MAGASINET. MAGASIN FOR PRAKTISERENDE LÆGER og SPECIALLÆGER. læs inde i bladet. Degludec (Tresiba ) af Professor, overlæge, dr.med.

Transkript

1 MAGASINET TIL VENTEVÆRELSET DIT LÆGEMAGASIN INDLÆG Nr. 2 april årgang ISSN Nr MAGASIN FOR PRAKTISERENDE LÆGER og SPECIALLÆGER læs inde i bladet Degludec (Tresiba ) af Professor, overlæge, dr.med. Sten Madsbad Præmatur ejakulation Af overlæge, klinisk lektor, Ellids Kristensen Udredning og behandling af sæsonbetinget allergisk rhino-conjunctivitis Af overlæge, dr.med. Peter Plaschke Behandling af Kronisk Obstruktiv Lungelidelse (KOL) i stabil fase Af Afdelingslæge Anders Løkke

2 Denne side er reserveret MSD

3 Ansvarshavende: Adm. direktør Tina Brage Vabø Redaktionen: cand polit. John Vabø (redaktør) Klinikchef, overlæge dr. med., Jette Ingerslev Speciallæge i gynækologi, Christine Felding Læge, Morten Frost Nielsen Artikler, pressemeddelelser, produktinformationer m.v. modtages på cd i wordperfect eller på tbv@scanpublisher.dk, og skal være redaktionen i hænde senest 3 uger før udgivelsestidspunktet. Illustrationer, fotos mv. skal leveres som orginalmateriale eller elektronisk som PDF, JPG.Power Point filer kan ikke bruges. Citat tilladt med kildeangivelse. Annoncer: Adriana Radaic ar@scanpublisher.dk Abonnement: 6 udgaver (incl. moms): Kr. 225,- Adresseændringer m.v. bedes mailet til Hanne Solberg på hs@scanpublisher.dk Ved henvendelse bedes abonnementsnummer oplyst (otte cifre, påtrykt bag på magasinet). abonnement@scanpublisher.dk Redaktionens og udgivers adresse: Scanpublisher A/S Forlaget John Vabø A/S Emiliekildevej 35, 2930 Klampenborg Tlf.: Fax: www. scanpublisher.dk ISSN Nr Administration: Tina Brage Vabø tbv@scanpublisher.dk Layout og tryk: Scanprint a s INDHOLD 2/2014 Degludec (Tresiba ) af Professor, overlæge, dr.med. Sten Madsbad, Endokrinologisk afdeling, Hvidovre Hospital 6 Hvor står vi i dag med interventionel antihypertensiv behandling? Af professor, overlæge, dr. med. Hans Ibsen, Holbæk Sygehus, Kardiologisk Afsnit, Medicinsk Afdeling 12 Præmatur ejakulation Af overlæge, klinisk lektor, Ellids Kristensen, Sexologisk Klinik, Psykiatrisk Center København 16 Udredning og behandling af sæsonbetinget allergisk rhino-conjunctivitis Af overlæge, dr.med. Peter Plaschke, Formand Dansk Selskab for Allergologi (DSA), Klinik for allergi, Dermato-allergologisk afdeling, Gentofte Hospital 22 Behandling af Kronisk Obstruktiv Lungelidelse (KOL) i stabil fase Af Afdelingslæge Anders Løkke, Lungemedicinsk Afdeling, Århus Sygehus Nørrebrogade 26 En lettere adgang for borgere til akuthjælp døgnet rundt i Region Hovedstaden af Enhedschef Jan Nørtved, Akutberedskabet, Region Hovedstaden 30 APD er en audiologisk diagnose Af tale-hørekonsulent Anni Mackenhauer, Aalborg Kommune og hørekonsulent Dorthe Mølgaard, Center for Hjælpemidler og Kommunikation 36 Kontrolleret af Kontrolleret oplag: i perioden 1. januar juni 2012 lægemagasinet 2 3

4 Denne side er reserveret MSD

5 Denne side er reserveret Bayer A/S

6 Degludec (Tresiba ) et nyt basal insulin med unikke farmakologiske egenskaber af Professor, overlæge, dr.med. Sten Madsbad Endokrinologisk afdeling, Hvidovre Hospital Basal langtidsvirkende insulin benyttes i behandlingen af type 1 diabetes, hvor det kombineres med hurtigtvirkende insulin til måltiderne, og til behandling af type 2 diabetes, hvor det injiceres ved sengetid (natinsulin) eller om morgenen ofte i kombination med tablet metformin. Som basal insulin kan benyttes NPH insulin f.eks. insulatard, insulin detemir (Levemir ) og insulin glargin (Lantus ). Insulin Insulatard har en kortere halveringstid end Lantus og Levemir og skal for at dække alle 24 timer ofte doseres to gange i døgnet. Insulatard er karakteriseret ved en stor dag-til-dag variation i absorptionshastigheden, hvilket påvirker stabiliteten af blodglukosekontrollen. Virkningsprofilen er også karakteriseret ved en peak effect, der f.eks. ligger omkring kl. 03 om natten, når det doseres ved sengetid, hvilket ikke er hensigtsmæssigt, da insulinbehovet er mindst kl. 0.3, hvilket medfører en øget risiko for natlige hypoglykæmier. Insulin Levemir og specielt insulin Lantus har en længere virkningsprofil, med en meget mindre udtalt peak effekt og en mere ensartet dag-til-dag absorptionshastighed. Insulin Lantus og Levemir er således bedre insuliner end NPH insulin, hvilket har medført, at hovedparten af patienterne i dag behandles med et af disse to langtidsvirkende insuliner. Begge insuliner har noget peak effekt og en virkningstid på op til 24 timer, længst for insulin Lantus. For begge insuliner gælder det, at hos nogle patienter er det nødvendigt at administrere to doser i døgnet (morgen og aften) for at opnå god kontrol af hyperglykæmien i alle døgnets 24 timer. Det ideelle basale Insulin præparat er karakteriseret ved at dække insulinbehovet over alle døgnets 24 timer, samt at have en lille dag til dag variation i absorptionshastighed og at være uden peak effekt, altså at have en flad virkningsprofil, der ikke varierer over døgnet. De to sidste egenskaber vil reducere risikoen for hypoglykæmi, specielt om natten. Insulin degludec (Tresiba ) er et nyt basal insulin fra NovoNordisk med farmakologiske egenskaber, der vil blive diskuteret i aktuelle artikel. Farmakologisk profil Efter injektion i subkutis begynder insulin Tresiba molekylerne at associere i lange kæder som perler på en snor, hvorfra insulinet frigives til blodet (figur 1). Denne proces er meget konstant over døgnets 24 timer, hvilket forklarer den stabile insulinkoncentration i blodet uden nogen peak effekt (figur 2). Insulin Tresiba har en halveringstid på omkring 25 timer og en virkningstid på over 42 timer, mod omkring timer for insulin Lantus og Levemir. På grund af den lange halveringstid doseres insulin Tresiba én gang i døgnet, og ved ændring i dosis varer det 3-4 dage før en ny steady-state tilstand er etableret. Det betyder, at der kun skal reguleres på insulindosis med fra 3-6 dages interval, og mest optimal cirka én gang om ugen, når den glykæmiske kontrol indstilles. Insulin Tresiba er blevet sammenlignet med insulin Lantus, og resultaterne viser, at insulin Tresiba har en mindre dag til dag variation i absorptionshastighed og en fladere virkningsprofil. Insulin Tresiba kan tages på forskellige tidspunkter af døgnet uden at den glykæmiske kontrol forringes, hvilket giver patienten større fleksibilitet, således, at hvis en insulininjektion f.eks. er glemt om morgenen, så kan dosis injiceres om aftenen uden at graden af glykæmisk kontrol forringes eller risikoen for hypoglykæmi øges. Insulin Tresiba findes i to doser: 100 enheder/ml og 200 enheder/ml, hvilket er en fordel f.eks. i behandlingen af type 2 diabetes patienter, der ofte behandles med store doser af insulin. Insulin Tresiba er godkendt i Europa, men de europæiske (EMA) og de amerikanske sundhedsmyndigheder (FDA) er ikke enige i vurderingen af den kardiovaskulære risikoprofil, og FDA har

7 Efterhånden som Zn-ionen tabes ved diffusion, så frigives monomerer fra multi-hexamerkæderne Figur 1. Efter injektion danner Tresiba lange rækker af hexamerer, hvorfra insulin frigives med en jævn hastighed over døgnets 24 timer, hvilket forklarer den konstante virkningsprofil, der er illustreret i figur 2.. in ) 4 ) in / m g 3 / m k g / k g( m2 ( m I R G I R 1 G Effekt på glukosekontrol over 24 timer U/kg 0.6 U/kg 0.4 U/kg Day 6 Day 7 Figur 2 viser den konstante flade virkningsprofil over 24 timer for 3 forskellige doser af insulin Tresiba efter 6 dages behandling. Det fremgår af figuren, at insulin Tresiba dækker alle døgnets 24 timer med kun én injektion i døgnet, samt at insulin Tresiba er stort set uden noget peak effekt, hvilket er en af forklaringerne på reduktionen i specielt natlig hypoglykæmi. Den lille dag til dag variation i absorptionshastigheden af insulin Tresiba er også med til at forklare reduktionen i hypoglykæmi. forlangt, at et større studie med kardiovaskulære endepunkter gennemføres før brugen af Tresiba kan godkendes i USA. Kliniske studier Ved type 1 diabetes kombineres Tresiba med en hurtigtvirkende insulinanalog før måltider, mens det kan administreres alene ved type 2 diabetes eller i kombination med orale antidiabetika, oftest metformin. Kombinationen med metformin anbefales, da det reducerer dosis af insulin, forbedrer den glykæmiske kontrol og reducerer risikoen for vægtstigning, der ofte er associeret med insulinbehandling. I alt er gennemført 9 fase 3 studier med insulin Tresiba af 26 til 52 ugers varighed. I de fleste studier er insulin Tresiba sammenlignet med insulin Lantus. Alle studierne har haft et design, hvor det er blevet tilstræbt at opnå samme grad af glykæmisk kontrol ( threat-to-target design) i Tresiba og Lantus behandlingsarmen. I en meta-analyse, der inkluderede 7 studier, hvor insulin Tresiba og insulin Lantus blev sammenlignet, fandtes i type 2 studierne en reduktion på henholdsvis 17 % og 32 % i antallet af totale og natlige hypoglykæmier hos gruppen af patienter behandlet med Tresiba. I type 1 studierne var risikoen for natlige hypoglykæmitilfælde reduceret med 25 % i gruppen af patienter behandlet med Tresiba sammenlignet med insulin Lantus. Forskellen i reduktion i hypoglykæmi var mere udtalt efter 15 ugers behandling, efter at en stabil glykæmisk kontrol var opnået. Således var hos type 2 diabetes patienterne reduktionen i antallet af totale og natlige hypoglykæmitilfælde reduceret med henholdsvis 25 Rent praktisk søges om tilskud på eller Tilskudsansøgningen skal indeholde diabetes type, hidtidig behandling og HbA1c. I relation til hypoglykæmi skal oplyses om hyppighed, sværhedsgrad og tidspunkt på døgnet for hypoglykæmi. Ideelt bør medsendes eksempler på målte blodglukoseværdier og den klinisk betydning af hypoglykæmitilfældene for patienten. Anden begrundelse kan være svingende blodglukoser eller behov for fleksibel injektionstidspunkt på grund af hjemmesygeplejerske, der giver injektionen, eller erhverv. lægemagasinet 2 7

8 Reduction i riiskoen for Hypoglykæmi i vedligeholdelsesfasen efter 15 ugers behandling Tresiba vs. Lantus Totalt Type 2 diabetes - 25 % Type 1 diabetes + 2 % Natlige Type 2 diabetes - 38 % Type 1 diabetes - 25 % Figur 3 summerer reduktionen i hypoglykæmi i vedligeholdelsesfasen efter 15 ugers behandling med enten insulin Tresiba eller insulin Lantus. I mata-analysen er medtaget 9 studier hvor Tresiba sammenlignes med Lantus ; (Ratner et al, Diabetes Obesity & Metab 2013;15(2): ). % og 38 %. Hos type 1 patienterne var reduktionen i antallet af natlige hypoglykæmier i denne periode 25 % i gruppen behandlet med Tresiba sammenlignet med Lantus behandling (figur 3). Der fandtes ingen forskel i risikoen for svær hypoglykæmi, der krævede assistance fra anden person. Det er en begrænsning i studierne, at der ikke er inkluderet personer med tendens til svære hypoglykæmier. Studierne viser, at ved samme grad af glykæmisk kontrol udtrykt ved HbA1c er specielt risikoen for natlig hypoglykæmi reduceret under behandling med insulin Tresiba sammenlignet med insulin Lantus ved såvel type 1 som type 2 diabetes. Vægtstigningen var ikke forskellig under behandling med Tresiba og Lantus. Kommentar Insulinpræparaterne udvikles stadigt, i form af nye insulinanaloger. Vi har gennem mange år haft de hurtigtvirkende insulinanaloger, kombinationspræparater af hurtigt- og langsomtvirkende insulinanaloger, f.eks. Novomix 30 og de basale langtidsvirkende insulin Lantus og Levemir. De basale insulinanaloger er bedre insuliner end NPH insulin (Insulatard ) på grund af deres længere virkningsprofil, mere ensartede dag til dag virkningssprofil, samt at de har en fladere døgnprofil. Nu er insulin Tresiba kommet på markedet med en endnu længere og fladere virkningsprofil, der er karakteriseret ved en mindre udtalt dag til dag variation i virkningsprofilen end insulin Lantus. Det har reduceret risikoen for specielt natlig hypoglykæmi, hvilket er vigtigt, da risikoen for hypoglykæmi ofte er den begrænsende faktor for hvor god en glykæmisk kontrol, der kan opnås. Insulin Tresiba er også associeret med en større fleksibilitet i forhold til injektionstidspunkt, således viste et studie, at om tidsintervallet mellem to injektioner var 8 timer versus 40 timer, havde det ikke betydning for graden af glykæmisk kontrol. Det er vigtigt at være opmærksom på, at insulin Tresiba, på grund af den lange halveringstid, skal dosisreguleres med 4-7 dages interval, når den glykæmiske kontrol indstilles. Tresiba blev markdesført i marts 2013, og der skal søges om enkeltilskud. Indikationen er behandling af diabetes mellitus hos voksne, hvor stor variabilitet i glukose fra dag til dag eller hypoglykæmi fortsat er et problem på trods af behandling med insulin Levemir eller Lantus. Læs Lægemagasinet på nettet

9 Denne side er reserveret Novo Nordisk Scandinavia AB

10 Denne side er reserveret Novo Nordisk Scandinavia AB

11 Bio-Oil er en hudpleje olie, som hjælper med at forbedre udseendet af ar, stræk-mærker og ujævne hudnuancer. Den indeholder planteekstrakter, vitaminer og den banebrydende ingrediens PurCellin Oil TM. For yderligere produktinformation og resultater af studier besøg bio-oil.com. Bio-Oil er det bedst sælgende produkt inden for ar og strækmærker i 17 lande.* Vejl. pris 119,95 for 60 ml. Bio-Oil distribueres i Danmark af Cederroth A/S. For spørgsmål og kommentarer vedrørende Bio-Oil ring eller mail til danmark@cederroth.com *se bio-oil.com

12 Hvor står vi i dag med interventionel antihypertensiv behandling? Af professor, overlæge, dr. med. Hans Ibsen, Holbæk Sygehus, Kardiologisk Afsnit, Medicinsk Afdeling Figur 1. Barorector stimulations udstyret (med tilladelse fra firmaet CVRx) Ud fra befolkningsundersøgelser er det estimeret, at mere end 1 million danskere har forhøjet blodtryk. Over er i antihypertensiv behandling, og som bekendt er det kun godt 50% som når behandlingsmålene. Hvor stor en del af de behandlede patienter der er sandt behandlingsresistente afhænger af sværhedsgraden af blodtryksforhøjelsen, men det vil dreje sig omkring 5-15% som ikke kan nå behandlingsmålene på en kombination af tre forskellige antihypertensiva, inkluderende et diuretikum. Når man meget strikt definerer behandlingsresistens og sikrer sig god medicincomliance, er det nok under 10% der er sand behandlingsresistente. Nye interventionelle behandlingsprincipper har mødt meget stor interesse. Resultaterne af de første undersøgelser af percutan renal sympaticus denervering modtog vi med stor begejstring. Den første proof of concept undersøgelse viste blodtryksfald af størrelsesorden 30 mmhg i systolisk blodtryk. De samme resultater blev publiceret i den første ublindede randomiserede undersøgelse, igen en blodtryksforskel på ca. 30 mmhg, mellem den interventionelt behandlede gruppe og kontrolgruppen. Resultaterne har givet anledning til en omfattende aktivitet på området i mange lande, specielt i Tyskland. I Danmark foregår der på en række centre undersøgelser under mere protokollerede design. Med spænding afventes resultater af egentlige randomiserede, blindede undersøgelser med sham procedure i kontrolgruppen.. En mindre dansk randomiseret undersøgelse vil nok blive afsluttet i løbet af indeværende år. En norsk dobbeltblindet undersøgelse er publiceret online den 3. marts 2014 i Hypertension. Der er dog tale om en lille undersøgelse omfattende 20 patienter, undersøgelsen blev stoppet i utide da blodtryk faktisk var lavere i kontrolgruppen efter 6 måneders follow-up, hvor man tillod medicinjustering i begge grupper. Således et skuffende resultat. Resultaterne fra den såkaldte Symplicity III undersøgelse omhandler 530 patienter, randomiseret til renal denervering og SHAM procedure afventes. Det er dog allerede udmeldt, og undersøgelsen er stoppet at der ikke er forskel på de to grupper vedrørende det primære effektmål, nemlig klinikblodtryk. Undersøgelsen vil blive præsenteret ved det kommende American College of Cardiology meeting i Washington, 31. marts 2014, og samtidig lovet publiceret i New England Journal of Medicine. Resultaterne er således skuffende, og alle holder vejret indtil en mere detaljeret analyse er publiceret. Der er ingen tvivl om, at der er patienter der responderer på renal denervering med meget markante blodtryksfald, men på nuværende tidspunkt er der således usikkerhed om hvordan man udvælger de patienter der vil respondere. Dette vil blive et meget vigtigt forskningsområde. Et muligt alternativ til renal denervering kan være en relativ ny interventionel behandlingsteknik, nemlig barorefleks aktiverings terapi (BAT). Ved elektrisk stimulation af afferente barorefleksimpulser fra sinus caroticus, simuleres blodtryksforhøjelse i centralnervesystemet og det modsvares ved en reduktion i efferent sympatisk aktivitet og et fald i blodtryk. Der ses trinvist blodtryksfald ved stigende elektrisk stimulering. Med implanteret impulsgenerator til stimulation af carotis baroreceptorene er der set blodtryksfald af størrelsesorden 30 mmhg i forhold til placebo over en 12 måneders periode. Teknikken har været anvendt med fald i blodtryk på 22 mmhg hos patienter hvor renal denervering ikke har været effektiv. Det er en fordel, at der relativt enkelt kan gennemføres dobbeltblindede

13 undersøgelser med skiftevis aktiveret/ inaktiveret system, hvorved behandlingsgevinsten kan klarlægges. Det første system anvendte bilateral elektrodeanbringelse på karotis og var ikke uden bivirkninger i form af hæmatomer, smerter, nerveskade og infektioner. Et nyt system med mindre elektrode og batteri implanteres unilateralt ved en mere simpel procedure. Komplikationsraten er reduceret til under 10%, alle temporære. BAT er godkendt til anvendelse i Europa. Det har endnu ikke været anvendt i Danmark, men på Odense Universitetshospital, Syddansk Universitet, er indledende planlægning så småt begyndt. Indgrebet kræver karkirurgisk ekspertise og follow-up i et netværk af blodtrykseksperter og fysiologer. Der er tale om et lovende fysiologisk velfunderet princip, men rutinemæssig anvendelse kræver yderligere randomiserede erfaringer mhp. effekt og sikkerhed. Nu håber vi på, at vi ikke bliver skuffede! Barostim: Inhibits Sympathetic Activity Muscle Sympathetic Nerve Activity After 3 Months of Therapy in 57 y/o Male Arterial Blood Pressure ABP [mmhg] (mmhg) Muscle Sympathetic MSNA Nerve Activity [%] (%) OFF ON OFF Time (min) [mins] Heusser et al, J Hypertension 2010 Figur 2. Blodtryk og muskel sympatisk nerveaktivitet uden vs. med baroreceptorstimulation. (Med tilladelse fra firmaet CVRx). ON OFF Referencer Sverre E. Kjeldsen, Eyvind Gjønnæss, Ulla Hjørnholm et al. Adjusted Drug Treatment Is Superior to Renal Sympathetic Denervation in Patients With True Treatment-Resistant Hypertension Print ISSN: X. Online ISSN: Published online March 3, 2014 Ibsen H, Mathiassen ON; Interventionel Antihypertensiv Behandling. Ugeskrift for Læger. (i trykken) Wells Fargo Securities, Equity Research, Jan 9, 2014 Lohmeier TE, Iliescu R. Handb Clin Neurol. 2013;117 Menne J et al. Nephrol Dial Transplant Feb;28(2) Figur og 2. generations udstyr (med tilladelse fra firmaet CVRx) lægemagasinet 2 13

14 Pressenyt Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har netop godkendt det første og eneste lægemiddel til behandling af kronisk nældefeber Xolair (omalizumab). Kronisk nældefeber kan være meget invaliderende. Med godkendelsen af Xolair får de hårdest ramte patienter nu nyt håb om et liv med færre eller ingen symptomer. Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har netop godkendt Xolair til behandling af kronisk nældefeber hos voksne og unge over 12 år, der har utilstrækkelig effekt, eller som ikke kan tåle behandling med antihistaminer. Xolair bliver dermed den første og eneste godkendte behandling til en patientgruppe, der hidtil ikke har haft andre muligheder. Nældefeber er en meget udbredt hudsygdom. Den nøjagtige hyppighed er ukendt, men ca. 20 % af befolkningen oplever ét eller flere anfald af nældefeber i løbet af livet. 1 Kronisk nældefeber kan være voldsomt invaliderende og påvirke søvn samt patienternes arbejds- og privatliv. Sygdommen har derfor ofte store konsekvenser for livskvaliteten, både af kosmetiske og psykologiske grunde 2 og kan forårsage angst og depression. Ny behandling giver håb Hidtil har man behandlet kronisk nældefeber med høje doser af antihistaminer, men med godkendelsen af Xolair får de hårdest ramte patienter nyt håb om et liv med færre eller ingen symptomer. Det betyder ikke bare et bedre liv for patienterne, men også samfundsmæssige gevinster i form af færre udgifter til sundhedspleje samt færre omkostninger forbundet med sygefravær og nedsat arbejdsevne. 3 Xolair blev oprindeligt udviklet til behandling af patienter med svær allergisk astma. Men takket være en større international undersøgelse iværksat af bl.a. hud- og allergicentret på Odense Universitetshospital, ved man nu, at injektioner med astmalægemidlet Xolair også har en positiv effekt på de hårdest ramte patienter med kronisk nældefeber. Undersøgelser viser, at patienter kan være symptomfrie allerede få dage efter første behandling med Xolair. Studier bag godkendelsen EMAs godkendelse af Xolair er baseret på resultaterne af tre vigtige fase-iii studier (ASTERIA I, ASTERIA II and GLACIAL), hvor mere end patienter med kronisk nældefeber, som ikke responderede på behandling med antihistaminer, deltog. Resultaterne viste, at Xolair har en signifikant effekt på kløe og udslet og i nogle tilfælde helt fjerner symptomerne. Xolair viste sig også at have en signifikant indflydelse på patienternes oplevede livskvalitet. 1 Apoteket.dk (2012): Nældefeber (Uticaria) via maurer, M. et al. (2011): Unmet clinical needs in chronic spontaneous urticaria. A GALEN task force report. Allergy 66: Kilde: Effector

15 Denne side er reserveret Novartis Healthcare

16 Præmatur ejakulation Af overlæge, klinisk lektor, Ellids Kristensen, Sexologisk Klinik, Psykiatrisk Center København Fotograf: Linda Hansen Boks 1 Præmatur ejakulation (PE) defineres som: Ejakulationen opstår altid eller næsten altid før eller inden for omkring et minut efter vaginal penetration, der er manglende evne til at forsinke ejakulation ved næsten alle vaginale penetrationer og det er forbundet med personligt ubehag, besvær, frustration og / eller undgåelse af seksuelle relationer. International Society of Sexual Medicine (ISSM) Indledning Præmatur ejakulation (PE) for tidlig sædafgang er den hyppigste seksuelle dysfunktion hos mænd under 60 år. Tilstanden kan være så udtalt, at ejakulationen sker inden penetration (ante portas). Ikke alle, der selv opfatter deres sædafgang som for tidlig, opfylder kriterierne for en seksuel dysfunktion. Der er således i mange tilfælde tale om, hvad manden opfatter som tidlig sædafgang, og ikke i klinisk forstand for tidlig. Det er ikke sjældent partneren, der klager over at samlejet varer for kort tid, og opfordrer manden til at gøre noget ved det. Definition WHO ICD-10 diagnosesystemet fra 1992 beskriver PE som vanskeligheder ved at kontrollere ejakulationsrefleksen tilstrækkeligt længe til at begge partnere kan føle sig tilfredsstillet. Det amerikanske DSM-IV-TR diagnose kriterium, er persisterende eller tilbagevendende ejakulation ved minimal seksuel stimulation før, ved eller kort efter penetration og før personen ønsker det. Disse definitioner er imidlertid ikke specifikke, idet de ikke indeholder både tidsangivelse, manglende kontrol /evne til at udsætte sædafgangen samt bekymringer forbundet dermed. Den nyeste udgave af det amerikanske diagnose system, DSM-5, bruger da også den evidensbaserede definition som the International Society of Sexual Medicine (ISSM) er kommet frem til: ejakulationen opstår altid eller næsten altid før eller indenfor omkring et minut efter vaginal penetration, der er manglende evne til at forsinke ejakulation ved næsten alle vaginale penetrationer og det er forbundet med personligt ubehag, besvær, frustration og / eller undgåelse af seksuelle relationer 1-3 (boks 1). Tiden angives som intravaginal ejaculation latency time (IELT), som defineres som den tid der går fra starten af penetration af vagina til starten af sædafgangen 1-3. Tiden kan måles meget nøjagtigt ved at den kvindelige partner udstyres med et stopur. Undersøgelser har imidlertid vist, at mandens og kvindens subjektive fornemmelse af hvor lang tid der går, svarer godt overens med tiden målt med stopur. Kategorier af PE PE kan inddeles i fire kategorier, hvoraf kun de to første er egentlig PE 1. Livslang (primær) PE er karakteriseret ved at have været til stede fra de første seksuelle erfaringer og er forblevet et problem hele livet. Tilkommet (sekundær) PE kan have enten en gradvis eller pludselig debut, efter at ejakulationen har været normal forud. Der er en kort IELT, men ofte ikke helt så kort som den der ses ved primær PE. Variabel (situationsbestemt) PE. En del af de mænd, der mener at have PE må siges at være normalvarianter, der enten i bestemte situationer, fx efter længere tids afholdenhed eller med en ny partner, får tidlig sædafgang. Subjektiv (præmaturlignende) PE. Disse mænd klager over for tidlig ejakulation, men har normal IELT (3-6 min), ofte kombineret med reduceret kontrol over ejakulationen. Dertil kommer at PE kan være generel eller situationsbestemt. Den generelle PE er til stede i alle situationer, ved den situationsbestemte er ejakulationen normal i visse situationer men for tidlig i specifikke situationer fx med en bestemt partner, eller kun når manden er sammen med en partner og ikke når han selvstimulerer (tabel 1). FOREKOmst Ved internationale befolkningsundersøgelser angiver 3-30 % at have for tidlig sædafgang 1-3. En del af disse opfylder imidlertid ikke kriterierne for PE som seksuel dysfunktion. I en nyere dansk befolkningsundersøgelse af 2120 mænd mellem 16 og 95 år angav 7 % at de altid eller næsten altid have dette som et problem. Kun 46 % angav aldrig at opleve for tidlig sædafgang. Det var det hyppigste seksuelle problem blandt mændene 4. Den angivne hyppighed i sådanne undersøgelser vil i vid udstrækning afhænge af, hvordan man vurderede om der var PE eller ikke. Ved spørgeskema undersøgelser er der en stor fare for overdiagnostisering, fordi man

17 Tabel 1. Karakteristika ved de forskellige typer af præmatur ejakulation (PE) IELT Livslang (primær) PE Før penetration eller under 1-2 min Tilkommet (sekundær) PE Før penetration eller under 1-2 min Variabel (situationsbestemt) PE Oftest 2 min eller derover Subjektiv (præmaturlignende) PE Normal dvs. 2 min eller derover Debut Livslang Tilkommet Livslang eller tilkommet Livslang eller tilkommet Type Generel Generel/situationel Situationel Generel/situationel Frekvens Konsistent Konsistent/ ikke konsistent Ikke konsistent Konsistent/ ikke konsistent Forpint Oftest Ofte Ja/nej Ja/nej Prævalence 2-3 % 3-5 % > 5 % > 5 % IELT = Intravaginal ejaculation latency time ofte ikke spørger til alle faktorer (varighed af problemet, hyppighed, hvilke situationer det er til stede i, situationsbestemt eller generel, IELT, kontrolelementet og bekymring/frustration forbundet hermed). Det er estimeret at omkring 5 % af mænd i en almen befolkning har en IELT under 2 minutter 3. Samlet set forekommer PE med stort set samme frekvens i alle aldersgrupper, måske med en stigende frekvens hos mænd over 60 år sammenhængende med at de somatiske risikofaktorer hyppigere er til stede i denne aldersgruppe. Som nævnt anvendes IELT som et mål for om der er PE eller ikke. Men hvor lang er den normale IELT tid? En undersøgelse af 500 par fra Tyrkiet, Holland, Spanien, England og USA viste en median IELT tid på 5-6 minutter, hos ældre lidt kortere (4-5 minutter). Disse værdier varierede for forskellige lande (Tyrkiet kortest, England og USA længst), en variationen der ikke kunne forklares af circumcision eller kondombrug 5. Primær PE og retarderet ejakulation kan ses som to yderpunkter på et kontinuum, som spænder fra meget hurtig ejakulation til meget forsinket ejakulation. I en amerikansk undersøgelse af 110 mænd fandt man at kun omring 60 % af mænd, der havde diagnosen PE ifølge DSM-IV-TR kriterierne, havde IELT på under 2 minutter (35 % havde IELT på 2-5 minutter, 13 % på 5-25 minutter). Imidlertid havde 6 % af mænd, der ikke havde PE ifølge DSM-IV-TR kriterierne, IELT under 2 minutter 7. Den subjektive fornemmelse af hvad der er kort, normal eller lang ejakulationstid, er formentlig en betydelig årsag til at nogen diagnosticeres med PE selvom de har en ejakulationstid, der ligger indenfor normalen. Ved definitionen af PE tages der udgangspunkt i en heteroseksuel mand, der har samleje med en kvinde. Problemet kan naturligvis også vise sig hos heteroseksuelle mænd, der ikke har samleje og hos homoseksuelle mænd. Her kan eksempelvis IELT ikke anvendes i diagnosen. Der må her undersøges for de samme bio-psyko-sociale risikofaktorer. Ætiologi og RISIKOFAKTORER Der er mange psykologiske, sociale og somatiske faktorer, som kan være årsag til eller relateret til PE. Hos yngre mænd er ængstelse hyppig, hos ældre finder man ofte urologiske problemer, prostatitis, hyperthyroidisme, andre somatiske forhold eller parforholdsproblemer, som ikke nødvendigvis er årsagerne til PE, sammenhængene er ofte uklare. De associerede somatiske og psykiske problemer diagnosticeres og, hvor det er muligt, behandles primært (boks 2). Sociale faktorer I den førnævnte danske undersøgelse fandt man, at mænd med dårlig økonomi tre gange så ofte havde PE. Mænd med over 12 års skolegang havde sjældnere PE end dem med kortere skolegang. Hos ugifte mænd fandt man en halv så stor forekomst sammenlignet med hos gifte 4. Psykologiske faktorer PE kan være relateret til angst, en årsag der er hyppig hos yngre mænd og i starte af et nyt forhold. Denne angst vil ofte forsvinde med tiden 8. Angst kan dog blive mere permanent, og udvikle sig til en permanent præstationsangst, som hyppigt ses hos mænd med PE uanset årsagen. Angst hæmmer opmærksomheden på kroppens seksuelle signa- ler, og gør det vanskeligere for manden at fornemme sin egen ophidselse og begyndende ejakulation tidsnok til at kunne holde pause. Tidlige seksuelle erfaringer, både ved selvstimulation og med en partner, kan være forbundet med angsten for at blive afsløret af Boks 2 Tilstande koreleret til præmatur ejakulation Biologiske Genetiske Hyperthyreoidose LUTS Androgen mangel Rygmarvslæsioner eller udfyldninger Cerebrale Sociale Økonomiske problemer Sociale problemer Psykologiske Præstationsangst Generel angst Negativt selvværd og selvtillid Nedsat livskvalitet Stress Tidligere traumatiske oplevelser Partners seksuelle problemer Nedsat intimitet i parforholdet Parforholdsproblemer Sjælden seksuel aktivitet lægemagasinet 2 17

18 Figur 1. Undersøgelse og behandling af de forskellige typer af PE. IELT = Intravaginal ejaculation latency time. Anamnese med objektiv undersøgelse og evt. supplerende laboratorieprøver Behandle associerede lidelser og seksuelle dysfunktioner IELT kort Ante Portas eller < 1-2 min IELT oftest normal af og til < 2 min IELT normal 2 min eller derover Livslangt Tilkommet Primær PE Sekundær PE Variabel PE Subjektiv PE Behandling Psykoedukation Stop- start øvelser Squeeze teknik Evt. samlivsterapi Medicin Behandling Psykoedukation Stop- start øvelser Squeeze teknik Evt. samlivsterapi Medicin Behandling Psykoedukation Rådgivning Behandling Psykoedukation Evt. psykoterapi andre, hvorfor den seksuelle aktivitet skulle gå hurtigt. Følelsesmæssige problemer så som negativt selvværd og selvtillid, social angst, en generel angst problematik eller personlighedsmæssige faktorer kan have betydning. Stress mindsker evnen til at slappe af og fokusere på det seksuelle samvær. Mænd med PE har ofte en nedsat generel livskvalitet 3,8. Tidligere traumatiske seksuelle oplevelser i form at seksuelle overgreb i barn- eller ungdom eller intimiderende oplevelser med partnere, der fx kan have reageret negativt på mandens tidlige ejakulation i et nyt forhold, kan også have betydning for udviklingen af PE 1-3. Mænd med PE kan føle sig usikre og uerfarne i forhold til kvinders seksuelle funktion. Partnere til mænd med PE rapporterer ofte anorgasme, både ved samleje og anden form for partner stimulation. Ofte kan partneren have problemer med seksuel ophidselse eller nedsat lyst. Partneren har ligesom manden ofte en nedsat tilfredshed med sexlivet 1,8. PE påvirker tilfredsheden med parforholdet, ligesom parforholdsproblemer i sig selv kan have en negativ indvirkning PE. Mænd med PE rapporterer om mindre intimitet i forholdet end andre mænd 1,8. Mænd, der kun sjældent er seksuelt aktive, har en tendens til hurtigere sædafgang, end hvis de havde hyppigere sex. Den negative indflydelse, som PE har på parforholdet og deres mindskede lyst til at være seksuelt sammen, kan bevirke at samlejefrekvensen bliver sjælden, og derved forstærker tendensen til tidlig ejakulation 1. Somatiske faktorer Genetiske faktorer har måske især betydning for den primære, livslange PE. Selvom det, pga. det tabu der er omkring PE, er svært at lave undersøgelser af førstegrads slægtninge og tvillingeundersøgelser, så tyder foreløbige resultater på en vis genetisk komponent. Nogle forskere hævder at tidlig sædafgang måske rent evolutionsmæssigt kan have været positivt, idet det så var muligt hurtigt at få spredt sin sæd. Hypertyreodisme ses dobbelt så hyppigt hos mænd med PE. Tilsvarende finder man at omkring halvdelen af mænd med hypertyreodisme har PE. Når hypertyreodismen er velbehandlet er det kun omkring 15 % der har PE 1,3. Enkelte undersøgelser har fundet at niveauet af leptin, et vægtregulerende hormon som dannes i fedtvæv, er negativt korealeret til IELT. Endvidere har man fundet, at lave prolaktin og høje testosteron værdier kan være associeret med PE. Omvendt er højt niveau af prolaktin og lav testosteron associeret med retarderet ejakulation 3. En grundlæggende urologisk inflammatorisk proces kan prædisponere til PE. I en undersøgelse fandt man, at op mod halvdelen af mænd, der havde haft kronisk prostatitis i mere end 19 måneder, havde PE. Behandling af prostatitis med antibiotika kan forlænge IELT hos omkring halvdelen. Varicocele, enuresis og circumcision kan være associeret med PE. Specielt omkring circumcision er der modstridende resultater 1. Også neurologiske sygdomme kan medføre PE. Ved traumatisk hjerneskade skyldes dette formentlig primært de psykologiske følgevirkninger. Cerebrovaskulær sygdom kan medføre ejakulations problemer oftest sekundært til erektil dysfunktion (ED). Hos mænd med parkinsonisme kan der ses både forsinket og for tidlig ejakulation. Antiparkinsonbehandling med dopaminerg medicin kan i nogle tilfælde medføre nedsat IELT. Mænd med højresidig temporallapsepilepsi har oftere PE, end dem der har venstresidig. Ud over de cerebrale årsager ses også spinale årsager. Rygmarvslæsion, iskæmi og tumorer kan både give forlænget og forkortet IELT afhængigt af lokalisation og alvorlighedsgrad. Penil hypersensitivitet har været anført som årsag til PE, men der er endnu ikke data, der underbygger denne antagelse. Enkelte klinikere har fundet at kort frenulum er hyppig i gruppen af mænd med primær PE. I en enkelt ikke kontrolleret undersøgelse har man fundet at kirurgisk fjernelse af frenulum kunne

19 forlænge IELT 9. En smertefuld phimosis kan have bevirket, at manden har opøvet tidlig sædafgang, fordi stimulation på den erigerede penis er smertefuld. Erektil dysfunktion En del mænd oplever en kombination af ED og PE. Undersøgelser viser at % af mænd med ED også har PE. Dette kan have flere årsager. Mænd med primær PE kan have opøvet en seksuel teknik, hvor de i videst mulig omfang undgår direkte stimulation af penis. Når mænd bliver ældre, kræves der imidlertid mere direkte stimulation, for at bevare erektionen. En anden årsag er mænd, der oplever at erektionen ikke er helt stabil, og hurtigt kan falde igen. Disse mænd kan opøve en teknik til hurtigt at få sædafgang for at nå det, inden erektionen falder. Derudover kan der forekomme tilstande som både kan forårsage ED og PE. PATOFySIOLOgi Det formodes at de centrale serotonin mekanismer (hyperfunktion i 5-HT 1A eller hypofunktion i 5-HT 2C receptorer) er de mest betydningsfulde for udviklingen af PE. Selektive serotoninreceptor genoptaghæmmere (SSRI) med 5-HT 1A antagonistisk virkning kan forsinke ejakulationen betydeligt. Også andre neurotransmittere (dopamin, oxytoxin, noradrenalin, acetylkolin, GABA og NO) har betydning for ejakulationen. Dopamin er den betydeligste centrale faktor for erektionen og dopaminreceptorer er også involveret i ejakulationen. Oxytoxin fremmer erektionen cerebralt og hæmmer erektionen perifert. Højeste plasmakoncentration måles i blodet lige før ejakulation og orgasme. Klinik Diagnose af PE i daglig klinisk praksis er baseret på den medicinske og seksuelle anamnese, vurdering af IELT, mandens opfattelse af kontrol samt angst og interpersonelle vanskeligheder relateret til den dysfungerende ejakulation (boks 3). Objektiv fysisk undersøgelse bør inkludere undersøgelse af penis, testes, epididymis, prostata, graden af virilisering og reflekser. Formålet er at udelukke medicinske tilstande som ændrede kønshormonniveauer, thyroidealidelse eller anden endokrin lidelse, autonom neuropati, Peyronie s disease, fimosis, LUTS (lower urinary tract symptoms) eller prostatitis. Hvis anamnesen eller den objektive undersøgelse giver anledning til at formode bagvedliggende sygdom, bør der fortages relevante laboratorieprøver. Behandling Behandlingen består i samtaler med manden eller parret, hvis han er i parforhold, psykoedukation og instruktion i hjemmeøvelser, evt. kombineret med medicinsk behandling. Subjektiv og variabel PE vil ofte ikke behøver behandling ud over psykoedukation (oplysning om normal ejakulationstid, hvordan frekvens og stimulation kan påvirke ejakulationstiden m.m.). Manden trænes ved Semans stopstart øvelser til dels at tåle en højere seksuel spænding, dels at få større kontrol over sin krop. Øvelserne kan i starten udføres ved, at manden stimulerer sig selv. Senere ved, at partneren stimulerer ham, og til slut under samleje. Der stimuleres på penis, indtil han kan mærke, at det er lige før sædafgangen kommer. Så stoppes stimuleringen, til han igen har kontrol over situationen. Derefter stimuleres igen, til han siger fra lige før sædafgang osv. Øvelsen gentages omkring 3-5 gange. I starten kan det være svært for ham at få sagt stop i tide. Men det kommer ofte med øvelsen. Hvis det ikke er nok at holde pause med stimulering for at bremse sædafgangen, kan der klemmes med to fingre lige under penishovedet, så rejsningen falder lidt, den såkaldte squeeze teknik, som foreslået af Masters og Johnson. Næste trin er at lave den samme øvelse med anvendelse af creme eller mandelolie, så stimulationen bliver mere intens. De fleste finder det nemmest at starte med øvelserne alene, for derefter at gå over til, at partneren stimulerer. Først når dette fungerer tilfredsstillende, går man videre med samleje, og stop-start øvelsen udføres nu ved at parret holder pause med penis i vagina, evt. kombineret med squeeze ved penisroden, når manden kan mærke, at ejakulationen er ved at komme 9. Der kan med fordel suppleres med bækkenbundsøvelser. Man ser ofte en spændt muskulatur i bækkenbunden hos disse mænd. Gennem bækkenbundsøvelser får manden en større bevidsthed om sit underliv, og det bliver nemmere for ham at mærke, at ejakulationen er nært forestående 10. Sideløbende med øvelserne vil man ved samtaler forsøge at løse op for de psykiske forhold, der har været årsag til problemets opståen eller med til at vedligeholde problemet. Ofte vil manden gennem dette opnå en større selvtillid Vigtige anamnestiske faktorer: Hvor lang tid går der fra penetration til ejakulation (IELT) Hvordan er kontrollen over ejakulationen Medfører det bekymringer for dig Hvornår oplevede du første gang problemet Er problemet tilstede generelt eller situationelt Er der perioder hvor der ikke er problemer Hvor hyppigt har han sex De første og senere seksuelle erfaringer Er der andre seksuelle problemer (fx ED) Seksuelle præferencer og praktiker Psyko-sociale problemer koreleret til problemet Indflydelse på livskvalitet Stress tilstand eller psykisk lidelse Somatiske forhold (tegn på LUTS, hypertyreoidose, cerebral eller spinal lidelse, medicinmisbrug) Tidligere behandling for PE eller anden seksuel dysfunktion For enlige: afholder det ham for at indlede seksuelt forhold For par: giver det problemer i parforholdet Partner seksuelle funktion og problemer Hvordan er parrets intimitet Medfører det bekymring eller problemer for evt. partner Boks 3 og selvværd. Mange vil have gavn af egentlig samlivsterapi, hvor han sammen med partneren bl.a. instrueres i sensualitetstræning. Sensualitetstræning er kropslige øvelser, som parret udfører sammen. Øvelserne starter med nongenital berøring som gradvis udvides til genital berøring og senere samleje. Formålet hermed er, at han bliver bedre i stand til at slappe af og samtidig bevare lægemagasinet 2 19

20 den seksuelle spænding i kroppen. Der fokuseres på at mærke sig selv og være til stede og koncentreret om det seksuelle møde. I forløbet aftager præstationsangsten oftest. Selvstimulation før forventning om samleje, med deraf følgende desensibilisering af penis og udsættelse af udløsning, er en teknik, der bruges af mange yngre mænd. Ældre kan ikke anvende denne teknik, idet refraktærperioden forlænges med alderen. Også selvdistraktion, at tænke på noget ikke seksuelt for at undgå ophidselse og ejakulation, er en velkendt selvbehandlingsmetode. Ved den føromtalte psykologiske behandling forsøger man i stedet at få manden til at blive mere opmærksom på, hvad der sker i hans krop, for derigennem at kunne få mere kontrol over ejakulationen. Akupunktur har været forsøgt og har vist begrænsede positive resultater 3. Bedøvende creme. Nogle mænd angiver at de har glæde at anvende en bedøvende creme, fx 2,5 % Lidocain, på glans min før coitus, evt. i et kondom for at undgå anæstesi af partnerens genitalia, så følsomheden på penishovedet nedsættes. Der er evidens for denne behandling kan hjælpe nogle med livslang PE. SSRI har som bivirkning, at de hæmmer udløsningen. Dette kan benyttes i terapeutisk sammenhæng hos mænd med PE, der derved kan holde udløsningen længere. Der er evidens for at behandlingen virker. Det anbefales at starte med daglig dosis i 2-3 uger, derefter kan man i nogle tilfælde forsøge med on-demand. Mænd, der ønsker at gøre en kvinde gravid, skal oplyses om at SSRI kan nedsætte spermatozomobiliteten. Andre bivirkninger kan være træthed, gabetendens, kvalme, diarre og svedtendens og sjældent agitation samt hypomani. SSRI gives i doser som ved depression: Paroxetin mg dagligt/ 3-4 timer før coitus, Sertralin mg daglig/4-8 timer før coitus, Citalopram mg dagligt og Fluoxetin 5-40 mg dagligt. Også det non selektive SRI Clomipramin er blevet anvendt, 12,5-50 mg daglig/ 2-24 timer før coitus 1-3. Dapoxetin er en ny hurtigvirkende SSRI med meget kort halveringstid, udviklet til behandling af PE. Startdosis er 30 mg on-demand 1-3 timer før coitus, med mulighed for at stige til 60 mg hvis der ikke er tilstrækkelig effekt og hvis 30 mg ikke medfører mange bivirkninger. Bivirkninger er sjældne og dosisafhængige. Den almindeligste bivirkning er kvalme, men der kan også være hovedpine, diarre og svimmelhed. Dapoxetin er vist at kunne øge IELT 3-4 gange. Dapoxetin er det første medicin godkendt i EU til behandling af PE 11. Det forventes at komme på det danske marked i første halvdel af Phosfodiesterase-5 hæmmere (PDE5- hæmmere). Ved kombination af PE med ED behandles ED først med en PDE5 hæmmer. Hvis der herefter stadig er PE kombineres med Dapoxetin. Stofferne, der modvirker ED, tages oftest on-demand og virker perifert ved at øge blodtilførslen til penis ved seksuel stimulation. Stofferne har ingen central virkning og giver ikke mere lyst til sex. PDE5-hæmmere må ikke gives samtidig med nitratpræparater, da dette kan medføre svær hypotension. Ligeledes skal man undgå stofferne ved inkompenseret hjertelidelse. Hvis manden er i behandling med alfa 1 -blokkere mod vandladningsproblemer, skal man begynde forsigtigt med laveste dosis, og der skal være 6 timer mellem indtag af PDE5-hæmmer og alfa 1 -blokkere, idet samtidig indgift kan give anledning til Litteratur symptomatisk hypotension hos visse patienter. Tramadol er en opioidreceptor agonist som hæmmer serotonin og noradrenalin genoptag. To studier har vist at henholdsvis 25 mg og 50 mg on-demand 1-2 timer før coitus kunne forlænge gennemsnitlig IELT fra d 1,2 min til 7,4 min og fra 0,3 min til 4,5 min. Behandlingen anbefales dog ikke pga. mange bivirkninger. Tramodol må ikke kombineres med SSRI pga. risiko for serotoninsyndrom. KONKLUSION Tidlig sædafgang er hyppigt forekommende hos mænd i alle aldre. Dog er det ikke alle tilfælde, der opfylder betingelserne for egentlig PE, idet en del mænd har urealistiske forventninger til egen præstation. Udredningen for PE kræver grundig psykoseksuel og somatisk anamnese, fysisk undersøgelse samt laboratorieprøver. Behandlingen vil ofte være en kombination af øvelser, psykoterapi og medicin. 1. Jannini EA, McMahon CG, Waldinger MD. Premature ejaculation. From Etiology to diagnosis and treatment. New York: Springer; Hatzimouratidis K, Amar E, Eardley I, Giuliano F, eshatzichristou D, Montorsi F, Vardi Y, Wesp E. European Association of Urology. Guidelines on male sexual dysfunction: erectile dysfunction and premature ejaculation. Eur Urol 2010;57: Althof SE, McMahon CG, Waldinger MD, Serefoglu EC, Shindel A, Adaikan G, Becher E, Dean J, Giuliano F, Hellstrom WJG, Giraldi A, Glina S, Incrocci L, Jannani E, McCabe M, Parish S, Rowland D, Segraves RT, Sharlip I, Torres LO. An Update of the International Society of Sexual Medicine s Guidelines for the diagnosis and treatment of premature ejaculation (PE). J Sex Med 2014; Early online. 4. Christensen BS, Gronbaek M, Osler M, Pedersen BV, Graugaard C, Frisch M. Sexual dysfunctions and difficulties in Denmark: prevalence and associated sociodemographic factors. Arch Sex Behav 2011;40: Waldinger MD, Quinn P, Dilleen M, Mundayat R, Schweitzer DH, Boolell M. A Multinational Population Survey of Intravaginal Ejaculation Latency Time. J Sex Med 2005;2: Waldinger MD, McIntosh J, Schweitzer DH. A five-nation survey to assess the distribution of the intravaginal ejaculatory latency time among the general male population. J Sex Med 2009;6: Patrick DL, Althof SE, Pryor JL, Rosen R, Rowland DL, Ho KF, McNulty P, Rothman M, Jamieson C. Premature Ejaculation: An Observational Study of Men and Their Partners. J Sex Med 2005;2: graziottin A, Althof S. What does premature ejaculation mean to the man, the woman, and the couple? J Sex Med. 2011;8(Suppl 4): Kristensen E. Sex og Psyke. 2. rev udg. København: PsykiatrifondensForlag; Ekman S. Fra regnorm til anakonda Den mandlige bækkenbunds muskler og funktion. 2. udgave, Frydenlund; mcmahon CG. Dapoxetine: a new option in the medical management of premature ejaculation. Ther Adv Urol. 2012;4: