BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN Infanrix hexa Pulver til rekonstitution med injektionsvæske, suspension. Difteri, tetanus, acellulær pertussis, hepatitis B rekombinant (adsorberet), inaktiveret poliomyelitis, adsorberet konjugeret Haemophilus influenzae type b vaccine. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Efter rekonstitution, indeholder1 dosis (0,5 ml): Difteri toxoid* IE Tetanus toxoid*. 40 IE Pertussis antigener Pertussis toxoid* 25 mikrogram Filamentøs Hæmagglutinin* mikrogram Pertactin* mikrogram Recombinant Hepatitis B overflade antigen**(s protein) oprenset*** 10 mikrogram Inactiveret poliovirus type antigen D unit type 2. 8 antigen D unit type antigen D unit Haemophilus influenzae type b polysakkarid***. 10 mikrogram konjugeret til tetanus toxoid mikrogram * adsorberet på hydreret aluminiumhydroxyd... Total: 0,95 mg ** fremstillet på genetisk manipulerede gærceller (Saccharomyces cerevisiae) *** adsorberet på aluminiumfosfat... Total: 1,45 mg Indholdsstoffer, se afsnit LÆGEMIDDELFORM Pulver rekonstitution med injektionsvæske, suspension. Difteri, tetanus, acellulær pertussis, hepatitis B, inaktiveret poliomyelitis (DTPa-HBV-IPV) komponenten er en uklar hvid suspension. Den lyofiliserede Haemophilus influenzae type b (Hib) komponent er et hvidt pulver. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Infanrix hexa er indiceret til primær og booster vaccination af spædbørn mod difteri, tetanus, pertussis, hepatitis B, poliomyelitis og sygdomme forårsaget af Haemophilus influenzae type b. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Dosering Primær vaccination: Det primære vaccinationsprogram (såsom 2, 3, 4 måneder; 3, 4, 5 måneder; 2, 4, 6 måneder; 3, 5, og 11 eller 12 måneder;) består af tre doser på 0,5 ml. Et interval på mindst 1 måned mellem doserne skal respekteres. 2

3 EPI programmet (Expanded Program on Immunisation; ved 6-, 10-, 14 ugers-alderen) kan kun anvendes, såfremt en dosis af hepatitis B-vaccine er blevet givet ved fødslen. Lokale etablerede immunprofylaktiske foranstaltninger mod hepatitis B bør opretholdes. I de tilfælde, hvor en dosis af hepatitis B er blevet givet ved fødslen, kan Infanrix hexa anvendes som den efterfølgende dosis fra seks ugers alderen. Hvis det er nødvendigt at give en dosis af hepatitis B før denne alder, bør monovalent hepatitis B vaccine anvendes. Boostervaccination: Indgiften af en booster dosis bør baseres på officielle rekommendationer. Infanrix hexa kan anvendes som booster dosis forudsat, at barnet har gennemført et primært vaccinationsprogram fuldt ud for hver af de antigener, som er indeholdt i Infanrix hexa uanset, om disse er blevet indgivet som monovalente eller kombinerede vacciner. I kliniske forsøg har man undersøgt andre kombinationer af antigener som booster efter primær vaccination med Infanrix hexa, og følgende kan anvendes som booster dosis: difteri, tetanus, acellulær pertussis (DTPa), difteri, tetanus, acellulær pertussis, Haemophilus influenzae type b (DTPa/Hib), difteri, tetanus, acellulær pertussis, inaktiveret poliomyelitis, Haemophilus influenzae type b (DTPa- IPV/Hib) og DTPa-HBV-IPV. Indgivelsesmåde Infanrix hexa er til dyb intramuskulær injektion. Det anbefales at anvende skiftende sted til efterfølgende injektioner. 4.3 Kontraindikationer Infanrix hexa må ikke indgives til individer med kendt hypersensibilitet overfor nogen af vaccinens bestanddele (se 6.1) eller til individer, som har vist tegn på hypersensibilitet efter tidligere indgift af difteri-, tetanus-, pertussis-, Hepatitis B-, polio- eller Hib-vacciner. Infanrix hexa er kontraindiceret, hvis spædbarnet har haft encephalopati af ukendt ætiologi, opstået indenfor 7 dage efter tidligere vaccination med en pertussisholdig vaccine. Under disse omstændigheder skal pertussisvaccinationen afbrydes, og vaccinationsprogrammet fortsættes med difteri-, tetanus-, hepatitis B-, polio- og Hib-vacciner. Som ved andre vacciner bør indgift af Infanrix hexa udsættes hos personer med svær akut febril sygdom. Tilstedeværelsen af en mindre infektion er ikke kontraindikation. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Vaccinationen skal forudgås af en gennemgang af anamnesen (især hvad angår tidligere vaccinationer og eventuel forekomst af bivirkninger) samt en klinisk undersøgelse. Hvis nogen af følgende begivenheder vides at være forekommet i tidsmæssig relation til modtagelse af en pertussisholdig vaccine, skal beslutningen om at give yderligere doser af pertussisholdige vacciner overvejes nøje: Temperatur på 40,0 C indenfor 48 timer uden anden kendt årsag. Kollaps eller shock-lignende tilstand (hypotonisk-hyporesponsiv episode) indenfor 48 timer efter vaccinationen. Vedvarende, utrøstelig gråd varende 3 timer, optrædende indenfor 48 timer efter vaccinationen. Kramper med eller uden feber, optrædende indenfor 3 dage efter vaccinationen. Der kan optræde omstændigheder, såsom en høj incidens af pertussis, hvor de potentielle fordele opvejer mulige risici. 3

4 Som ved alle injicerbare vacciner skal sufficient medicinsk behandling og overvågning altid være let tilgængelig i tilfælde af en sjældent forekommende anafylaktisk reaktion efter indgift af vaccinen. Infanrix hexa skal indgives med forsigtighed til individer med thrombocytopeni eller blødningsforstyrrelse, eftersom blødning kan forekomme efter en intramuskulær injektion hos disse individer. Infanrix hexa må under ingen omstændigheder indgives intravaskulært. Infanrix hexa indeholder spor af neomycin og polymyxin. Vaccinen skal indgives med forsigtighed til personer med kendt hypersensibilitet overfor et af disse antibiotika. Hepatitis B komponenten i vaccinen beskytter ikke mod infektion forårsaget af andre agentia, såsom hepatitis A, hepatitis C og hepatitis E samt andre patogener, kendt som fremkaldende infektion i leveren. Hib-komponenten i vaccinen beskytter ikke mod sygdomme, der skyldes andre kapsulære serotyper end type b af Haemophilus influenzae eller mod meningitis fremkaldt af andre organismer. Anamnese med krampetilfælde kræver særlig opmærksomhed. Anamnese med tilfælde af pludselig spædbarnsdød syndrom (SIDS) i familien udgør ikke en kontraindikation. HIV-infektion udgør ikke en kontraindikation. Den forventede immunologiske reaktion kan dog ikke med sikkerhed opnås ved vaccination af immunsupprimerede patienter. Udskillelse af kapsulær polysaccharid-antigen i urinen er beskrevet efter vaccination med Hibvacciner, og derfor har påvisning af antigen ikke med sikkerhed en diagnostisk værdi ved mistanke om Hib sygdom indenfor 1-2 uger efter vaccination. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktioner En samtidig indgift af Infanrix hexa og MFR (Mæslinger-Fåresyge-Røde hunde) vaccine er ikke blevet undersøgt. Som med andre vacciner må det forventes, at patienter i immunosuppressiv terapi eller patienter med immundefekt ikke med sikkerhed kan opnå tilstrækkelig respons. 4.6 Graviditet og amning Eftersom Infanrix hexa ikke er beregnet til brug hos voksne, foreligger der ikke adækvate humane data vedrørende brug under graviditet eller amning samt adækvate data vedrørende reproduktion hos dyr. 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Ikke relevant. 4.8 Bivirkninger Primær vaccination: Kliniske forsøg omfattede indgift af over doser Infanrix hexa til raske spædbørn fra 6 ugers alderen, som primær vaccination. I to store åbne randomiserede kontrollerede forsøg blev spædbørn rekrutteret til en primær serie på tre doser Infanrix hexa (n = 2.121) samtidigt med indgift af markedsførte DTPa-IPV/Hib og hepatitis B (HBV) vacciner, givet på adskilte injektionssteder (n = 708). 4

5 I begge grupper blev der rapporteret om udløsning af lokale reaktioner hos 54 til 70 % af forsøgspersonerne. I forsøget, hvor temperaturmåling udtrykkeligt blev forlangt, blev der rapporteret om feber 39,5 hos 1,4 % af spædbørnene, som fik Infanrix hexa og feber > 40 C hos 0,2 % (værdierne for spædbørn, som fik indgivet markedsført vaccine separat var henholdsvis 1,0 % og 0,3 %). Rapporterede uønskede hændelser efter primær vaccination med Infanrix hexa i de to forsøg blev kategoriserede efter frekvens. Der blev ikke observeret nogen øgning i incidens eller alvorlighedsgrad for såvidt angår disse uønskede hændelser ved efterfølgende doser af den primære vaccinationsserie. I mange tilfælde er der ikke påvist nogen kausal sammenhæng med vaccinationen. Meget almindelige Lokale reaktioner: Smerte, rødme, hævelse ved injektionsstedet Systemiske reaktioner: Tab af appetit, feber, døsighed, irritabilitet. Almindelige Reaktion på injektionsstedet, unormal gråd, uro, virusinfektion, øvre luftvejsinfektion, bronkitis, conjunctivitis, hoste, rhinitis. Mere sjælden Dermatitis, træthed, abdominalsmerter, diarré, enteritis, gastroenteritis, opkastning, somnolens, infektion, otitis media, eczem, forstoppelse. Meget sjælden Kramper, allergiske reaktioner. I et mindre randomiseret komparativt forsøg blev der rapporteret om alvorlige uønskede hændelser efter Infanrix hexa med en lavere hyppighed sammenlignet med markedsført difteri, tetanus, pertussis (DTP)-helcelle vaccine. Booster vaccination: Ialt spædbørn 12 til 24 måneder gamle fik en booster dosis af Infanrix hexa af disse børn fik Infanrix hexa som både primær og booster dosis (med totalt 4 doser vaccine). Som det er rapporteret ved DTPa vaccine og vaccinekombinationer indeholdende DTPa, blev der rapporteret en stigning i reaktivitet efter booster vaccination med Infanrix hexa med hensyn til det primære forløb. Der var dog en lav incidens af symptomer kategoriseret som alvorlige. I kliniske forsøg med vurdering af booster doser af vacciner indeholdende DTPa, sås ødematøs hævelse, som i visse tilfælde førte til øget omfang af den ekstremitet, hvori injektionen var foretaget, med en incidens af op til 2,3 % når der blev aktivt undersøgt herfor. Alle disse reaktioner forsvandt uden følgevirkninger. Uanset hvilken vaccine der blev anvendt primært, blev feber > 39,5 C rapporteret hos ialt 3,3 % af spædbørn, som fik Infanrix hexa som booster dosis. Incidensen af feber > 39,5 C i en kontrolgruppe af spædbørn, som fik booster med markedsført DTPa-IPV/Hib + HBV vacciner var 2,9 %. Incidensen af feber> 40 C var henholdsvis 0,9 % for Infanrix hexa og 0,8 % for markedsførte vacciner. I et randomisert komparativt forsøg fik spædbørn, som primært var vaccineret med Infanrix hexa booster injektion med den samme vaccine (n = 543) eller de fik en booster dosis med markedsført DTPa-IPV/Hib (med eller uden indgift af HBV indgivet på et adskilt sted) (n =331). Incidensen af de udløste generelle eller lokale symptomer efter booster dosis var ens imellem grupperne. I den gruppe, som fik Infanrix hexa fandtes feber > 39,5 C rapporteret hos 3,5 % af spædbørnene, og feber > 40 C rapporteret hos 0,7 %. (Værdierne for spædbørn, som fik markedsført vaccine var henholdsvis 3,6 % og 0,9 %). 5

6 Uønskede hændelser, som blev rapporteret efter booster vaccination med Infanrix hexa i dette forsøg blev inddelt efter hyppighed. I mange tilfælde er årsagssammenhængen med vaccinen ikke påvist. Meget almindelig Lokale reaktioner: Smerte, rødme, hævelse på injektionsstedet. Systemiske reaktioner: Mistet appetit, feber 38 C, døsighed, irritabilitet. Almindelige Reaktion på injektionsstedet, virusinfektion, øvre luftvejsinfektion, bronkitis, conjunctivitis, hoste, rhinitis, diarré, enteritis, gastroenteritis, moniliasis, otitis media, faryngitis, dermatitis, udslæt. Sjældne Søvnløshed, bronkospasme, hoste, laryngitis, stridor. Selvom det i kliniske forsøg ikke er rapporteret i forbindelse med enten primær eller booster vaccination med Infanrix hexa så er kollaps eller shock-lignende tilstand (hypotoniskhyporesponsivitet episode) og anafylaktisk reaktion blevet rapporteret i sjældne tilfælde med andre DTPa-holdige vacciner i post-marketing undersøgelser. Næsten 100 millioner doser Engerix B 10μg, SmithKline Beecham Biologicals hepatitis B vaccine, er blevet givet til spædbørn < 2 år gamle. I ekstremt sjældne tilfælde er der rapporteret om paralyser, neuropati, Guillain-Barré syndrom, encefalopati, encefalitis og meningitis. Årsagssammenhængen med vaccinen ikke påvist. 4.9 Overdosering Der er ikke rapporteret om tilfælde af overdosering. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk gruppe: Kombinerede bakterielle og virus vacciner, ATC kode J07CA. Tetanus- og difteritoxoiderne er fremstillet ved formaldehydbehandling af oprenset Corynebacterium diphteriae- og Clostridium tetani-toxoider. De acellulære pertussis-vaccinekomponenter er fremstillet ved ekstraktion og oprensning af fase I Bordetella pertussis kulturer, hvor pertussis-toxinet efterfølgende er irreversibelt detoxificeret ved hjælp af behandling med glutaraldehyd og formaldehyd, samt formaldehydbehandling af filamentøs hæmagglutinin og pertactin. HBV-overfladeantigen er fremstillet ved dyrkning af gensplejsede gærceller (Saccharomyces cerevisiae), der bærer genkoden for det vigtigste HBV-overfladeantigen og er højt oprenset. Difteritoksoidet, tetanustoksoidet, de acellulære pertussis-komponenter samt hepatitis B-komponenten er adsorberet til aluminiumssalte. De tre poliovira er fremdyrket på en kontinuert VERO-cellelinje, oprenset og inaktiveret med formaldehyd. DTPa-HBV-IPV komponenten er opløst i saltvand og indeholder phenoxyethanol. Hib-polysaccharidkomponenten er fremstillet ud fra Hib-stamme og efter aktivering med cyanogen bromid og derivatdannelse med en adipinhydrazid spacer koblet til tetanustoxoid via en kondensation med carbondiimid. Efter oprensning adsorberes konjugatet til aluminiumsalte og gennemgår derefter en lyofilisering med lactose som stabilisator. Infanrix hexa opfylder Verdenssundhedsorganisationen s (WHO) krav vedrørende fremstilling af biologiske substanser til difteri, tetanus, pertussis og kombinerede vacciner, fremstilling af hepatitis B- vacciner ved brug af genteknologi, fremstilling af inaktiverede poliomyelitisvacciner samt fremstilling 6

7 af Hib-konjugatvacciner Overvågningsstudier pågår og vil give yderligere informationer med hensyn til varigheden af beskyttelsen. Følgende resumé for hver af komponenterne viser resultaterne, der blev opnået i de kliniske studier:. DTPa komponent: Immunologiske data: En måned efter det primære vaccinationsprogram på 3 doser havde 98,5 til 100 % af spædbørnene vaccineret med Infanrix hexa antistoftitre 0,1 IE/ml for både tetanus og difteri. Efter indgift af en 4. dosis af Infanrix hexa i det andet leveår, havde 100 % af spædbørnene antistoftitre 0,1 IE/ml for både tetanus og difteri. En måned efter det primære vaccinationsprogram på 3 doser var den totale responsrate for hver af de tre individuelle pertussis antigener (pertussis toxoid, filamentøs hæmagglutinin, pertactin) mellem henholdsvis 97,2-99,3 %, 95,2-100 % og 95,9-99,3 %. Efter indgift af en 4. dosis af Infanrix hexa i det andet leveår, fandtes en booster respons mod hver af de tre individuelle pertussis antigener på henholdsvis mindst 97,2 %, 94,1 % og 100 % blandt alle vaccinerede. Eftersom den serologiske korrelation vedrørende protektion mod pertussis ikke eksisterer, hviler effektivitetsdata vedrørende pertussis komponenten på nuværende tidspunkt på effektivitetsstudier beskrevet i det følgende. Protektive effektivitetsdata: Den kliniske beskyttende effekt af DTPa-komponenten mod WHO-defineret typisk pertussis ( 21 dage med paroxysmal hoste) blev demonstreret i: - en prospektiv blindet husstandskontaktundersøgelse udført i Tyskland (3, 4, 5-måneders program). Baseret på data indsamlet fra sekundære kontakter i husstande, hvor der var et registreret tilfælde af typisk pertussis, var den beskyttende effekt af vaccinen 88,7 %. - et NIH-sponsoreret effektivitetsundersøgelse udført i Italien (2, 4, 6-måneders program). Vaccinens effektivitet fandtes at være 84 %. I en follow-up undersøgelse af den samme kohorte blev effektiviteten bekræftet i op til 60 måneder efter gennemført primær vaccination uden indgift af booster dosis for pertussis.. Hepatitis B-komponenten : Efter det primære vaccinationsprogram med Infanrix hexa udviklede 98,5 til 100 % af spædbørnene beskyttende antistoftitre 10 miu/ml 1 måned efter booster dosis havde 97 til 100 % af disse individer udviklet protektive titre på 10 miu/ml.. Inactiveret poliovirus (IPV) komponenten : En måned efter den primære vaccination var serumbeskyttelsesraterne for hver af de tre serotyper (type 1, 2 og 3) henholdsvis 99,2 til 100 %, 94,5 til 99,0 % og 98,8 til 100 %, og efter en booster dosis henholdsvist mindst 98,5 %, 98,5 % og 100 %.. Hib komponenten : En måned efter det primære vaccinationsprogram var den geometriske middelkoncentration (GMC) af antistoffer i området mellem 1,52 til 3,53 μg/ml med mellem 93,5 og 100 % af individerne med 7

8 opnået antistoftiter på 0,15 μg En måned efter booster dosis indgivet i andet leveår gik GMC fra 19,1 til 94,0 µg/ml med mellem 99,5 og 100 % af individerne med opnået antistoftiter på 0,15 μg Disse GMC er lavere i forhold til separat indgift af Hib komponenten, men de er ikke forskellige fra de værdier, som udløses med markedsførte DTPa/Hib og DTPa-IPV/Hib vacciner. Det humorale immunrespons (målt ved serum antistofværdier) komplementeres af induktion af et cellulært immunrespons (eller immunhukommelse), som er vist at være til stede så tidligt som fire måneder efter gennemført primært immuniseringsprogram med Infanrix hexa. Data fra studier i marken i England har vist, at Hib vaccinens effekt forbliver høj i mindst 6 år efter primær vaccination på trods af lave serumværdier af antistoffer og uden indgift af booster dosis. Immun hukommelse er derfor blevet foreslået som en vigtig mekanisme, som fører til den langtidsbeskyttelse mod invasiv Hib sygdom, som fandtes i disse forsøg. Effektiviteten af SmithKline Beecham Biologicals Hib komponent (i kombination med DTPa eller DTPa-IPV) er blevet og bliver fortsat undersøgt via en ekstensiv post-marketing overvågningsundersøgelse i Tyskland. I en 2 års opfølgningsperiode var effektiviteten af tre primærdoser af DTPa/Hib eller DTPa-IPV/Hib 98,8 %. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Vurdering af farmakokinetiske egenskaber kræves ikke for vacciner. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Prækliniske data har ikke vist nogen speciel risiko for mennesker, baseret på konventionelle studier af sikkerhedsforhold, specifik toksicitet, toksicitet ved flergangsdosering og af forligeligheder af indholdsstoffer. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER. 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer. Vandfri lactose, Natriumklorid (NaCl), Phenoxyethanol (2,5 mg), Hydreret aluminiumhydroxid (Al(OH) 3 ), Aluminiumfosfat (AlPO 4 ), Medium 199 indeholdende hovedsageligt aminosyrer, mineralsalte, vitaminer og Vand til injektion. 6.2 Uforligeligheder Infanrix hexa må ikke blandes med andre vacciner i den samme sprøjte. 6.3 Opbevaringstid 3 år. Efter rekonstitution: Det anbefales, at vaccinen anvendes straks. Vaccinens indhold er stabilt i op til 8 timer ved +21 C efter rekonstitution. 6.4 Særlige opbevaringsforhold 8

9 Opbevares ved 2 C - 8 C (i køleskab). Må ikke fryses. Dette lægemiddel er følsomt overfor lys, opbevares derfor i den originale pakning. 6.5 Emballagens art og indhold Pulver i hætteglas (Type I glas) med prop (butyl). Injektionsvæske, suspension i forfyldt sprøjte (Type I glas) (0,5 ml) med stempelprop (butyl). Pakkestørrelse på 1, 10, 20 og 50 med eller uden kanyler. 6.6 Instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering Efter opbevaring kan et hvidt bundfald og en klar supernatant observeres. Dette er ikke et tegn på nedbrydning. Sprøjten bør omrystes omhyggeligt for at opnå en homogen uklar hvid suspension. DTPa-HBV-IPV suspensionen bør inspiceres visuelt for eventuelle fremmede uopløste partikler og/eller forandringer i fysisk fremtræden. I tilfælde af afvigelser kasseres beholderen. Vaccinen rekonstitueres ved at tilsætte indholdet af sprøjten til hætteglasset indeholdende Hib pulveret. Efter tilsætningen af DTPa-HBV-IPV vaccine til pulveret, skal blandingen omrystes omhyggeligt, indtil pulveret er fuldstændigt opløst. Den rekonstituerede vaccine vil fremtræde som en mere uklar suspension end ved væskekomponenten alene. Dette er normalt og har ikke indflydelse på vaccinens egenskaber. I tilfælde af at andre variationer observeres, skal vaccinen kasseres. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN SmithKline Beecham Biologicals S.A. rue de l'institut Rixensart, Belgium 8. NUMMRE I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER EU/1/00/152/

10 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 23 oktober DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 10

11 1. LÆGEMIDLETS NAVN Infanrix hexa Pulver til rekonstitution med injektionsvæske, suspension. Difteri, tetanus, acellulær pertussis, hepatitis B rekombinant (adsorberet), inaktiveret poliomyelitis og adsorberet konjugeret Haemophilus influenzae type b vaccine. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Efter rekonstituion, 1 dosis (0,5 ml): Difteri toxoid* IE Tetanus toxoid*. 40 IE Pertussis antigener Pertussis toxoid* 25 mikrogram Filamentøs Hæmagglutinin* mikrogram Pertactin* mikrogram Recombinant Hepatitis B overflade antigen**(s protein) oprenset*** 10 mikrogram Inactiveret poliovirus type antigen D unit type 2. 8 antigen D unit type antigen D unit Haemophilus influenzae type b polysakkarid***. 10 mikrogram konjugeret til tetanus toxoid mikrogram * adsorberet på hydreret aluminiumhydroxyd... Total: 0,95 mg ** fremstillet på genetisk manipulerede gærceller (Saccharomyces cerevisiae) *** adsorberet på aluminiumfosfat... Total: 1,45 mg Indholdsstoffer, se afsnit LÆGEMIDDELFORM Pulver til rekonstitution med injektionsvæske, suspension. Difteri, tetanus, acellulær pertussis, hepatitis B, inaktiveret poliomyelitis (DTPa-HBV-IPV) komponenten er en uklar hvid suspension. Den lyofiliserede Haemophilus influenzae type b (Hib) komponent er et hvidt pulver. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Infanrix hexa er indiceret til primær og booster vaccination af spædbørn mod difteri, tetanus, pertussis, hepatitis B, poliomyelitis og sygdomme forårsaget af Haemophilus influenzae type b. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Dosering Primær vaccination: Det primære vaccinationsprogram (såsom 2, 3, 4 måneder; 3, 4, 5 måneder; 2, 4, 6 måneder; 3, 5, og 11 eller 12 måneder;) består af tre doser på 0,5 ml. Et interval på mindst 1 måned mellem doserne skal respekteres. 11

12 EPI programmet (Expanded Program on Immunisation; ved 6-, 10-, 14 ugers-alderen) kan kun anvendes, såfremt en dosis af hepatitis B-vaccine er blevet givet ved fødslen. Lokale etablerede immunprofylaktiske foranstaltninger mod hepatitis B bør opretholdes. I de tilfælde, hvor en dosis af hepatitis B er blevet givet ved fødslen, kan Infanrix hexa anvendes som den efterfølgende dosis fra seks ugers alderen. Hvis det er nødvendigt at give en dosis af hepatitis B før denne alder, bør monovalent hepatitis B vaccine anvendes. Boostervaccination: Indgiften af en booster dosis bør baseres på officielle rekommendationer. Infanrix hexa kan anvendes som booster dosis forudsat, at barnet har gennemført et primært vaccinationsprogram fuldt ud for hver af de antigener, som er indeholdt i Infanrix hexa uanset, om disse er blevet administreret som monovalente eller kombinerede vacciner. I kliniske forsøg har man undersøgt andre kombinationer af antigener som booster efter primær vaccination med Infanrix hexa, og følgende kan anvendes som booster dosis: difteri, tetanus, acellulær pertussis (DTPa), difteri, tetanus, acellulær pertussis, Haemophilus influenzae type b (DTPa/Hib), difteri, tetanus, acellulær pertussis, inaktiveret poliomyelitis, Haemophilus influenzae type b (DTPa- IPV/Hib) og DTPa-HBV-IPV. Indgivelsesmåde Infanrix hexa er til dyb intramuskulær injektion. 4.3 Kontraindikationer Infanrix hexa må ikke indgives til individer med kendt hypersensibilitet overfor nogen af vaccinens bestanddele (se 6.1) eller til individer, som har vist tegn på hypersensibilitet efter tidligere indgift af difteri-, tetanus-, pertussis-, Hepatitis B-, polio- eller Hib-vacciner. Infanrix hexa er kontraindiceret, hvis spædbarnet har haft encephalopati af ukendt ætiologi, opstået indenfor 7 dage efter tidligere vaccination med en pertussisholdig vaccine. Under disse omstændigheder skal pertussisvaccinationen afbrydes, og vaccinationsprogrammet fortsættes med difteri-, tetanus-, hepatitis B-, polio- og Hib-vacciner. Som ved andre vacciner bør indgift af Infanrix hexa udsættes hos personer med svær akut febril sygdom. Tilstedeværelsen af en mindre infektion er ikke kontraindikation. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Vaccinationen skal forudgås af en gennemgang af anamnesen (især hvad angår tidligere vaccinationer og eventuel forekomst af bivirkninger) samt en klinisk undersøgelse. Hvis nogen af følgende begivenheder vides at være forekommet i tidsmæssig relation til modtagelse af en pertussisholdig vaccine, skal beslutningen om at give yderligere doser af pertussisholdige vacciner overvejes nøje: Temperatur på 40,0 C indenfor 48 timer uden anden kendt årsag. Kollaps eller shock-lignende tilstand (hypotonisk-hyporesponsiv episode) indenfor 48 timer efter vaccinationen. Vedvarende, utrøstelig gråd varende 3 timer, optrædende indenfor 48 timer efter vaccinationen. Kramper med eller uden feber, optrædende indenfor 3 dage efter vaccinationen. Der kan optræde omstændigheder, såsom en høj incidens af pertussis, hvor de potentielle fordele opvejer mulige risici. 12

13 Som ved alle injicerbare vacciner skal sufficient medicinsk behandling og overvågning altid være let tilgængelig i tilfælde af en sjældent forekommende anafylaktisk reaktion efter indgift af vaccinen. Infanrix hexa skal indgives med forsigtighed til individer med thrombocytopeni eller blødningsforstyrrelse, eftersom blødning kan forekomme efter en intramuskulær injektion hos disse individer. Infanrix hexa må under ingen omstændigheder indgives intravaskulært. Infanrix hexa indeholder spor af neomycin og polymyxin. Vaccinen skal indgives med forsigtighed til personer med kendt hypersensibilitet overfor et af disse antibiotika. Hepatitis B komponenten i vaccinen beskytter ikke mod infektion forårsaget af andre agentia, såsom hepatitis A, hepatitis C og hepatitis E samt andre patogener, kendt som fremkaldende infektion i leveren. Hib-komponenten i vaccinen beskytter ikke mod sygdomme, der skyldes andre kapsulære serotyper end type b af Haemophilus influenzae eller mod meningitis fremkaldt af andre organismer. Anamnese med krampetilfælde kræver særlig opmærksomhed. Anamnese med tilfælde af pludselig spædbarnsdød syndrom (SIDS) i familien udgør ikke en kontraindikation. HIV-infektion udgør ikke en kontraindikation. Den forventede immunologiske reaktion kan dog ikke med sikkerhed opnås ved vaccination af immunsupprimerede patienter. Udskillelse af kapsulær polysaccharid-antigen i urinen er beskrevet efter vaccination med Hibvacciner, og derfor har påvisning af antigen ikke med sikkerhed en diagnostisk værdi ved mistanke om Hib sygdom indenfor 1-2 uger efter vaccination. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktioner En samtidig indgift af Infanrix hexa og MFR (Mæslinger-Fåresyge-Røde hunde) vaccine er ikke blevet undersøgt. Som med andre vacciner må det forventes, at patienter i immunosuppressiv terapi eller patienter med immundefekt ikke med sikkerhed kan opnå tilstrækkelig respons. 4.6 Graviditet og amning Eftersom Infanrix hexa ikke er beregnet til brug hos voksne, foreligger der ikke adækvate humane data vedrørende brug under graviditet eller amning samt adækvate data vedrørende reproduktion hos dyr. 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Ikke relevant. 4.8 Bivirkninger Primær vaccination: Kliniske forsøg omfattede indgift af over doser Infanrix hexa til raske spædbørn fra 6 ugers alderen, som primær vaccination. I to store åbne randomiserede kontrollerede forsøg blev spædbørn rekrutteret til en primær serie på tre doser Infanrix hexa (n = 2.121) samtidigt med indgift af markedsførte DTPa-IPV/Hib og hepatitis B (HBV) vacciner, givet på adskilte injektionssteder (n = 708). I begge grupper blev der rapporteret om udløsning af lokale reaktioner hos 54 til 70 % af 13

14 forsøgspersonerne. I forsøget, hvor temperaturmåling udtrykkeligt blev forlangt, blev der rapporteret om feber 39,5 hos 1,4 % af spædbørnene, som fik Infanrix hexa og feber > 40 C hos 0,2 % (værdierne for spædbørn, som fik indgivet markedsført vaccine separat var henholdsvis 1,0 % og 0,3 %). Rapporterede uønskede hændelser efter primær vaccination med Infanrix hexa i de to forsøg blev kategoriserede efter frekvens. Der blev ikke observeret nogen øgning i incidens eller alvorlighedsgrad for såvidt angår disse uønskede hændelser ved efterfølgende doser af den primære vaccinationsserie. I mange tilfælde er der ikke påvist nogen kausal sammenhæng med vaccinationen. Meget almindelige Lokale reaktioner: Smerte, rødme, hævelse ved injektionsstedet Systemiske reaktioner: Tab af appetit, feber, døsighed, irritabilitet. Almindelige Reaktion på injektionsstedet, unormal gråd, uro, virusinfektion, øvre luftvejsinfektion, bronkitis, conjunctivitis, hoste, rhinitis. Mere sjælden Dermatitis, træthed, abdominalsmerter, diarré, enteritis, gastroenteritis, opkastning, somnolens, infektion, otitis media, eczem, forstoppelse. Meget sjælden Kramper, allergiske reaktioner. I et mindre randomiseret komparativt forsøg blev der rapporteret om alvorlige uønskede hændelser efter Infanrix hexa med en lavere hyppighed sammenlignet med markedsført difteri, tetanus, pertussis (DTP)-helcelle vaccine. Booster vaccination: Ialt spædbørn 12 til 24 måneder gamle fik en booster dosis af Infanrix hexa af disse børn fik Infanrix hexa som både primær og booster dosis (med totalt 4 doser vaccine). Som det er rapporteret ved DTPa vaccine og vaccinekombinationer indeholende DTPa, blev der rapporteret en stigning i reaktivitet efter booster vaccination med Infanrix hexa med hensyn til det primære forløb. Der var dog en lav incidens af symptomer kategoriseret som alvorlige. I kliniske forsøg med vurdering af booster doser af vacciner indeholdende DTPa, sås ødematøs hævelse, som i visse tilfælde førte til øget omfang af den ekstremitet, hvori injektionen var foretaget, med en incidens af op til 2,3 % når der blev aktivt undersøgt herfor. Alle disse reaktioner forsvandt uden følgevirkninger. Uanset hvilken vaccine der blev anvendt primært, blev feber > 39,5 C rapporteret hos ialt 3,3 % af spædbørn, som fik Infanrix hexa som booster dosis. Incidensen af feber > 39,5 C i en kontrolgruppe af spædbørn, som fik booster med markedsført DTPa-IPV/Hib + HBV vacciner var 2,9 %. Incidensen af feber> 40 C var henholdsvis 0,9 % for Infanrix hexa og 0,8 % for markedsførte vacciner. I et randomisret komparativt forsøg fik spædbørn, som primært var vaccineret med Infanrix hexa booster injektion med den samme vaccine (n = 543) eller de fik en booster dosis med markedsført DTPa-IPV/Hib (med eller uden indgift af HBV indgivet på et adskilt sted) (n =331). Incidensen af de udløste generelle eller lokale symptomer efter booster dosis var ens imellem grupperne. I den gruppe, som fik Infanrix hexa fandtes feber > 39,5 C rapporteret hos 3,5 % af spædbørnene, og feber > 40 C rapporteret hos 0,7 %. (Værdierne for spædbørn, som fik markedsført vaccine var henholdsvis 3,6 % og 0,9 %). Uønskede hændelser, som blev rapporteret efter booster vaccination med Infanrix hexa i dette forsøg blev inddelt efter hyppighed. I mange tilfælde er årsagssammenhængen med vaccinen ikke påvist. 14

15 Meget almindelig Lokale reaktioner: Smerte, rødme, hævelse på injektionsstedet. Systemiske reaktioner: Mistet appetit, feber 38 C, døsighed, irritabilitet. Almindelige Reaktion på injektionsstedet, virusinfektion, øvre luftvejsinfektion, bronkitis, conjunctivitis, hoste, rhinitis, diarré, enteritis, gastroenteritis, moniliasis, otitis media, faryngitis, dermatitis, udslæt. Sjældne Søvnløshed, bronkospasme, hoste, laryngitis, stridor. Selvom det i kliniske forsøg ikke er rapporteret i forbindelse med enten primær eller booster vaccination med Infanrix hexa så er kollaps eller shock-lignende tilstand (hypotoniskhyporesponsivitet episode) og anafylaktisk reaktion blevet rapporteret i sjældne tilfælde med andre DTPa-holdige vacciner i post-marketing undersøgelser. Næsten 100 millioner doser Engerix B 10μg, SmithKline Beecham Biologicals hepatitis B vaccine, er blevet givet til spædbørn < 2 år gamle. I ekstremt sjældne tilfælde er der rapporteret om paralyser, neuropati, Guillain-Barré syndrom, encefalopati, encefalitis og meningitis. Årsagssammenhængen med vaccinen ikke påvist. 4.9 Overdosering Der er ikke rapporteret om tilfælde af overdosering. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk gruppe: Kombinerede bakterielle og virus vacciner, ATC kode J07CA. Tetanus- og difteritoxoiderne er fremstillet ved formaldehydbehandling af oprenset Corynebacterium diphteriae- og Clostridium tetani-toxoider. De acellulære pertussis-vaccinekomponenter er fremstillet ved ekstraktion og oprensning af fase I Bordetella pertussis kulturer, hvor pertussis-toxinet efterfølgende er irreversibelt detoxificeret ved hjælp af behandling med glutaraldehyd og formaldehyd, samt formaldehydbehandling af filamentøs hæmagglutinin og pertactin. HBV-overfladeantigen er fremstillet ved dyrkning af gensplejsede gærceller (Saccharomyces cerevisiae), der bærer genkoden for det vigtigste HBV-overfladeantigen og er højt oprenset. Difteritoksoidet, tetanustoksoidet, de acellulære pertussis-komponenter samt hepatitis B-komponenten er adsorberet til aluminiumssalte. De tre poliovira er fremdyrket på en kontinuert VERO-cellelinje, oprenset og inaktiveret med formaldehyd. DTPa-HBV-IPV komponenten er opløst i saltvand og indeholder phenoxyethanol. Hib-polysaccharidkomponenten er fremstillet ud fra Hib-stamme og efter aktivering med cyanogen bromid og derivatdannelse med en adipinhydrazid spacer koblet til tetanustoxoid via en kondensation med carbondiimid. Efter oprensning adsorberes konjugatet til aluminiumsalte og gennemgår derefter en lyofilisering med lactose som stabilisator. Infanrix hexa opfylder Verdenssundhedsorganisationen s (WHO) krav vedrørende fremstilling af biologiske substanser til difteri, tetanus, pertussis og kombinerede vacciner, fremstilling af hepatitis B- vacciner ved brug af genteknologi, fremstilling af inaktiverede poliomyelitisvacciner samt fremstilling af Hib-konjugatvacciner 15

16 Overvågningsstudier pågår og vil give yderligere informationer med hensyn til varigheden af beskyttelsen. Følgende resumé for hver af komponenterne viser resultaterne, der blev opnået i de kliniske studier:. DTPa komponent : Immunologiske data: En måned efter det primære vaccinationsprogram på 3 doser havde 98,5 til 100 % af spædbørnene vaccineret med Infanrix hexa antistoftitre 0,1 IE/ml for både tetanus og difteri. Efter indgift af en 4. dosis af Infanrix hexa i det andet leveår, havde 100 % af spædbørnene antistoftitre 0,1 IE/ml for både tetanus og difteri. En måned efter det primære vaccinationsprogram på 3 doser var den totale responsrate for hver af de tre individuelle pertussis antigener (pertussis toxoid, filamentøs hæmagglutinin, pertactin) mellem henholdsvis 97,2-99,3 %, 95,2-100 % og 95,9-99,3 %. Efter indgift af en 4. dosis af Infanrix hexa i det andet leveår, fandtes en booster respons mod hver af de tre individuelle pertussis antigener på henholdsvis mindst 97,2 %, 94,1 % og 100 % blandt alle vaccinerede. Eftersom den serologiske korrelation vedrørende protektion mod pertussis ikke eksisterer, hviler effektivitetsdata vedrørende pertussis komponenten på nuværende tidspunkt på effektivitetsstudier beskrevet i det følgende. Protektive effektivitetsdata: Den kliniske beskyttende effekt af DTPa-komponenten mod WHO-defineret typisk pertussis ( 21 dage med paroxysmal hoste) blev demonstreret i: - en prospektiv blindet husstandskontaktundersøgelse udført i Tyskland (3, 4, 5-måneders program). Baseret på data indsamlet fra sekundære kontakter i husstande, hvor der var et registreret tilfælde af typisk pertussis, var den beskyttende effekt af vaccinen 88,7 %. - et NIH-sponsoreret effektivitetsundersøgelse udført i Italien (2, 4, 6-måneders program). Vaccinens effektivitet fandtes at være 84 %. I en follow-up undersøgelse af den samme kohorte blev effektiviteten bekræftet i op til 60 måneder efter gennemført primær vaccination uden indgift af booster dosis for pertussis.. Hepatitis B-komponenten: Efter det primære vaccinationsprogram med Infanrix hexa udviklede 98,5 til 100 % af spædbørnene beskyttende antistoftitre 10 miu/ml 1 måned efter booster dosis havde 97 til 100 % af disse individer udviklet protektive titre på 10 miu/ml.. Inactiveret poliovirus (IPV) komponenten: En måned efter den primære vaccination var serumbeskyttelsesraterne for hver af de tre serotyper (type 1, 2 og 3) henholdsvis 99,2 til 100 %, 94,5 til 99,0 % og 98,8 til 100 %, og efter en booster dosis henholdsvist mindst 98,5 %, 98,5 % og 100 %.. Hib komponenten : En måned efter det primære vaccinationsprogram var den geometriske middelkoncentration (GMC) af antistoffer i området mellem 1,52 til 3,53 μg/ml med mellem 93,5 og 100 % af individerne med opnået antistoftiter på 0,15 μg 16

17 En måned efter booster dosis indgivet i andet leveår gik GMC fra 19,1 til 94,0 µg/ml med mellem 99,5 og 100 % af individerne med opnået antistoftiter på 0,15 μg Disse GMC er lavere i forhold til separat indgift af Hib komponenten, men de er ikke forskellige fra de værdier, som udløses med markedsførte DTPa/Hib og DTPa-IPV/Hib vacciner. Det humorale immunrespons (målt ved serum antistofværdier) komplementeres af induktion af et cellulært immunrespons (eller immunhukommelse), som er vist at være til stede så tidligt som fire måneder efter gennemført primært immuniseringsprogram med Infanrix hexa. Data fra studier i marken i England har vist, at Hib vaccinens effekt forbliver høj i mindst 6 år efter primær vaccination på trods af lave serumværdier af antistoffer og uden indgift af booster dosis. Immun hukommelse er derfor blevet foreslået som en vigtig mekanisme, som fører til den langtidsbeskyttelse mod invasiv Hib sygdom, som fandtes i disse forsøg. Effektiviteten af SmithKline Beecham Biologicals Hib komponent (i kombination med DTPa eller DTPa-IPV) er blevet og bliver fortsat undersøgt via en ekstensiv post-marketing overvågningsundersøgelse i Tyskland. I en 2 års opfølgningsperiode var effektiviteten af tre primærdoser af DTPa/Hib eller DTPa-IPV/Hib 98,8 %. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber. Vurdering af farmakokinetiske egenskaber kræves ikke for vacciner. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Prækliniske data har ikke vist nogen speciel risiko for mennesker, baseret på konventionelle studier af sikkerhedsforhold, specifik toksicitet, toksicitet ved flergangsdosering og af forligeligheder af indholdsstoffer. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER. 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer. Vandfri lactose, Natriumklorid (NaCl), Phenoxyethanol (2,5 mg), Hydreret aluminiumhydroxid (Al(OH) 3 ), Aluminiumfosfat (AlPO 4 ), Medium 199 indeholdende hovedsageligt aminosyrer, mineralsalte, vitaminer og Vand til injektion. 17

18 6.2 Uforligeligheder Infanrix hexa må ikke blandes med andre vacciner i den samme sprøjte. 6.3 Opbevaringstid 3 år. Efter rekonstitution: Det anbefales, at vaccinen anvendes straks. Vaccinens indhold er stabilt i op til 8 timer ved +21 C efter rekonstitution. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares ved 2 C - 8 C (i køleskab). Må ikke fryses. Dette lægemiddel er følsomt overfor lys, opbevares derfor i den originale pakning. 6.5 Emballagens art og indhold Pulver i hætteglas (Type I glas) med Bioset med prop (butyl). Injektionsvæske, suspension i forfyldt sprøjte (Type I glas) (0,5 ml) med stempelprop (butyl). Pakkestørrelse på 1, 10, 20 og 50 med eller uden kanyle. 6.6 Instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering Under opbevaring kan et hvidt bundfald og en klar supernatant observeres. Dette er ikke et tegn på nedbrydning. Sprøjten bør omrystes omhyggeligt for at opnå en homogen uklar hvid suspension. DTPa-HBV-IPV suspensionen bør inspiceres visuelt for eventuelle fremmede uopløste partikler og/eller forandringer i fysisk fremtræden. I tilfælde af afvigelser kasseres beholderen. Vaccinen rekonstitueres ved at tilsætte indholdet af sprøjten til hætteglasset indeholdende Hib pulveret. For at rekonstituere drejes og fjernes plastikdækket fra Bioset, og låget fjernes fra sprøjten. Sæt sprøjten sammen med Bioset. Tryk sprøjten nedad, indtil en klik -lyd indikerer, at systemet er aktiveret. Injicer indholdet af sprøjten i hætteglasset. Bland omhyggeligt indtil Hib pulveret er fuldstændigt opløst. Aspirer den rekonstituerede vaccine tilbage til sprøjten. Skru sprøjten af Bioset og fastgør en kanyle til injektion. Den rekonstituerede vaccine vil fremtræde som en mere uklar suspension end væskekomponenten alene. Dette er normalt og har ikke indflydelse på vaccinens egenskaber. I tilfælde af at andre variationer observeres, skal vaccinen kasseres. 18

19 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN SmithKline Beecham Biologicals S.A. rue de l'institut Rixensart, Belgium 8. NUMMRE I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER EU/1/00/152/ DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 23 october DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 19