(Meddelelser) MEDDELELSER FRA DEN EUROPÆISKE UNIONS INSTITUTIONER, ORGANER, KONTORER OG AGENTURER EUROPA-KOMMISSIONEN

Transkript

1 DA Den Europæiske Unions Tidende C 95/1 II (Meddelelser) MEDDELELSER FRA DEN EUROPÆISKE UNIONS INSTITUTIONER, ORGANER, KONTORER OG AGENTURER EUROPA-KOMMISSIONEN Retningslinjer af 19. marts 2015 for principper for god distributionspraksis for virksomme stoffer til humanmedicinske lægemidler (EØS-relevant tekst) (2015/C 95/01) Indledning Disse retningslinjer er baseret på artikel 47 i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF ( 1 ). De følger de samme principper, som ligger til grund for retningslinjerne i EudraLex bind 4, del II, kapitel 17, for så vidt angår distribution af virksomme stoffer, og vejledning af 5. november 2013 i god distributionspraksis for humanmedicinske lægemidler ( 2 ). Disse retningslinjer giver en selvstændig vejledning i god distributionspraksis for importører og distributører af virksomme stoffer til humanmedicinske lægemidler. De supplerer reglerne om distribution i retningslinjerne i EudraLex bind 4, del II, og gælder også for distributører af virksomme stoffer, som selv fremstiller de virksomme stoffer. Alle fremstillingsaktiviteter i forbindelse med virksomme stoffer, herunder ompakning, ometikettering eller opdeling, er omfattet af Kommissionens delegerede forordning (EU) nr. 1252/2014 ( 3 ) og EudraLex bind 4, del II. Der gælder yderligere krav for import af virksomme stoffer, jf. artikel 46b i direktiv 2001/83/EF. Distributører af virksomme stoffer til humanmedicinske lægemidler bør følge disse retningslinjer fra den 21. september KAPITEL 1 ANVENDELSESOMRÅDE 1.1. Disse retningslinjer finder anvendelse på distribution af virksomme stoffer som defineret i artikel 1, nr. 3a), i direktiv 2001/83/EF til humanmedicinske lægemidler (også kaldet aktive stoffer). Ifølge denne bestemmelse er et virksomt stof ethvert stof eller enhver blanding af stoffer, der påtænkes anvendt i fremstillingen af et lægemiddel, og som ved at indgå i produktionen heraf bliver en aktiv bestanddel af det pågældende lægemiddel, der skal udøve en farmakologisk, immunologisk eller metabolisk virkning med henblik på at genoprette, ændre eller påvirke fysiologiske funktioner eller at stille en medicinsk diagnose. ( 1 ) Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af 6. november 2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler (EFT L 311 af , s. 67). ( 2 ) EUT C 343 af , s. 1. ( 3 ) Kommissionens delegerede forordning (EU) nr. 1252/2014 af 28. maj 2014 om supplerende regler til Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF for så vidt angår principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis for virksomme stoffer til humanmedicinske lægemidler (EUT L 337 af , s. 1).

2 C 95/2 DA Den Europæiske Unions Tidende Med henblik på disse retningslinjer omfatter distribution af virksomme stoffer alle aktiviteter, der består i at aftage, importere, opbevare, levere eller eksportere virksomme stoffer, bortset fra formidling Disse retningslinjer finder ikke anvendelse på mellemprodukter af virksomme stoffer. KAPITEL 2 KVALITETSSYSTEM 2.1. Distributører af virksomme stoffer bør udvikle og vedligeholde et kvalitetssystem med en beskrivelse af ansvarsområder, arbejdsgange og risikostyringsprincipper. Der findes eksempler på fremgangsmåder for og anvendelse af styring af kvalitetsrisici i EudraLex bind 4, del III: dokumenter vedrørende god fremstillingspraksis, ICH-retningslinje Q9 om styring af kvalitetsrisici (ICH Q9) Kvalitetssystemet bør have tilstrækkelige ressourcer i form af kompetent personale, velegnede og tilstrækkelige lokaler, udstyr og faciliteter. Det bør sikre, at: i) virksomme stoffer aftages, importeres, opbevares, leveres eller eksporteres i overensstemmelse med kravene til god distributionspraksis for virksomme stoffer ii) ledelsens ansvarsområder er klart defineret iii) virksomme stoffer leveres til de rette modtagere inden for en tilfredsstillende frist iv) journaler udarbejdes samtidigt v) afvigelser fra fastlagte procedurer dokumenteres og undersøges vi) der foretages relevante korrigerende og forebyggende handlinger for at korrigere og forhindre afvigelser i overensstemmelse med principperne for styring af kvalitetsrisici vii) ændringer, der kan påvirke opbevaringen og distributionen af virksomme stoffer, evalueres Der bør tages hensyn til størrelsen, strukturen og kompleksiteten af distributørens aktiviteter i forbindelse med udvikling eller ændring af kvalitetssystemet. KAPITEL 3 PERSONALE 3.1. Distributøren bør udpege en person på hvert sted, hvor der udføres distributionsaktiviteter, som bør have den bemyndigelse og det ansvar, som kræves for at sikre, at et kvalitetssystem implementeres og vedligeholdes. Den udpegede person bør personligt varetage sine ansvarsområder. Den udpegede person kan uddelegere opgaver, men ikke ansvar Ansvarsområderne for alt personale, som er involveret i distribution af virksomme stoffer, bør fastsættes skriftligt. Personalet bør uddannes i kravene til god distributionspraksis for virksomme stoffer. Det bør have de kompetencer og erfaringer, der er nødvendige for at sikre, at virksomme stoffer håndteres, opbevares og distribueres korrekt Personalet bør gennemgå grund- og videreuddannelse, som er relevant for dets opgaver, på baggrund af skriftlige procedurer og i overensstemmelse med et skriftligt uddannelsesprogram Al uddannelse bør registreres, og uddannelsens effektivitet bør vurderes og dokumenteres regelmæssigt. KAPITEL 4 DOKUMENTATION 4.1. Dokumentation omfatter alle skriftlige procedurer, instruktioner, kontrakter, journaler og data på papir eller i elektronisk form. Dokumentationen bør være let tilgængelig. Al dokumentation vedrørende distributørers overholdelse af disse retningslinjer bør stilles til rådighed på anmodning fra de kompetente myndigheder Dokumentationen bør være tilstrækkelig omfattende, for så vidt angår omfanget af distributørens virksomhed, og affattet på et sprog, som personalet forstår. Den bør være skrevet i et enkelt og entydigt sprog og være fri for fejl.

3 DA Den Europæiske Unions Tidende C 95/ Alle ændringer af dokumentationen bør underskrives og dateres. Ændringerne bør give mulighed for at læse de oprindelige oplysninger. Hvis det er relevant, bør årsagen til ændringerne angives Hver enkelt medarbejder bør have let adgang til al den dokumentation, der er nødvendig i forbindelse med de udførte opgaver. Procedurer 4.5. Der bør være skriftlige procedurer, der beskriver distributionsaktiviteter, der påvirker de virksomme stoffers kvalitet. Dette kunne omfatte modtagelse og kontrol af leverancer, opbevaring, rengøring og vedligeholdelse af lokaler (herunder skadedyrsbekæmpelse), registrering af opbevaringsbetingelser, sikkerhed for lagerbeholdning på stedet og transitforsendelser, tilbagetrækning fra salgbar lagerbeholdning, håndtering af returnerede produkter, tilbagekaldelsesprocedurer osv Procedurer bør godkendes, underskrives og dateres af den ansvarlige person for kvalitetssystemet Der bør lægges vægt på anvendelse af gyldige og godkendte procedurer. Dokumentationen bør revideres regelmæssigt og holdes ajourført. Der bør foretages versionskontrol af procedurer. Efter revision af dokumentationen bør der forefindes et system, som forhindrer utilsigtet brug af den udgåede version. Udgåede eller forældede procedurer bør fjernes fra arbejdsstationerne og arkiveres. Journaler 4.8. Journaler bør være tydelige, udarbejdes, hver gang en aktivitet udføres, og således at alle vigtige aktiviteter eller hændelser kan spores. Journalerne skal opbevares i mindst ét år efter udløbsdatoen for den batch af det virksomme stof, som de vedrører. For virksomme stoffer med datoer for re-test bør journalerne opbevares, i mindst 3 år efter at batchen er blevet fuldstændigt distribueret Der bør føres journaler over de enkelte køb og salg med angivelse af indkøbs- eller salgsdato, det virksomme stofs navn, batchnummer samt indgående eller udgående mængde og leverandørens eller den oprindelige fremstillers navn og adresse, hvis forskellige, eller speditørens og/eller modtagerens navn og adresse. Journalerne bør sikre sporbarheden af produkternes oprindelse og bestemmelsessted, således at alle dem, der leverer eller får leveret et virksomt stof, kan identificeres. Journaler, der opbevares og gøres tilgængelige, bør omfatte: i) leverandørens, den oprindelige fremstillers, speditørens og/eller modtagerens identitet ii) leverandørens, den oprindelige fremstillers, speditørens og/eller modtagerens adresse iii) købsordrer iv) konnossementer, transport- og distributionsjournaler v) dokumenter vedrørende modtagelsen vi) det virksomme stofs navn eller betegnelse vii) fremstillerens batchnummer viii) analysecertifikater, herunder den oprindelige fremstillers analysecertifikater ix) dato for re-test eller udløbsdato. KAPITEL 5 LOKALER OG UDSTYR 5.1. Lokaler og udstyr skal være velegnede og indrettet til at sikre korrekt opbevaring, beskyttelse mod kontaminering f.eks. fra narkotika, stærkt sensibiliserende materialer, materialer med højt farmakologisk aktivitet eller toksicitet og distribution af virksomme stoffer. De bør være tilstrækkeligt sikre, således at uautoriseret adgang forhindres. Kalibrering af overvågningsudstyr, der er nødvendigt for at sikre det virksomme stofs kvalitetsegenskaber, bør foretages efter en godkendt tidsplan og i overensstemmelse med certificerede sporbare standarder.

4 C 95/4 DA Den Europæiske Unions Tidende Ordrer KAPITEL 6 AKTIVITETER 6.1. Når virksomme stoffer aftages fra en fremstiller, importør eller distributør, der er etableret i EU, bør denne fremstiller, importør eller distributør registreres i henhold til artikel 52a i direktiv 2001/83/EF. Modtagelse 6.2. Områder, hvor der modtages virksomme stoffer, bør beskytte leverancerne mod de til enhver tid eksisterende vejrforhold under losning. Modtagelsesområdet bør være adskilt fra lagerområdet. Straks ved leveringen skal det undersøges, om: i) beholdere har lidt skade ii) der er tegn på forsøg på at bryde sikkerhedsforseglingen iii) etiketteringen er korrekt, herunder om der er sammenhæng mellem det navn, som leverandøren bruger, og det navn, der anvendes internt, hvis disse er forskellige iv) nødvendige oplysninger, f.eks. analysecertifikat, hvis et sådant foreligger v) det virksomme stof og forsendelsen svarer til ordren Virksomme stoffer med brudt forsegling eller beskadiget emballage, eller som er mistænkt for eventuelt at være kontamineret, bør holdes i karantæne enten fysisk eller ved hjælp af et ækvivalent elektronisk system, og årsagen hertil undersøges Virksomme stoffer, der kræver særlige opbevaringsbetingelser, f.eks. narkotika eller produkter, der skal opbevares ved en bestemt temperatur eller fugtighed, skal straks identificeres og opbevares i overensstemmelse med skriftlige instruktioner og relevante lovgivningsmæssige bestemmelser Hvis distributøren har mistanke om, at et virksomt stof, som han har aftaget eller distribueret, er forfalsket, bør han adskille det fysisk eller ved hjælp af et ækvivalent elektronisk system og underrette de kompetente nationale myndigheder i det land, hvor han er registreret Afviste materialer bør identificeres og kontrolleres og holdes i karantæne for at forhindre uautoriseret brug af materialerne i fremstillingen og deres videre distribution. Journaler over destruktionsaktiviteter bør være let tilgængelige. Opbevaring 6.7. Virksomme stoffer bør opbevares under de betingelser, som fremstilleren har fastsat, f.eks. kontrolleret temperatur og fugtighed, hvis det er nødvendigt, og på en sådan måde, at kontamination og/eller sammenblanding undgås. Opbevaringsbetingelserne bør overvåges, og der bør føres journaler. Disse journaler bør jævnligt gennemgås af den person, der er ansvarlig for kvalitetssystemet Når der kræves særlige opbevaringsbetingelser, bør lagerområdet kvalificeres og fungere inden for de fastsatte grænser Lagerfaciliteterne bør være rene og frie for affald, støv og skadedyr. Der bør træffes passende forholdsregler mod spild eller beskadigelse, angreb fra mikroorganismer og mod krydskontaminering Der bør være et system, der sikrer lagerrotation, f.eks. bør de produkter, der udløber først (dato for re-test), sælges først, og der skal hyppigt og regelmæssigt føres kontrol med, at systemet fungerer korrekt. Elektroniske lagerstyringssystemer bør valideres Virksomme stoffer, hvis udløbsdato er overskredet, bør adskilles, enten fysisk eller ved hjælp af et ækvivalent elektronisk system, fra den godkendte lagerbeholdning og må ikke udleveres Hvis oplagring eller transport outsources, bør distributøren sikre, at kontrakttageren kender og opfylder de relevante opbevarings- og transportbetingelser. Der skal foreligge en skriftlig kontrakt mellem kontraktgiveren og kontrakttageren, som klart fastlægger begge parters forpligtelser. Kontraktmodtageren må ikke udlægge det arbejde, som han skal udføre i henhold til kontrakten, til tredjepart uden skriftlig tilladelse fra kontraktgiveren.

5 DA Den Europæiske Unions Tidende C 95/5 Levering til kunder Levering inden for EU bør kun foretages af distributører af virksomme stoffer, der er registreret i henhold til artikel 52a i direktiv 2001/83/EF, til andre distributører, fremstillere eller apoteker Virksomme stoffer bør transporteres i overensstemmelse med de betingelser, som fremstilleren har fastlagt, og på en måde, der ikke skader deres kvalitet. Produkt-, batch- og beholderidentitet bør til enhver tid bevares. Alle originale etiketter på beholdere bør vedblive med at være læselige Der bør forefindes et system, som sikrer, at distributionen af hver enkelt batch af det virksomme stof let kan identificeres for at muliggøre tilbagekaldelse. Overførsel af oplysninger Alle oplysninger eller hændelser, som distributøren bliver opmærksom på, og som potentielt kan forårsage en afbrydelse af forsyningen, bør meddeles de relevante kunder Distributører bør overføre alle produkt- eller lovgivningsmæssige oplysninger, som de har modtaget af en fremstiller af virksomme stoffer, til kunden, og alle oplysninger, som de har modtaget af kunden, bør overføres til fremstilleren af det virksomme stof Distributøren, som leverer det virksomme stof til kunden, bør oplyse om navn og adresse på den oprindelige fremstiller af virksomme stoffer og det eller de leverede batchnumre. En kopi af fremstillerens originale analysecertifikat bør udleveres til kunden Distributøren bør også på anmodning fra de kompetente myndigheder oplyse disse om identiteten på den oprindelige fremstiller af det virksomme stof. Den oprindelige fremstiller kan svare de kompetente myndigheder enten direkte eller gennem sine godkendte agenter. (I denne sammenhæng skal»godkendt«forstås som godkendt af fremstilleren) Der er redegjort for den særlige vejledning for analysecertifikater i EudraLex bind 4, del II, afsnit Returneringer KAPITEL 7 RETURNERINGER, REKLAMATIONER OG TILBAGEKALDELSER 7.1. Returnerede virksomme stoffer bør identificeres som sådanne og holdes i karantæne, indtil der er foretaget en undersøgelse Virksomme stoffer, som har været uden for distributørens varetægt, må kun returneres til den godkendte lagerbeholdning, hvis følgende betingelser er opfyldt: i) Det virksomme stof befinder sig i den eller de originale, uåbnede beholdere, som er i god stand, og hvor alle de originale sikkerhedsforseglinger er ubrudte. ii) Det påvises, at det virksomme stof er blevet opbevaret og håndteret korrekt; skriftlige oplysninger, som kunden har givet, bør stilles til rådighed med henblik herpå. iii) Den resterende holdbarhed er acceptabel. iv) Det virksomme stof er blevet undersøgt og vurderet af en dertil bemyndiget person. v) Der har ikke været tab af oplysninger/sporbarhed. I forbindelse med denne vurdering skal der tages hensyn til det virksomme stofs art, eventuelle særlige krav til opbevaringsbetingelser, og hvor lang tid der er gået siden leveringen. Om nødvendigt, og hvis der er tvivl om de returnerede virksomme stoffers kvalitet, bør fremstilleren spørges til råd.

6 C 95/6 DA Den Europæiske Unions Tidende Der bør føres journal over returnerede virksomme stoffer. For hver returnering bør dokumentationen omfatte: i) navn og adresse på den modtager, der returnerer de virksomme stoffer ii) det virksomme stofs navn eller betegnelse, det virksomme stofs batchnummer og den returnerede mængde iii) begrundelse for returneringen iv) anvendelse eller bortskaffelse af det returnerede virksomme stof og journaler over den foretagne vurdering Kun behørigt uddannet og bemyndiget personale bør frigive virksomme stoffer med henblik på deres returnering til lagerbeholdningen. Virksomme stoffer, der returneres til salgbar lagerbeholdning, skal placeres således, at lagerrotationssystemet fungerer effektivt. Reklamationer og tilbagekaldelser 7.5. Alle reklamationer, både skriftlige og mundtlige, bør registreres og undersøges i henhold til en skriftlig procedure. Hvis der foreligger en reklamation vedrørende et virksomt stofs kvalitet, bør distributøren gennemgå reklamationen sammen med den oprindelige fremstiller af det virksomme stof for at afgøre, om der bør iværksættes yderligere foranstaltninger, enten i forhold til andre kunder, som kan have modtaget dette virksomme stof, eller i forhold til den kompetente myndighed eller begge. Den relevante part bør gennemføre og dokumentere undersøgelsen af grunden til reklamationen Journaler over reklamationer bør indeholde: i) navn og adresse på den person, som har reklameret ii) navn, titel, og hvis det er relevant, telefonnummer på den person, der har indgivet reklamationen iii) reklamationens art, herunder det virksomme stofs navn og batchnummer iv) dato for reklamationens modtagelse v) foranstaltning, der i første omgang træffes, herunder datoer og identiteten på den person, der træffer foranstaltningen vi) eventuel opfølgende foranstaltning, der er truffet vii) svar til reklamationens ophavsmand, herunder dato for svarets afsendelse viii) endelig afgørelse om batchen af det virksomme stof Journaler over reklamationer bør opbevares for at evaluere tendenser, produktrelateret hyppighed og alvorlighed med henblik på at træffe yderligere, og hvis det er relevant, øjeblikkelige korrigerende foranstaltninger. Disse bør i forbindelse med inspektioner stilles til rådighed for de kompetente myndigheder Hvis en reklamation forelægges den oprindelige fremstiller af virksomme stoffer, bør distributørens journal indeholde svar fra den oprindelige fremstiller af virksomme stoffer, herunder dato og de afgivne oplysninger I tilfælde af en alvorlig eller potentielt livstruende situation bør de lokale, nationale og/eller internationale myndigheder underrettes og spørges til råd Der bør foreligge en skriftlig procedure, som fastsætter, under hvilke omstændigheder en tilbagekaldelse af et virksomt stof bør overvejes.

7 DA Den Europæiske Unions Tidende C 95/ Tilbagekaldelsesproceduren bør angive, hvem der skal være inddraget i evalueringen af oplysninger, hvordan en tilbagekaldelse skal indledes, hvem der skal underrettes om tilbagekaldelsen, og hvordan det tilbagekaldte materiale skal behandles. Den udpegede person (jf. afsnit 3.1) bør inddrages i tilbagekaldelserne. KAPITEL 8 SELVINSPEKTIONER 8.1. Distributøren bør foretage og registrere selvinspektioner for at kontrollere, at disse retningslinjer anvendes og overholdes. Der bør foretages regelmæssige selvinspektioner i overensstemmelse med en godkendt tidsplan.

8 C 95/8 DA Den Europæiske Unions Tidende BILAG Liste over begreber, der anvendes i retningslinjerne Begreb Definition Batch Batchnummer Formidling af virksomme stoffer Kalibrering Modtager Forurening Distribution af virksomme stoffer Afvigelse Udløbsdato Forfalsket virksomt stof Opbevaring Procedure En bestemt mængde materiale produceret i en proces eller i en række processer, således at materialet forventes at være homogent inden for fastsatte grænser. Er der tale om kontinuerlig produktion, kan en batch svare til en nærmere bestemt fraktion af produktionen. Batchstørrelsen kan defineres enten som en fast mængde eller som den mængde, der produceres i et fastsat tidsinterval. En unik kombination af tal, bogstaver og/eller symboler, som identificerer en batch (eller et parti), og som gør det muligt at fastlægge produktions- og distributionshistorik. Enhver form for virksomhed i tilknytning til salg eller køb af virksomme stoffer, der ikke indbefatter fysisk håndtering, og som består i at forhandle uafhængigt og på vegne af en anden juridisk eller fysisk person. Påvisning af, at et bestemt instrument eller udstyr producerer resultater inden for angivne grænser ved sammenligning med de resultater, der produceres ved anvendelse af en referencestandard eller sporbar standard inden for et passende måleområde. Den person, som forsendelsen skal leveres til, hvad enten det er ad land-, sø- eller luftvejen. Den uønskede indførsel af urenheder af kemisk eller mikrobiologisk art, eller af fremmedlegemer, i eller på en råvare, et mellemprodukt eller et virksomt stof under produktion, prøveudtagning, emballering eller omemballering, opbevaring eller transport. Enhver form for virksomhed, som består i at aftage, importere, opbevare, levere eller eksportere virksomme stoffer, bortset fra formidling. Afvigelse fra en godkendt instruks eller fastsat standard. Den dato, der fremgår af et virksomt stofs beholder/etiketter, og som angiver det tidsrum, hvor det virksomme stof forventes at opfylde de fastsatte holdbarhedsspecifikationer, hvis det opbevares i henhold til de fastsatte betingelser, og efter hvilken det ikke bør anvendes. Et virksomt stof med en urigtig beskrivelse af: a) dets identitet, herunder dets emballage og mærkning, dets navn eller dets komponenter, hvad angår en hvilken som helst af bestanddelene og styrken af disse bestanddele b) dets oprindelse, herunder dets fremstiller, dets fremstillingsland, dets oprindelsesland eller c) dets historie, herunder optegnelser og dokumenter vedrørende de anvendte distributionskanaler. Oplagring af virksomme stoffer. En dokumenteret beskrivelse af de processer, som skal udføres, de forholdsregler, der skal træffes, og de foranstaltninger, der skal anvendes, og som er direkte eller indirekte forbundet med distributionen af et virksomt stof.

9 DA Den Europæiske Unions Tidende C 95/9 Begreb Definition Aftagelse Styring af kvalitetsrisici Kvalitetssystem Karantæne Dato for re-test Levering Underskrift Transport Validering Modtagelse, erhvervelse, indkøb eller køb af virksomme stoffer fra fremstillere, importører eller andre distributører. En systematisk proces til vurdering, kontrol, kommunikation og gennemgang af risici for et virksomt stofs kvalitet i hele dets livscyklus. De samlede aspekter af et system, der anvendes til at gennemføre kvalitetspolitikken, og som sikrer, at kvalitetsmålsætningerne nås (ICH Q9). Status for materialer, der er isoleret enten fysisk eller ved hjælp af andre effektive midler, indtil der er truffet afgørelse om efterfølgende godkendelse eller afvisning. Den dato, hvor et materiale skal undersøges på ny for at sikre, at det stadig er egnet til brug. Enhver form for virksomhed i tilknytning til levering, salg og donation af virksomme stoffer til distributører, apoteker eller fremstillere af lægemidler. Angivelse af den person, der udførte en bestemt foranstaltning eller gennemgang. Denne angivelse kan være initialer, fuldstændig, håndskrevet underskrift, personligt segl eller en godkendt og sikker elektronisk underskrift. Flytning af virksomme stoffer mellem to steder uden at oplagre dem uforholdsmæssigt længe. Et dokumenteret program, der giver en høj grad af sikkerhed for, at en specifik proces, en specifik metode eller et specifikt system konstant fremkommer med et resultat, der opfylder forud fastlagte acceptkriterier.