BILAG I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUMÉ 1

2 Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes. 1. LÆGEMIDLETS NAVN Imnovid 1 mg hårde kapsler Imnovid 2 mg hårde kapsler Imnovid 3 mg hårde kapsler Imnovid 4 mg hårde kapsler 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Imnovid 1 mg hårde kapsler Hver hård kapsel indeholder 1 mg pomalidomid. Imnovid 2 mg hårde kapsler Hver hård kapsel indeholder 2 mg pomalidomid. Imnovid 3 mg hårde kapsler Hver hård kapsel indeholder 3 mg pomalidomid. Imnovid 4 mg hårde kapsler Hver hård kapsel indeholder 4 mg pomalidomid. Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Hård kapsel Imnovid 1 mg hårde kapsler Mørkeblå, uigennemsigtig overdel og gul, uigennemsigtig underdel, præget med POML med hvidt blæk og 1 mg med sort blæk, størrelse 4, hård gelatinekapsel. Imnovid 2 mg hårde kapsler Mørkeblå, uigennemsigtig overdel og orange, uigennemsigtig underdel, præget med POML 2 mg med hvidt blæk, størrelse 2, hård gelatinekapsel. Imnovid 3 mg hårde kapsler Mørkeblå, uigennemsigtig overdel og grøn, uigennemsigtig underdel, præget med POML 3 mg med hvidt blæk, størrelse 2, hård gelatinekapsel. Imnovid 4 mg hårde kapsler Mørkeblå, uigennemsigtig overdel og blå, uigennemsigtig underdel, præget med POML 4 mg med hvidt blæk, størrelse 2, hård gelatinekapsel. 2

3 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Imnovid er i kombination med bortezomib og dexamethason indiceret til behandling af voksne patienter med myelomatose, som allerede har fået mindst et behandlingsprogram, herunder lenalidomid. Imnovid er i kombination med dexamethason indiceret til behandling af voksne patienter med relaps og refraktær myelomatose, som allerede har fået mindst to behandlingsprogrammer, herunder både lenalidomid og bortezomib, og som udviste sygdomsprogression under den sidste behandling. 4.2 Dosering og administration Behandlingen skal indledes og monitoreres under supervision af læger med erfaring i behandling af myelomatose. Doseringen fortsættes eller justeres baseret på kliniske og laboratoriemæssige fund (se pkt. 4.4). Dosering Pomalidomid i kombination med bortezomib og dexamethason Den anbefalede startdosis af Imnovid er 4 mg oralt én gang dagligt på dag 1 til 14 i gentagne cyklusser af 21-dages varighed. Pomalidomid administreres i kombination med bortezomib og dexamethason som vist i tabel 1. Den anbefalede startdosis af bortezomib er 1,3 mg/m 2 intravenøst eller subkutant én gang dagligt på dagene vist i tabel 1. Den anbefalede dosis af dexamethason er 20 mg oralt én gang dagligt på dagene vist i tabel 1. Behandling med pomalidomid kombineret med bortezomib og dexamethason bør gives, indtil der opstår sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Tabel 1. Anbefalet doseringsskema for Imnovid i kombination med bortezomib og dexamethason Cyklus 1-8 Dag (af en 21-dages cyklus) Pomalidomid (4 mg) Bortezomib (1,3 mg/m 2 ) Dexamethason (20 mg) * Cyklus 9 og fremover Dag (af en 21-dages cyklus) Pomalidomid (4 mg) Bortezomib (1,3 mg/m 2 ) Dexamethason (20 mg) * * For patienter > 75 år, se specielle populationer. Dosisjustering eller dosisafbrydelse af pomalidomid For at påbegynde en ny cyklus af pomalidomid skal neutrofiltallet være 1 x 10 9 /l, og trombocyttallet skal være 50 x 10 9 /l. 3

4 Instruktioner i dosisafbrydelse eller dosisreduktion for pomalidomid-relaterede bivirkninger er angivet i tabel 2, og dosisniveauerne er defineret i tabel 3 nedenfor: Tabel 2. Instruktioner i dosisjustering af pomalidomid Toksicitet Dosisjustering Neutropeni* ANC** < 0,5 x 10 9 /l eller febril neutropeni Afbryd behandlingen med pomalidomid i resten (feber 38,5 C og ANC < 1 x 10 9 /l) af cyklussen. Kontrollér CBC*** ugentligt. ANC vender tilbage til 1 x 10 9 /l Genoptag behandlingen med pomalidomid med et dosisniveau lavere end den tidligere dosis. For hvert efterfølgende fald < 0,5 x 10 9 /l Afbryd behandlingen med pomalidomid. ANC vender tilbage til 1 x 10 9 /l Genoptag behandlingen med pomalidomid med et dosisniveau lavere end den tidligere dosis. Trombocytopeni Trombocyttal < 25 x 10 9 /l Afbryd behandlingen med pomalidomid i resten af cyklussen. Kontrollér CBC*** ugentligt. Trombocyttallet vender tilbage til Genoptag behandlingen med pomalidomid med et 50 x 10 9 /l dosisniveau lavere end den tidligere dosis. For hvert efterfølgende fald < 25 x 10 9 /l Afbryd behandlingen med pomalidomid. Trombocyttallet vender tilbage til Genoptag behandlingen med pomalidomid med et 50 x 10 9 /l dosisniveau lavere end den tidligere dosis. Udslæt Overvej dosisafbrydelse eller seponering af Udslæt = grad 2-3 behandlingen med pomalidomid. Udslæt = grad 4 eller vabler (herunder Permanent seponering af behandlingen (se angioødem, eksfoliativt eller bulløst udslæt, eller pkt. 4.4). hvis der er mistanke om Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toksisk epidermal nekrolyse (TEN) eller lægemiddelfremkaldt reaktion med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS)) Andet Andet grad 3 pomalidomid-relaterede bivirkninger Afbryd behandlingen med pomalidomid i resten af cyklussen. Genoptag med et dosisniveau lavere end den tidligere dosis i den næste cyklus (bivirkningen skal have fortaget sig eller være bedret til grad 2, før doseringen genstartes). Instruktionerne i dosisjustering i denne tabel gælder for pomalidomid i kombination med bortezomib og dexamethason og for pomalidomid i kombination med dexamethason. *I tilfælde af neutropeni bør lægen overveje at anvende vækstfaktorer. **ANC absolut neutrofiltal, ***CBC komplet blodtælling. Tabel 3. Pomalidomid dosisreduktion Dosisniveau Startdosis Dosisniveau -1 Dosisniveau -2 Dosisniveau -3 Oral pomalidomiddosis 4 mg 3 mg 2 mg 1 mg Dosisreduktionen i denne tabel gælder for pomalidomid i kombination med bortezomib og dexamethason og for pomalidomid i kombination med dexamethason. Hvis der opstår bivirkninger efter dosisreduktion til 1 mg, bør lægemidlet seponeres. Potente CYP1A2-hæmmere Hvis potente CYP1A2-hæmmere (f.eks. ciprofloxacin, enoxacin og fluvoxamin) administreres sammen med pomalidomid, skal dosis af pomalidomid reduceres med 50 % (se pkt. 4.5 og 5.2). 4

5 Dosisjustering eller dosisafbrydelse af bortezomib For instruktioner i dosisafbrydelser eller -reduktioner for bortezomib-relaterede bivirkninger, henvises lægerne til produktresuméet for bortezomib. Dosisjustering eller dosisafbrydelse af dexamethason Instruktioner i dosisafbrydelser eller -reduktioner for lavdosis-dexamethason-relaterede bbivirkninger er anført i tabel 4 og 5 nedenfor. Beslutninger om dosisafbrydelse eller dosisgenoptagelse sker efter lægens skøn i henhold til produktresuméet. Tabel 4. Instruktioner i dosisjustering af dexamethason Toksicitet Dosisjustering Dyspepsi = grad 1-2 Oprethold dosis og behandl med histamin- (H2-) blokker eller tilsvarende. Reducer med et dosisniveau, hvis symptomerne varer ved. Dyspepsi grad 3 Afbryd dosis, indtil symptomerne kontrolleres. Tilføj H2-blokker eller tilsvarende og genoptag med et dosisniveau lavere end den tidligere dosis. Ødem grad 3 Anvend diuretika som nødvendigt og reducer dosis med et dosisniveau. Forvirring og humørsvingninger grad 2 Afbryd dosis, indtil symptomerne forsvinder. Genoptag med et dosisniveau lavere end den tidligere dosis. Muskelsvaghed grad 2 Afbryd dosis, indtil muskelsvaghed grad 1. Genoptag med et dosisniveau lavere end den tidligere dosis. Hyperglykæmi grad 3 Reducer dosis med et dosisniveau. Behandl med insulin eller orale antidiabetika efter behov. Akut pankreatitis Seponer dexamethason fra Andre grad 3 dexamethason-relaterede bivirkninger behandlingsprogrammet. Stop behandlingen med dexamethason, indtil bivirkningen er bedret til grad 2. Genoptag med et dosisniveau lavere end den tidligere dosis. Hvis toksiciteterne varer længere end 14 dage, skal dexamethasondosis genoptages med et dosisniveau lavere end den tidligere dosis. Tabel 5. Dexamethason dosisreduktion Dosisniveau 75 år Dosis (cyklus 1-8: Dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 i en 21-dages cyklus Cyklus 9: Dag 1, 2, 8, 9 i en 21-dages cyklus) > 75 år Dosis (cyklus 1-8: Dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 i en 21-dages cyklus Cyklus 9: Dag 1, 2, 8, 9 i en 21- dages cyklus) Startdosis 20 mg 10 mg Dosisniveau mg 6 mg Dosisniveau -2 8 mg 4 mg Dexamethason bør seponeres, hvis patienten ikke kan tåle 8 mg, hvis 75 år, eller 4 mg, hvis > 75 år. I tilfælde af permanent seponering af en eller flere af komponenterne af behandlingsprogrammet, fortsættes de resterede lægemidler efter lægens skøn. Pomalidomid i kombination med dexamethason Den anbefalede startdosis af Imnovid er 4 mg oralt én gang dagligt på dag 1 til 21 i gentagne cyklusser af 28-dages varighed. 5

6 Den anbefalede dosis af dexamethason er 40 mg oralt én gang dagligt på dag 1, 8, 15 og 22 i hver 28- dages behandlingscyklus. Behandling med pomalidomid kombineret med dexamethason bør gives, indtil der opstår sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Dosisjustering eller dosisafbrydelse af pomalidomid Instruktioner i dosisafbrydelser eller -reduktioner for pomalidomid relaterede bivirkninger er anført i tabel 2 og 3 nedenfor. Dosisjustering eller dosisafbrydelse af dexamethason Instruktioner i dosisjustering for dexamethason-relaterede bivirkninger er anført i tabel 4. Instruktioner i dosisreduktion for dexamethason-relaterede bivirkninger er anført i tabel 6 nedenfor. Beslutningerne om dosisafbrydelse/genoptagelse er imidlertid op til lægens skøn i henhold til det gældende produktresumé. Tabel 6. Dexamethason dosisreduktion Dosisniveau 75 år Dag 1, 8, 15 og 22 i hver 28-dages behandlingscyklus > 75 år Dag 1, 8, 15 og 22 i hver 28-dages behandlingscyklus Startdosis 40 mg 20 mg Dosisniveau mg 12 mg Dosisniveau mg 8 mg Dexamethason bør seponeres, hvis patienten ikke kan tåle 10 mg, hvis 75 år, eller 8 mg, hvis > 75 år. Specielle populationer Ældre Pomalidomid i kombination med bortezomib og dexamethason Dosisjustering af pomalidomid er ikke nødvendig. For information om bortezomib, der gives i kombination med Imnovid, henvises til det relevante gældende produktresumé. For patienter >75 år er startdosis af dexamethason: For cyklus 1 til 8: 10 mg én gang dagligt på dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 og 12 i hver 21-dages behandlingscyklus For cyklus 9 og fremover: 10 mg én gang dagligt på dag 1, 2, 8 og 9 i hver 21-dages behandlingscyklus. Pomalidomid i kombination med dexamethason Dosisjustering af pomalidomid er ikke nødvendig. For patienter > 75 år er startdosis af dexamethason: 20 mg én gang dagligt på dag 1, 8, 15 og 22 i hver 28-dages behandlingscyklus. Nedsat leverfunktion Patienter med total serum bilirubin > 1,5 ULN (øvre normalgrænse) blev ekskluderet fra de kliniske studier. Nedsat leverfunktion har en beskeden indvirkning på pomalidomids farmakokinetik (se pkt. 5.2). Justering af startdosis af pomalidomid er ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion, defineret i henhold til Child-Pugh-kriterier. Patienter med nedsat leverfunktion bør dog 6

7 overvåges nøje for bivirkninger, og dosis af pomalidomid bør reduceres eller behandlingen afbrydes, såfremt det er nødvendigt. Nedsat nyrefunktion Dosisjustering af pomalidomid er ikke nødvendig for patienter med nedsat nyrefunktion. På dage med hæmodialyse bør patienterne tage deres pomalidomiddosis efter hæmodialyse. Pædiatrisk population Det er ikke relevant at anvende pomalidomid hos den pædiatriske population i alderen 0-17 år til indikationen myelomatose. Administration Oral anvendelse. Imnovid hårde kapsler bør tages oralt på samme tidspunkt hver dag. Kapslerne må ikke åbnes, knækkes eller tygges (se pkt. 6.6). Kapslerne skal bør sluges hele, helst med vand, enten sammen med eller uden mad. Hvis patienten glemmer at tage en dosis pomalidomid en dag, skal patienten tage den normale, ordinerede dosis på det normale tidspunkt den efterfølgende dag. Patienterne bør ikke justere dosis for at erstatte en tidligere glemt dosis. Det anbefales kun at trykke på den ene ende af kapslen for at få den ud af blisteren. Derved nedsættes risikoen for at deformere eller knække kapslen. For information om andre lægemidler, der gives i kombination med Imnovid, henvises til det relevante gældende produktresumé. 4.3 Kontraindikationer Graviditet. Kvinder i den fertile alder, medmindre alle betingelserne i Programmet til svangerskabsforebyggelse er opfyldt (se pkt. 4.4 og 4.6). Mandlige patienter, der ikke kan følge eller overholde de påkrævede præventionsmetoder (se pkt. 4.4). Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt For information om andre lægemidler, der gives i kombination med Imnovid, henvises til det relevante gældende produktresumé. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Teratogenicitet Pomalidomid må ikke tages under graviditet, da der forventes en teratogen virkning. Pomalidomid er strukturelt i familie med thalidomid. Thalidomid er kendt som et teratogent stof hos mennesker og forårsager svære livstruende fødselsdefekter. Det blev fundet, at pomalidomid var teratogent hos både rotter og kaniner, når det blev administreret i perioden med major organogenese (se pkt. 5.3). Betingelserne i Programmet til svangerskabsforebyggelse skal overholdes af alle patienter, medmindre der er pålidelige beviser for, at patienten ikke er i den fertile alder. Kriterier for, at kvinder ikke er i den fertile alder En kvindelig patient eller en kvindelig partner til en mandlig patient betragtes som ikke at være i den fertile alder, hvis hun opfylder mindst et af følgende kriterier: Alder 50 år med naturlig amenorré i 1 år (amenorré som følge af cancerbehandling eller under amning udelukker ikke fertilitet) 7

8 Tidlig menopause bekræftet af en speciallæge i gynækologi Tidligere bilateral salpingo-ooforektomi eller hysterektomi XY-genotype, Turner-syndrom, uterus-agenesi. Rådgivning Pomalidomid er kontraindiceret til kvinder i den fertile alder, medmindre alle følgende kriterier opfyldes: Kvinden er oplyst om og har indsigt i den forventede teratogene risiko for det ufødte barn Kvinden forstår nødvendigheden af en sikker, uafbrudt kontraception i mindst 4 uger, før behandlingen indledes, under hele behandlingsforløbet og i mindst 4 uger efter behandlingens afslutning Selv hvis en kvinde i den fertile alder har amenorré, skal hun følge alle rådene om sikker kontraception Kvinden skal være i stand til at benytte effektive præventionsmetoder Kvinden har fået information om og forstår de potentielle følger af graviditet og nødvendigheden af omgående at søge læge, hvis der er risiko for graviditet Kvinden forstår nødvendigheden af at påbegynde behandlingen, så snart pomalidomid er blevet ordineret efter en negativ graviditetstest Kvinden forstår nødvendigheden af og accepterer at få foretaget en graviditetstest mindst hver 4. uge undtagen ved bekræftet æggeleder-sterilisation Kvinden bekræfter, at hun forstår risikoen og de nødvendige sikkerhedsforanstaltninger, som er forbundet med brugen af pomalidomid. Den ordinerende læge skal for kvinder i den fertile alder sikre, at: Patienten overholder betingelserne i Programmet til svangerskabsforebyggelse, herunder bekræftelse af, at patienten har et passende forståelsesniveau Patienten har anerkendt ovennævnte betingelser. Farmakokinetiske data har vist, at pomalidomid er til stede i sæden under behandlingen hos mandlige patienter, som tager pomalidomid. Som forholdsregel og under hensyntagen til særlige patientpopulationer med potentiel forlænget eliminationstid, såsom ved nedsat leverfunktion, skal alle mandlige patienter, som tager pomalidomid, opfylde følgende betingelser: Han forstår den forventede teratogene risiko ved seksuelt samvær med en kvinde, som er gravid eller i den fertile alder. Han forstår nødvendigheden af at bruge kondom ved seksuelt samvær med en kvinde, som er gravid eller i den fertile alder, der ikke anvender sikker kontraception, under hele behandlingens varighed, under dosisafbrydelse og i 7 dage efter dosisafbrydelser og/eller seponering. Dette omfatter vasektomerede mænd, som bør bruge kondom ved seksuelt samvær med en kvinde, som er gravid eller i den fertile alder, da sædvæsken stadig kan indeholde pomalidomid, selvom den ikke indeholder spermatozoer. Han forstår, at hvis den kvindelige partner bliver gravid, mens han tager pomalidomid eller 7 dage efter, han er holdt op med at tage pomalidomid, skal han straks informere den behandlende læge, og at det anbefales, at den kvindelige partner bliver henvist til en læge med speciale eller erfaring i teratologi for evaluering og rådgivning. Kontraception Kvinder i den fertile alder skal benytte mindst en sikker kontraception i mindst 4 uger før pomalidomid-behandlingen, under behandlingen, og i mindst 4 uger efter behandlingen. Dette gælder selv i tilfælde af dosisafbrydelse, medmindre patienten forpligter sig til absolut og vedvarende seksuel afholdenhed, som bekræftes hver måned. Hvis patienten ikke benytter sikker kontraception, skal han/hun henvises til relevant uddannet sundhedspersonale for at få rådgivning om kontraception, således at kontraceptionen kan påbegyndes. Følgende kan betragtes som eksempler på velegnede kontraceptionsmetoder: 8

9 Implantat Spiral, som frigiver levonorgestrel Medroxyprogesteronacetat-depot Sterilisation ved lukning af æggelederne Seksuelt samleje kun med en vasektomeret mandlig partner. Vasektomien skal bekræftes af to negative sædanalyser Mini-piller kun med ægløsningshæmmende progestogen (f.eks. desogestrel) På grund af den øgede risiko for venøs tromboemboli hos patienter med myelomatose, som tager pomalidomid og dexamethason, anbefales p-piller af kombinationstypen ikke (se også pkt. 4.5). Hvis en patient aktuelt anvender p-piller af kombinationstypen, bør patienten skifte til én af de ovenstående effektive metoder. Risikoen for venetrombose vedvarer i 4 6 uger efter ophør med p-piller af kombinationstypen. Virkningen af steroider til kontraception kan muligvis være nedsat ved samtidig behandling med dexamethason (se pkt. 4.5). Implantater og spiraler, der afgiver levonorgestrel, forbindes med en øget infektionsrisiko på opsætningstidspunktet og uregelmæssig vaginal blødning. Det bør overvejes at give antibiotika profylaktisk, især til patienter med neutropeni. Spiraler, som afgiver kobber, bør ikke bruges på grund af den potentielle risiko for infektion på opsætningstidspunktet og blodtabet ved menstruation, hvilket kan indebære en risiko for patienter med svær neutropeni eller svær trombocytopeni. Graviditetstest I overensstemmelse med lokal praksis skal der udføres lægeligt superviserede graviditetstests på kvinder i den fertile alder. Testene skal have en minimumfølsomhed på 25 mie/ml og foretages som beskrevet nedenfor. Dette krav omfatter også kvinder i den fertile alder, som praktiserer absolut og vedvarende seksuel afholdenhed. Ideelt bør udførelse af graviditetstest, ordinering og udlevering foregå samme dag. Udlevering af pomalidomid til kvinder i den fertile alder bør ske inden for 7 dage efter ordinering. Før behandling indledes En lægeligt superviseret graviditetstest skal udføres enten under selve den konsultation, hvor patienten får ordineret pomalidomid, eller inden for de sidste 3 dage inden konsultationen hos den ordinerende læge. I begge tilfælde skal patienten have benyttet sikker kontraception i mindst 4 uger. Testen skal sikre, at patienten ikke er gravid, når hun indleder behandlingen med pomalidomid. Opfølgning og afslutning af behandling En lægeligt superviseret graviditetstest skal gentages mindst hver 4. uge, inklusive mindst 4 uger efter afslutning af behandlingen undtagen ved bekræftet æggeleder-sterilisation. Disse graviditetstests skal udføres enten under selve den konsultation, hvor patienten får ordineret lenalidomid, eller inden for de sidste 3 dage inden konsultationen hos den ordinerende læge. Yderligere sikkerhedsforanstaltninger Patienten skal instrueres i aldrig at overdrage dette lægemiddel til andre og i at aflevere eventuelt ikke anvendte kapsler på apoteket, når behandlingen er afsluttet. Patienten må ikke donere blod, sæd eller sperm under behandlingen (samt under dosisafbrydelser) og i 7 dage efter ophør med pomalidomid. Undervisningsmaterialer, ordinations- og udleveringsrestriktioner For at støtte patienterne, så det undgås, at fostre udsættes for pomalidomid, vil indehaveren af markedsføringstilladelsen udlevere undervisningsmateriale til sundhedspersonale for at underbygge 9

10 advarslerne vedrørende pomalidomids forventede teratogenicitet, for at rådgive om kontraception, inden behandlingen indledes, og for at rådgive om nødvendigheden af graviditetstests. Den ordinerende læge skal informere patienten om den forventede teratogene risiko og om de strenge svangerskabsforebyggende forholdsregler som specificeret i Programmet til svangerskabsforebyggelse og forsyne patienten med hensigtsmæssigt uddannelsesmateriale, patientkort og/eller lignende redskaber i overensstemmelse med det nationalt implementerede patientkortsystem. Et nationalt kontrolleret udleveringssystem er implementeret i samarbejde med de enkelte nationale myndigheder. Det kontrollerede distributionssystem omfatter anvendelse af et patientkort og/eller ækvivalent redskab for kontrol af ordinering og/eller udlevering samt indsamling af detaljerede data i relation til indikationen for nøje at overvåge off label-anvendelse i det pågældende land. Ideelt bør graviditetstest, ordination og udlevering foregå på samme dag. Udlevering af pomalidomid til kvinder i den fertile alder bør finde stede inden for 7 dage efter ordination og efter en lægeligt superviseret negativ graviditetstest. Ordinationer til kvinder i den fertile alder kan kun være af en maksimal varighed på 4 uger, og ordinationer til alle andre patienter kan være af en maksimal varighed på 12 uger. Hæmatologiske hændelser Neutropeni var den hyppigst rapporterede grad 3 eller 4 hæmatologiske bivirkning hos patienter med relaps / refraktær myelomatose, efterfulgt af anæmi og trombocytopeni. Patienterne bør monitoreres for hæmatologiske bivirkninger, især neutropeni. Patienterne skal informeres om at rapportere febrile episoder øjeblikkeligt. Lægerne skal være på udkig efter tegn på blødning, herunder epistaxis, især ved samtidig anvendelse af lægemidler, der vides at øge risikoen for blødning (se pkt. 4.8). Fuldstændig blodtælling bør udføres ved baseline, ugentligt i de første 8 uger og derefter månedligt. Dosisjustering kan være nødvendig (se pkt. 4.2). Patienterne kan have behov for støttende behandling med blodprodukter og/eller vækstfaktorer. Tromboemboliske hændelser Patienter i behandling med pomalidomid enten i kombination med bortezomib og dexamethason eller i kombination med dexamethason har udviklet venøse tromboemboliske hændelser (hovedsageligt dyb venetrombose og lungeemboli) samt arterielle trombotiske hændelser (myokardieinfarkt og cerebrovaskulært anfald). Patienter med kendte risikofaktorer for tromboemboli herunder tidligere trombose bør monitoreres nøje. Det skal forsøges at minimere alle risikofaktorer, der kan modificeres (f.eks. rygning, hypertension og hyperlipidæmi). Patienter og læger rådes til at være på udkig for tegn og symptomer på tromboemboli. Patienterne skal informeres om at søge læge, hvis de udvikler symptomer som stakåndethed, brystsmerter, hævede arme eller ben. Antikoagulantia (medmindre det er kontraindiceret) anbefales (såsom acetylsalicylsyre, warfarin, heparin eller clopidogrel), især til patienter med yderligere risikofaktorer for trombose. Beslutning om profylaktiske forholdsregler bør træffes efter omhyggelig overvejelse af den individuelle patients underliggende risikofaktorer. I de kliniske studier fik patienterne profylaktisk acetylsalicylsyre eller alternativ antitrombotisk behandling. Anvendelsen af erytropoietiske stoffer medfører en risiko for trombotiske hændelser, herunder tromboemboli. Derfor bør erytropoietiske stoffer samt andre stoffer, der kan øge risikoen for trombotiske hændelser, anvendes med forsigtighed. Perifer neuropati Patienter med aktuel grad 2 perifer neuropati blev ekskluderet fra de kliniske studier med pomalidomid. Der bør udvises en passende forsigtighed, når behandling med pomalidomid hos sådanne patienter overvejes. Signifikant hjertedysfunktion Patienter med signifikant hjertedysfunktion (kronisk hjertesvigt [NYHA klasse III eller IV], myokardieinfarkt inden for 12 måneder før studiestart, ustabil eller dårligt kontrolleret angina pectoris) blev ekskluderet fra de kliniske studier med pomalidomid. Der er blevet rapporteret hjertehændelser, herunder kongestivt hjertesvigt, lungeødem og atrieflimmer (se pkt. 4.8), primært hos patienter med 10

11 eksisterende hjertesygdom eller risikofaktorer for hjertet. Der bør udvises passende forsigtighed, når behandling med pomalidomid hos sådanne patienter overvejes, herunder periodisk overvågning for tegn og symptomer på hjertehændelser. Tumorlysesyndrom Patienter med stor tumorbyrde inden behandlingen har den største risiko for at få tumorlysesyndrom. Disse patienter skal overvåges nøje, og der skal tages passende forholdsregler. Anden primær malignitet Anden primær malignitet, såsom hudcancer, der ikke er melanoma, er blevet rapporteret hos patienter, der fik pomalidomid (se pkt. 4.8). Før og under behandlingen bør lægerne evaluere patienterne nøje med standardmetoder for cancerscreening for fremkomst af anden primær malignitet og påbegynde relevant behandling. Allergiske reaktioner og svære hudreaktioner Der er blevet rapporteret angioødem og svære dermatologiske reaktioner, herunder Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toksisk epidermal nekrolyse (TEN) og lægemiddelfremkaldt reaktion med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS), ved brug af pomalidomid (se pkt. 4.8). Patienterne skal underrettes om tegn og symptomer på disse reaktioner af dem, der ordinerer medicinen, og skal instrueres i straks at søge lægehjælp, hvis de udvikler disse symptomer. Pomalidomid skal seponeres ved eksfoliativt eller bulløst udslæt, eller hvis der er mistanke om SJS, TEN eller DRESS. Behandlingen må ikke genoptages, hvis den er blevet seponeret på grund af disse reaktioner. Patienter med tidligere alvorlige allergiske reaktioner under behandling med thalidomid eller lenalidomid blev ekskluderet fra de kliniske studier. Sådanne patienter kan have en større risiko for overfølsomhedsreaktioner og bør ikke få pomalidomid. Det bør overvejes at afbryde eller seponere pomalidomid for grad 2-3 hududslæt. Pomalidomid skal seponeres permanent for angioødem. Svimmelhed og forvirring Der er blevet rapporteret svimmelhed og forvirret tilstand med pomalidomid. Patienterne skal undgå situationer, hvor svimmelhed og forvirring kan være et problem, og de bør undgå at tage andre lægemidler, der kan forårsage svimmelhed eller forvirring uden først at søge rådgivning hos lægen. Interstitiel lungesygdom (ILD - interstitial lung disease) ILD og relaterede hændelser, herunder tilfælde af pneumonitis, er blevet observeret med pomalidomid. Der bør udføres en nøje vurdering af patienter med akut opstået eller uforklarlig forværring af lungesymptomerne for at udelukke ILD. Pomalidomid bør afbrydes, mens disse symptomer undersøges og hvis ILD bekræftes, skal passende behandling iværksættes. Pomalidomid må kun genoptages efter en grundig evaluering af fordele og risici. Leversygdomme Markant forhøjede niveauer af alaninaminotransferase og bilirubin er blevet observeret hos patienter i behandling med pomalidomid (se pkt. 4.8). Der har også været tilfælde af hepatitis, som førte til seponering af pomalidomid. Det anbefales at overvåge leverfunktionen regelmæssigt i løbet af de første 6 måneders behandling med pomalidomid og derefter i henhold til klinisk indikation. Infektioner Der er i sjældne tilfælde blevet rapporteret om reaktivering af hepatitis B hos patienter, der fik pomalidomid i kombination med dexamethason, og som tidligere er blevet inficeret med hepatitis B- virus (HBV). Nogle af disse tilfælde udviklede sig til akut leversvigt, og førte til seponering af pomalidomid. Hepatitis B-virusstatus skal bestemmes før påbegyndelse af behandling med 11

12 pomalidomid. For patienter, der testes positive for HBV-infektion, anbefales konsultation med en læge med ekspertise i behandlingen af hepatitis B. Der bør udvises forsigtighed, når pomalidomid anvendes i kombination med dexamethason til patienter, der tidligere er blevet inficeret med HBV, herunder patienter, som er anti-hbc-positive, men HBsAg-negative. Disse patienter bør overvåges nøje for tegn og symptomer på aktiv HBV-infektion under hele behandlingen. Natriumindhold Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. kapsel, dvs. det er i det væsentlige "natriumfrit". For information om andre lægemidler, der gives i kombination med Imnovid, henvises til det relevante gældende produktresumé. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Virkningen af pomalidomid på andre lægemidler Pomalidomid forventes ikke at forårsage klinisk relevante farmakokinetiske lægemiddelinteraktioner på grund af CYP-isoenzymhæmning eller -induktion eller transporterhæmning, når det administreres samtidigt med substrater for disse enzymer eller transportere. Muligheden for sådanne lægemiddelinteraktioner, herunder pomalidomids mulige påvirkning af farmakokinetikken af oral kontraception af kombinationstypen, er ikke blevet klinisk evalueret (se pkt. 4.4 Teratogenicitet). Virkningen af andre lægemidler på pomalidomid Pomalidomid metaboliseres delvist af CYP1A2 og CYP3A4/5. Det er også et substrat for P- glykoprotein. Administration af pomalidomid sammen med den potente CYP3A4/5- og P-gp-hæmmer ketoconazol eller den potente CYP3A4/5-inducer carbamazepin havde ingen klinisk relevant virkning på eksponeringen for pomalidomid. Samtidig administration af den potente CYP1A2-hæmmer fluvoxamin og pomalidomid, når ketoconazol var til stede, øgede den gennemsnitlige eksponering for pomalidomid med 107 % (90 % konfidensinterval %) sammenlignet med pomalidomid plus ketoconazol. I et andet studie, der blev udført for udelukkende at evaluere metaboliske ændringer pga. CYP1A2-hæmning, øgede samtidig administration af fluvoxamin alene og pomalidomid den gennemsnitlige eksponering for pomalidomid med 125 % (90 % konfidensinterval %) sammenlignet med pomalidomid alene. Hvis potente CYP1A2-hæmmere (f.eks. ciprofloxacin, enoxacin og fluvoxamin) administreres sammen med pomalidomid, skal dosis af pomalidomid reduceres med 50 %. Dexamethason Samtidig administration af flere doser på op til 4 mg pomalidomid og mg dexamethason (en svag til moderat inducer af flere CYP-enzymer, herunder CYP3A) til patienter med myelomatose havde ingen indvirkning på farmakokinetikken af pomalidomid sammenlignet med pomalidomid administreret alene. Virkningen af dexamethason på warfarin kendes ikke. Omhyggelig monitorering af warfarinkoncentrationen tilrådes under behandlingen. For information om andre lægemidler, der gives i kombination med Imnovid, henvises til det relevante gældende produktresumé. 12

13 4.6 Fertilitet, graviditet og amning Kvinder i den fertile alder/kontraception hos mænd og kvinder Kvinder i den fertile alder skal anvende en sikker kontraceptionsmetode. Hvis en kvinde, som er i behandling med pomalidomid, bliver gravid, skal behandlingen ophøre, og patienten skal henvises til en læge med speciale eller erfaring i teratologi til vurdering og rådgivning. Hvis en kvindelig partner til en mandlig patient, som tager pomalidomid, bliver gravid, anbefales det at henvise den kvindelige partner til en læge med speciale eller erfaring i teratologi for vurdering og rådgivning. Pomalidomid er til stede i human sæd. Som forholdsregel skal alle mandlige patienter, der er i behandling med pomalidomid, benytte kondom under hele behandlingen, under dosisafbrydelse og i 7 dage efter behandlingsophør, hvis deres partner er gravid eller i den fertile alder og ikke bruger kontraception (se pkt. 4.3 og 4.4). Graviditet Der forventes en teratogen virkning af pomalidomid hos mennesker. Pomalidomid er kontraindiceret under graviditeten og til kvinder i den fertile alder, undtagen hvor alle betingelserne for svangerskabsforebyggelse er opfyldt, se pkt. 4.3 og 4.4. Amning Det er ukendt, om pomalidomid udskilles i human mælk. Pomalidomid blev detekteret i mælken hos diegivende rotter, der havde fået pomalidomid. På grund af den potentielle risiko for bivirkninger fra pomalidomid hos ammede spædbørn, skal det besluttes, om amning skal ophøre eller behandling med Imnovid seponeres, idet der tages højde for fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen. Fertilitet Det er fundet, at pomalidomid har en negativ virkning på fertiliteten, og at det er teratogent hos dyr. Pomalidomid krydsede placenta og blev detekteret i fosterets blod efter administration til drægtige kaniner, se pkt Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner Pomalidomid påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Træthed, nedsat bevidsthed, forvirring og svimmelhed er rapporteret under brug af pomalidomid. Hvis patienten er påvirket, skal han/hun informeres om ikke at føre motorkøretøj eller udføre farlige opgaver under behandlingen med pomalidomid. 4.8 Bivirkninger Resumé af sikkerhedsprofilen Pomalidomid i kombination med bortezomib og dexamethason De mest almindeligt rapporterede forstyrrelser i blod og lymfesystem var neutropeni (46,8 %), trombocytopeni (36,7 %) og anæmi (28,4 %). Den hyppigst rapporterede bivirkning var perifer sensorisk neuropati (47,8 %). De mest almindeligt rapporterede grad 3 eller 4 bivirkninger var forstyrrelser i blod og lymfesystem, herunder neutropeni (41,7 %), trombocytopeni (27,3 %) og anæmi (14,0 %). Den mest almindeligt rapporterede alvorlige bivirkning var pneumoni (11,5 %). Andre alvorlige rapporterede bivirkninger omfattede pyreksi (4,0 %), infektion i de nedre luftveje (2,9 %), lungeemboli (2,9 %), influenza (2,9 %) og akut nyreskade (2,9 %). Pomalidomid i kombination med dexamethason De mest almindeligt rapporterede bivirkninger i kliniske studier var inden for blod og lymfesystem, herunder anæmi (45,7 %), neutropeni (45,3 %) og trombocytopeni (27 %), inden for almene 13

14 symptomer og reaktioner på administrationsstedet, herunder træthed (28,3 %), pyreksi (21 %) og perifert ødem (13 %), samt inden for infektioner og parasitære sygdomme, herunder pneumoni (10,7 %). Bivirkninger relateret til perifer neuropati blev rapporteret hos 12,3 % af patienterne, og venøse emboliske eller trombotiske (VTE) bivirkninger blev rapporteret hos 3,3 % af patienterne. De mest almindeligt rapporterede grad 3 eller 4 bivirkninger var inden for blod og lymfesystem, herunder neutropeni (41,7 %), anæmi (27 %) og trombocytopeni (20,7 %), inden for infektioner og parasitære sygdomme, herunder pneumoni (9 %), samt inden for almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet, herunder træthed (4,7 %), pyreksi (3 %) og perifert ødem (1,3 %). Den mest almindeligt rapporterede alvorlige bivirkning var pneumoni (9,3 %). Andre rapporterede alvorlige bivirkninger omfattede febril neutropeni (4,0 %), neutropeni (2,0 %), trombocytopeni (1,7 %) og VTE-bivirkninger (1,7 %). Bivirkningerne havde tendens til at opstå hyppigere i de første 2 behandlingscyklusser med pomalidomid. Tabel over bivirkninger Pomalidomid i kombination med bortezomib og dexamethason I det randomiserede studie CC-4047-MM-007 fik 278 patienter pomalidomid, bortezomib og dexamethason (Pom+Btz+Dex-armen). Se pkt. 4.2 for doseringsoplysninger. Bivirkninger observeret hos patienter behandlet med pomalidomid i kombination med bortezomib og dexamethason er anført i tabel 7 i henhold til systemorganklasse (SOC) og hyppighed for alle bivirkninger og for grad 3 eller 4 bivirkninger. Hyppigheder for Pom+Btz+Dex (alle grader) defineres i henhold til gældende retningslinjer som: meget almindelig ( 1/10), almindelig ( 1/100 til <1/10) og ikke almindelig ( 1/1.000 til <1/100). Tabel 7. Alle bivirkninger rapporteret i det kliniske studie MM-007 hos patienter behandlet med pomalidomid i kombination med bortezomib og dexamethason. Systemorganklasse/ foretrukken term Alle bivirkninger /hyppighed Grad 3-4 bivirkninger /hyppighed Infektioner og parasitære sygdomme Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper) Meget almindelig Pneumoni Bronkitis Øvre luftvejsinfektion Viral øvre luftvejsinfektion Sepsis Septisk shock Clostridium difficile-kolitis Luftvejsinfektion Nedre luftvejsinfektion Lungeinfektion Influenza Bronkiolitis Urinvejsinfektion Basalcellekarcinom Meget almindelig Pneumoni Sepsis Septisk shock Clostridium difficile-kolitis Bronkitis Øvre luftvejsinfektion Luftvejsinfektion Nedre luftvejsinfektion Lungeinfektion Influenza Bronkiolitis Urinvejsinfektion 14

15 Systemorganklasse/ foretrukken term Blod og lymfesystem Metabolisme og ernæring Psykiske forstyrrelser Nervesystemet Alle bivirkninger /hyppighed Meget almindelig Neutropeni Trombocytopeni Leukopeni Anæmi Febril neutropeni Lymfopeni Meget almindelig Hypokaliæmi Hyperglykæmi Hypomagnesiæmi Hypocalcæmi Hypofosfatæmi Hyperkaliæmi Hypercalcæmi Meget almindelig Insomni Depression Meget almindelig Perifer sensorisk neuropati Svimmelhed Tremor Grad 3-4 bivirkninger /hyppighed Meget almindelig Neutropeni Trombocytopeni Anæmi Febril neutropeni Leukopeni Lymfopeni Hypokaliæmi Hyperglykæmi Hypomagnesiæmi Hypocalcæmi Hypofosfatæmi Hyperkaliæmi Hypercalcæmi Depression Insomni Synkope Perifer sensorisk neuropati Perifer sensomotorisk neuropati Øjne Hjerte Vaskulære sygdomme Synkope Perifer sensomotorisk neuropati Paræstesi Dysgeusi Katarakt Atrieflimmer Dyb venetrombose Hypotension Hypertension Ikke almindelig Svimmelhed Tremor Katarakt Atrieflimmer Hypotension Hypertension Ikke almindelig Dyb venetrombose 15

16 Systemorganklasse/ foretrukken term Luftveje, thorax og mediastinum Alle bivirkninger /hyppighed Meget almindelig Dyspnø Hoste Grad 3-4 bivirkninger /hyppighed Lungeemboli Dyspnø Mave-tarm-kanalen Lungeemboli Meget almindelig Diarré Opkastning Kvalme Forstoppelse Diarré Opkastning Abdominalsmerter Forstoppelse Hud og subkutane væv Knogler, led, muskler og bindevæv Abdominalsmerter Øvre abdominalsmerter Stomatitis Mundtørhed Udspilet abdomen Udslæt Meget almindelig Muskelsvaghed Rygsmerter Ikke almindelig Øvre abdominalsmerter Stomatitis Kvalme Udspilet abdomen Udslæt Muskelsvaghed Rygsmerter Nyrer og urinveje Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Undersøgelser Knoglesmerter Muskelspasmer Akut nyreskade Kronisk nyreskade Urinretention Meget almindelig Træthed Pyreksi Perifert ødem Brystsmerter ikke fra hjertet Ødem Forhøjet alaninaminotransferase Vægtreduktion Ikke almindelig Knoglesmerter Akut nyreskade Kronisk nyreskade Urinretention Træthed Pyreksi Brystsmerter ikke fra hjertet Perifert ødem Ødem Vægtreduktion Ikke almindelig Forhøjet alaninaminotransferase 16

17 Systemorganklasse/ foretrukken term Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikatio ner Tabel over bivirkninger Alle bivirkninger /hyppighed Faldtendens Grad 3-4 bivirkninger /hyppighed Ikke almindelig Faldtendens Pomalidomid i kombination med dexamethason I det randomiserede studie CC-4047-MM-003 blev 302 patienter med relaps og refraktær myelomatose eksponeret for 4 mg pomalidomid administreret én gang dagligt i 21 dage af hver 28- dages cyklus i kombination med en ugentlig lav dosis af dexamethason. Bivirkningerne observeret hos patienter i behandling med pomalidomid plus dexamethason er opstillet nedenfor i tabel 8 efter systemorganklasse (SOC) og hyppighed for alle bivirkninger (ADR'er) samt for grad 3 eller 4 bivirkninger. Hyppighederne af bivirkninger er dem, der blev rapporteret i armen med pomalidomid plus dexamethason i studie CC-4047-MM-003 (n = 302). Inden for hver SOC og hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først. Hyppigheden defineres i henhold til gældende retningslinjer som: Meget almindelig ( 1/10), almindelig ( 1/100 til < 1/10) og ikke almindelig ( 1/1.000 til < 1/100). Tabel 8. Bivirkninger rapporteret i det kliniske studie MM-003 hos patienter behandlet med pomalidomid i kombination med dexamethason Systemorganklasse/ Alle bivirkninger/hyppighed Grad 3-4-bivirkninger/ foretrukken term Infektioner og parasitære sygdomme Meget almindelig Pneumoni (bakterie-, virus- og svampeinfektioner, herunder opportunistiske infektioner) Neutropenisk sepsis Bronkopneumoni Bronkitis Luftvejsinfektion Øvre luftvejsinfektion Nasofaryngitis Herpes zoster hyppighed Neutropenisk sepsis Pneumoni (bakterie-, virus- og svampeinfektioner, herunder opportunistiske infektioner) Bronkopneumoni Luftvejsinfektion Øvre luftvejsinfektion Ikke almindelig Bronkitis Herpes zoster Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper) Blod og lymfesystem Ikke almindelig Basalcellekarcinom i huden, Planocellulært karcinom i huden Meget almindelig Neutropeni Trombocytopeni Leukopeni Anæmi Febril neutropeni Ikke almindelig Basalcellekarcinom i huden, Planocellulært karcinom i huden Meget almindelig Neutropeni Trombocytopeni Anæmi Febril neutropeni Leukopeni 17

18 Systemorganklasse/ foretrukken term Metabolisme og ernæring Psykiske forstyrrelser Nervesystemet Øre og labyrint Vaskulære sygdomme Luftveje, thorax og mediastinum Mave-tarm-kanalen Lever og galdeveje Hud og subkutane væv Alle bivirkninger/hyppighed Meget almindelig Nedsat appetit Hyperkaliæmi Hyponatriæmi Forvirret tilstand Nedsat bevidsthed Perifer sensorisk neuropati Svimmelhed Tremor Vertigo Dyb venetrombose Meget almindelig Dyspnø Hoste Lungeemboli Meget almindelig Diarré Kvalme Forstoppelse Opkastning Mave-tarm-blødning Ikke almindelig Hyperbilirubinæmi Udslæt Pruritus Grad 3-4-bivirkninger/ hyppighed Hyperkaliæmi Hyponatriæmi Ikke almindelig Nedsat appetit Forvirret tilstand Nedsat bevidsthed Ikke almindelig Perifer sensorisk neuropati Svimmelhed Tremor Vertigo Ikke almindelig Dyb venetrombose Dyspnø Ikke almindelig Lungeemboli Hoste Diarré Opkastning Forstoppelse Ikke almindelig Kvalme Mave-tarm-blødning Ikke almindelig Hyperbilirubinæmi Udslæt Knogler, led, muskler og bindevæv Meget almindelig Knoglesmerter Muskelspasmer Knoglesmerter Ikke almindelig Muskelspasmer 18

19 Systemorganklasse/ foretrukken term Nyrer og urinveje Det reproduktive system og mammae Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Undersøgelser Alle bivirkninger/hyppighed Nyresvigt Urinretention Bækkensmerter Meget almindelig Træthed Pyreksi Perifert ødem Nedsat neutrofiltal Nedsat antal hvide blodlegemer Nedsat trombocyttal Forhøjet alaninaminotransferase Grad 3-4-bivirkninger/ hyppighed Nyresvigt Ikke almindelig Urinretention Bækkensmerter Træthed Pyreksi Perifert ødem Nedsat neutrofiltal Nedsat antal hvide blodlegemer Nedsat trombocyttal Forhøjet alaninaminotransferase Tabel over bivirkninger Foruden ovennævnte bivirkninger, der er identificeret i de pivotale kliniske studier, er oplysningerne i den følgende tabel 9 indsamlet fra overvågning efter markedsføring. Tabel 9. Bivirkninger rapporteret ved anvendelse efter markedsføring hos patienter behandlet med pomalidomid Alle bivirkninger Grad 3 4 bivirkninger /hyppighed /hyppighed Systemorganklasse/ foretrukken term Infektioner og parasitære sygdomme Blod og lymfesystem Metabolisme og ernæring Ikke kendt Reaktivering af hepatitis B Pancytopeni Hyperurikæmi Ikke kendt Reaktivering af hepatitis B Pancytopeni Hyperurikæmi Nervesystemet Ikke almindelig Tumorlysesyndrom Intrakraniel blødning Ikke almindelig Tumorlysesyndrom Hjerte Ikke almindelig Cerebrovaskulært anfald Hjertesvigt Atrieflimmer Myokardieinfarkt Ikke almindelig Cerebrovaskulært anfald Intrakraniel blødning Hjertesvigt Atrieflimmer Ikke almindelig Myokardieinfarkt 19

20 Systemorganklasse/ foretrukken term Immunsystemet Luftveje, thorax og mediastinum Lever og galdeveje Hud og subkutane væv Undersøgelser Alle bivirkninger /hyppighed Angioødem Urticaria Næseblod Interstitiel lungesygdom Ikke almindelig Hepatitis Ikke kendt Lægemiddelfremkaldt reaktion med eosinofili og systemiske symptomer Toksisk epidermal nekrolyse Stevens-Johnsons syndrom Forhøjet urinsyre i blodet Grad 3 4 bivirkninger /hyppighed Ikke almindelig Angioødem Urticaria Ikke almindelig Næseblod Interstitiel lungesygdom Ikke kendt Lægemiddelfremkaldt reaktion med eosinofili og systemiske symptomer Toksisk epidermal nekrolyse Stevens-Johnsons syndrom Ikke almindelig Forhøjet urinsyre i blodet Beskrivelse af udvalgte bivirkninger Teratogenicitet Pomalidomid er strukturelt i familie med thalidomid. Thalidomid er kendt som et teratogent stof hos mennesker og forårsager svære livstruende fødselsdefekter. Det blev fundet, at pomalidomid var teratogent hos både rotter og kaniner, når det blev administreret i perioden med major organogenese (se pkt. 4.6 og 5.3). Det forventes det, at pomalidomid har en teratogen virkning hos mennesker, hvis det indtages under graviditet (se pkt. 4.4). Neutropeni og trombocytopeni Hos patienter, der fik kombinationsbehandling med pomalidomid i kliniske studier, forekom neutropeni hos op til 46,8 % af patienterne (41,7 % grad 3 eller 4). Neutropeni førte ikke til seponering af pomalidomid hos nogen patienter og var sjældent alvorligt. Febril neutropeni (FN) blev rapporteret hos 3,2-6,7 % af patienterne og var alvorlig hos 1,8-4,0 % af patienterne (se pkt. 4.2 og 4.4). Hos patienter, der fik kombinationsbehandling med pomalidomid i kliniske studier, forekom trombocytopeni hos 27,0-36,7 % af patienterne. Trombocytopeni var grad 3 eller 4 hos 20,7-27,3 % af patienterne, førte til seponering af pomalidomid hos 0,7 % af patienterne og var alvorligt hos 0,4-1,7 % af patienterne (se pkt. 4.2 og 4.4). Neutropeni og trombocytopeni havde en tendens til at forekomme hyppigere i løbet af de første 2 behandlingscyklusser med pomalidomid. Infektion Infektion var den mest almindelige ikke-hæmatologiske toksicitet. Hos patienter, der fik kombinationsbehandling med pomalidomid i kliniske studier, forekom infektion hos 55,0-80,2 % af patienterne (24,0-30,9 % grad 3 eller 4). Øvre luftvejsinfektion og pneumoni var de hyppigst forekommende infektioner. Dødelige infektioner (grad 5) forekom hos 2,7-4,0 % af patienterne. Infektioner førte til seponering af pomalidomid hos 2,0-2,9 % af patienterne. 20

21 Tromboemboliske hændelser Profylakse med acetylsalicylsyre (og andre antikoagulantia hos højrisikopatienter) var obligatorisk for alle patienter i kliniske studier. Behandling med antikoagulantia anbefales (medmindre det er kontraindiceret) (se pkt. 4.4). Hos patienter, der fik kombinationsbehandling med pomalidomid i kliniske studier, forekom venøse tromboemboliske hændelser (VTE) hos 3, % af patienterne (1,3-5,4 % grad 3 eller 4). VTE blev rapporteret som alvorlig hos 1,7-4,3 % af patienterne, ingen dødelige reaktioner blev rapporteret, og VTE var forbundet med seponering af pomalidomid hos op til 1,8 % af patienterne. Perifer neuropati Pomalidomid i kombination med bortezomib og dexamethason Patienter med aktuel perifer neuropati grad 2 med smerter inden for 14 dage før randomisering blev ekskluderet fra kliniske studier. Perifer neuropati forekom hos 55,4 % af patienterne (10,8 % grad 3, 0,7 % grad 4). Eksponeringsjusterede hyppigheder var sammenlignelige i behandlingsarmene. Ca. 30 % af patienterne, der oplevede perifer neuropati, havde en anamnese med neuropati ved baseline. Perifer neuropati førte til seponering af hhv. bortezomib hos ca. 12,9 % af patienterne, pomalidomid hos 1,8 % og dexamethason hos 2,2-8,9 % af patienterne. Se også produktresuméet for bortezomib. Pomalidomid i kombination med dexamethason Patienter med aktuel perifer neuropati grad 2 blev ekskluderet fra kliniske studier. Perifer neuropati forekom hos 12,3 % af patienterne (1,0 % grad 3 eller 4). Ingen reaktioner med perifer neuropati blev rapporteret som alvorlige, og perifer neuropati førte til seponering hos 0,3 % af patienterne (se pkt. 4.4). Blødning Blødningsforstyrrelser er blevet rapporteret med pomalidomid, især hos patienter med risikofaktorer, såsom samtidig administration af lægemidler, der øger tendensen til blødning. Blødningshændelser har omfattet epistaxis, intrakraniel blødning og mave-tarm-blødning. Allergiske reaktioner og svære hudreaktioner Der er blevet rapporteret angioødem og svære kutane reaktioner, herunder SJS, TEN og DRESS, ved brug af pomalidomid. Patienter med tidligere svært udslæt i forbindelse med lenalidomid eller thalidomid må ikke få pomalidomid (se pkt. 4.4). Indberetning af formodede bivirkninger Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V. 4.9 Overdosering Doser af pomalidomid så høje som 50 mg som enkeltdosis hos raske frivillige og 10 mg én gang dagligt som gentagne doser hos myelomatosepatienter er undersøgt uden rapporterede alvorlige bivirkninger med relation til overdosering. I studier blev det fundet, at pomalidomid blev fjernet ved hæmodialyse. I tilfælde af overdosering anbefales understøttende behandling. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunsuppressiva, Andre immunsuppressiva, ATC-kode: L04AX06 21

22 Virkningsmekanisme Pomalidomid har en direkte anti-myelom tumoricid aktivitet, immunmodulerende aktiviteter og hæmmer stromacellernes støtte til tumorcellevækst ved myelomatose. Pomalidomid hæmmer specifikt proliferation og inducerer apoptose af hæmatopoietiske tumorceller. Desuden hæmmer pomalidomid proliferation af lenalidomid-resistente myelomatose-cellelinjer og virker synergistisk med dexamethason på induktion af tumorcelle-apoptose i både lenalidomid-følsomme og lenalidomid-resistente cellelinjer. Pomalidomid øger celle-medieret immunitet fra både T-celler og naturlige dræberceller (natural killer cells, NK-celler) og hæmmer monocytters produktion af proinflammatoriske cytokiner (f.eks. TNF-α og IL-6). Pomalidomid hæmmer også angiogenese ved at blokere migration og adhæsion af endotelceller. Pomalidomid binder direkte til proteinet cereblon (CRBN), som er en del af et E3-ligasekompleks, der omfatter deoxyribonukleinsyre (dna) damage-binding protein 1(DDB1), cullin 4 (CUL4) og regulator af cullins-1 (Roc1), og kan hæmme auto-ubiquitineringen af CRBN i komplekset. E3-ubiquitinligaser er ansvarlige for poly-ubiquitineringen af mange forskellige substratproteiner og kan muligvis delvist forklare de pleiotrope cellulære virkninger, der observeres ved behandling med pomalidomid. Når pomalidomid er til stede in vitro, er substratproteinerne Aiolos og Ikaros mål for ubiquitinering og efterfølgende nedbrydning, hvilket fører til direkte cytotoksiske og immunmodulerende virkninger. In vivo førte pomalidomidbehandlingen til en reduktion af niveauet af Ikaros hos patienter med relaps lenalidomid-refraktær myelomatose. Klinisk virkning og sikkerhed Pomalidomid i kombination med bortezomib og dexamethason Virkningen og sikkerheden af pomalidomid i kombination med bortezomib og lavdosis dexamethason (Pom+Btz+LD-Dex) blev sammenlignet med bortezomib og lavdosis dexamethason (Btz+LD-Dex) i et multicenter, randomiseret, open-label fase III-studie (CC-4047-MM-007) hos tidligere behandlede voksne patienter med myelomatose, som mindst havde fået et tidligere behandlingsprogram, der indbefattede lenalidomid, og har vist sygdomsprogression under eller efter den sidste behandling. I alt 559 patienter indgik og blev randomiseret i studiet: 281 i armen med Pom+Btz+LD-Dex og 278 i armen med Btz+LD-Dex. 54 % af patienterne var mænd med en medianalder for den samlede population på 68 år (min; max: 27; 89 år). Ca. 70 % af patienterne var refraktære over for lenalidomid (71,2 % i Pom+Btz+LD-Dex, 68,7 % i Btz+LD-Dex). Ca. 40 % af patienter havde deres første relaps, og ca. 73 % af patienterne fik bortezomib som tidligere behandling. Patienterne i Pom+Btz+LD-Dex-armen fik administreret 4 mg pomalidomid oralt på dag 1 til 14 i hver 21-dages cyklus. Bortezomib (1,3 mg/m 2 /dosis) blev administreret til patienter i begge studiearme på dag 1, 4, 8 og 11 i en cyklus på 21-dage for cyklus 1 til 8 og på dag 1 og 8 i en cyklus på 21 dage for cyklus 9 og fremover. Lavdosis dexamethason (20 mg/dag [ 75 år] eller 10 mg/dag [> 75 år]) blev administreret til patienterne i begge studiearme på dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 og 12 i en cyklus på 21 dage for cyklus 1 til 8 og på dag 1, 2, 8 og 9 i hver efterfølgende cyklus på 21 dage fra cyklus 9 og fremover. Doserne blev reduceret, og behandling blev midlertidigt afbrudt eller stoppet efter behov for at håndtere toksicitet (se pkt. 4.2). Det primære effektendepunkt var progressionsfri overlevelse (progression free survival, PFS) vurderet af en Independent Response Adjudication Committee (IRAC) i henhold til kriterierne fra International Myeloma Working Group (IMWG) ved brug af intention-to-treat-populationen (ITT). Efter en median opfølgning på 15,9 måneder var median PFS-tid 11,20 måneder (95 % CI: 9,66; 13,73) i armen med Pom+Btz+LD-Dex. I armen med Btz+LD-Dex var den mediane PFS-tid 7,1 måneder (95 % CI: 5,88; 8,48). En oversigt over samlede effektdata er vist i tabel 10 med afskæringsdatoen 26. okt Kaplan- Meier-kurven for PFS for ITT-populationen kan ses i figur 1. 22