirofibanhydrochlorid forhindrer fibrinogen i at binde sig til GP IIb/IIIa receptoren og blokerer dermed for trombocytaggregationen. Tirofibanhydrochlorid hæmmer trombocytfunktionen, vist ved dets evne til at hæmme ex vivo ADPinduceret trombocytaggregation, og forlænger blødningstiden (BT). Trombocytfunktionen vender tilbage til baseline inden for 8 timer efter seponering. Hæmningsgraden er parallel med plasmakoncentrationen af tirofiban-hydrochlorid. I målgruppen forårsagede den anbefalede dosis af AGGRASTAT/AGRASTAT, ved samtidig administration af ufraktioneret heparin og ASA, en hæmning på mere end 70 % (median 89 %) af ex vivo ADP-induceret trombocytaggregation hos 93 % af patienterne og en forlængelse af blødningstiden med en faktor på 2,9 under infusion. Der opnåedes hurtig hæmning med en initial infusion over 30 minutter, og hæmning blev opretholdt under infusionen. PRISM-PLUS undersøgelsen Den dobbelt-blinde, kontrollerede PRISM-PLUSmulticenterundersøgelse sammenlignede effekt af tirofiban og ufraktioneret heparin (n=773) versus ufraktioneret heparin (n=797) hos patienter med ustabil angina eller akut non-q-tak myokardieinfarkt (NQWMI). Patienterne skulle have længerevarende, repetitive anginasmerter eller postinfarkt angina inden for de sidste 12 timer før randomisering, ledsaget af nye, forbigående eller vedvarende, ST-T takforandringer (ST-depression eller -stigning 0,1 mv; T-tak inversioner 0,3 mv) eller forhøjede kardielle enzymer (total CPK 2 gange den øvre normalgrænse, eller forhøjet CK-MB fraktion på inklusionstidspunktet [>5% eller over den øvre normalgrænse]). I denne undersøgelse randomiseredes patienterne til - enten AGGRASTAT/AGRASTAT (30 minutters initial infusion på 0,4 μg/kg/min efterfulgt af vedligeholdelsesinfusion på 0,10 μg/kg/min) og heparin (bolus på 5000 enheder (E) efterfulgt af infusion på 1000 E/t titreret til at opretholde en aktiv partiel thromboplastintid (APTT) på ca. 2 gange kontrol), - eller heparin alene (bolus på 5000 E efterfulgt af infusion på 1000 E/t titreret til at opretholde en APTT på ca. 2 gange kontrol. Alle patienter modtog ASA, med mindre dette var kontraindiceret; mg dagligt, peroralt, blev anbefalet i de første 48 timer og herefter mg dagligt, peroralt, (efter lægens skøn). Undersøgelsesmedicinen blev initieret inden for 12 timer efter sidste anginaepisode. Patienterne blev behandlet i 48 timer, hvorefter de fik foretaget angiografi, og hvis indiceret angioplastik/atherektomi, 20