Midler mod infektionssygdomme. Antibiotika og virusmidler en oversigt. Begreber vedrørende Antibiotika

Transkript

1 Midler mod infektionssygdomme Antibiotika og virusmidler en oversigt Ulf Simonsen, Professor, Læge Farmakologisk Institut Antibiotika Antiparasitære midler Midler mod svampe og virus Antibiotika Stoffer produceret af forskellige mikroorganismer (bakterier, svampe, actinomyceter) med hæmmende virkning på andre mikroorganismer Ofte inkluderes syntetiske antibakterielle midler (sulfonamider, kinoloner) Begreber vedrørende Antibiotika Farmakodynamik Bakteriostatisk hæmmer formering af mikroorganisme MIC=minimum inhibitory concentration Bakteriocidt et lægemiddels evne til at dræbe en mikroorganisme MBC= minimum bactericidal concentration Postantibiotisk effekt (PAE) den tid det tager en bakteriepopulation at genvinde normal vækst efter antibiotika konc. er faldet under MIC/MBC Faktorer af betydning ved behandling med antibiotika 1. Patientens tilstand Naturlige forsvar: intakt hud, cilier, lav ph i mavesæk, fagocytose.. Erhvervede immunitet: humorale, cellulære Tilstedeværelse af fremmedlegemer 2. Tilstrækkelig konc. Af antibiotika på infektionsstedet til at hæmme bakterievækst Eks. Passage af blod-hjerne barriere ved meningitis 3. Bakterie følsom for pågældende antibiotika Specielle problemer mht fokus Blod-hjerne barriere dårligt vaskulariserede foci (knogle, ulcus cruris) Abscesser Intracellulært lejrede bakterier Aktiv udskillelse (urin) 1

2 SUPERINFEKTION Tilsynekomst klinisk og bakteriologisk af ny infektion under behandling af en anden Årsag: 1. Ændring af mikrofloraen i øvre luftveje, tarm, urinveje 2. Invasion med patogene mikroorganismer enterobacteriae pseudomonas candida RESISTENS Resistens: Når koncentration af antibiotika, der behøves for at hæmme/dræbe mikroorganismen er større end den koncentration, der kan gives til patienten Årsager: 1. Stoffet når ikke frem til målet 2. Stoffet inaktiveres (penicillinase) 3. Målet ændres (ændring af det sted i bakterien, hvor antibiotika virker: I. Konjugation: overførsel af gener via sexpili II. Mutation: eks. Af 30S giver resistens mod streptomycin III. Transduktion: overførsel af bakterie-dna (plasmid) med bakteriofag IV. Transformation: indbygning af DNA fra omgivelser i bakterie MISBRUG AF ANTIBIOTIKA Behandling af infektioner som ikke kan behandles Virusinfektioner feks. Ebsteinbarr virus Feber af ukendt årsag Tumorfeber, hepatitis Utilstrækkelig dosering Eks. aminoglykosider Utilstrækkelig med antibiotisk behandling alene Eks. Fremmedlegeme, empyem, nyresten Utilstrækkelig bakteriologisk information Fratagning af prøver til dyrkning, brug af dyrkningssvar KOMBINATIONSBEHANDLING Fordele: 1. Øget antibakterielt spektrum ved blandingsinfektioner 2. Terapi af alvorlige infektioner, hvor årsag endnu ikke er kendt 3. Synergistisk bakteriocid virkning 4. Hæmme udvikling af resistente bakterier under behandling Ulemper: Øget toksicitet ved brug af 2 antibiotika, feks nefrotoxicitet ved samtidig brug af vankomycin og aminoglykosid Antagonistisk virkning specielt ved kombination af bakteriocidt og bakteriostatisk antibiotika PROFYLAKTISK ANVENDELSE AF ANTIBIOTIKA Inddeling af antibiotika udfra virkningsmekanisme Ca. 40% af antibiotika anvendes profylaktisk Kemoprofylakse mod endocarditis i patienter medhjerteklap læsioner i forbindelse med tandudtrækning, kirurgi Undgå infektion i forbindelse med operation intraabdominalt etc. 2

3 Inddeling af penicilliner I Ud fra farmakokinetik, antibakterielt spektrum Klassiske penicilliner Benzylpenicillin G Aerobe G+ fx streptococcer (- S. aureus) Aktiv mod Neisseria species Fenoxypenicillamin (V): Syrestabil - dvs. kan give p.o. samme spektrum som G Inddeling af penicilliner II Ud fra farmakokinetik, antibakterielt spektrum Penicillinase-stabile penicilliner (p.o. og i.v.) Dikloxacillin, flukloxacillin virkning på S. aureus Penicilliner med øget antibakterielt spektrum (mod G- stave) Ampicillin, amoxillin, Mecillinam, pivampicillin virkning på G- fx H. influenzae, E. coli, Proteus mirabilis Penicilliner kombineret med β-laktamase hæmmer Amoxicillin+klavulansyre Piperacillin+tazobaktam Forøge virkning af penicilliner β-laktamase hæmmere Klavulansyre binder ampicillinase hos resistente E. coli, N. Gonorrhoe, H. influeza Hæmme udskillelse af penicillin Probenecid hæmmer tubulære sekretion i nyrerne af penicillin fx ved gonoré give engangsdosis pivampicillin+probenecid Bivirkninger af penicilliner Hypersensitivitet: bindes som hapten til protein og stimulerer immunsystemet % i forskellige studier Type 1: Urticaria, astma, anafylaktisk shock, angiooedem. Beh.med adrenalin Type 3:interstitiel nefritis (feber, Se-Cr). Ampicillineksantem ved mononukleose 8-10% krydsallergi med cephalosporiner Diarré, svamp. Patient siger hun ikke kan tåle penicillin Inddeling af cephalosporiner Virkning: hæmning af transpeptidase Spektrum Cefazolin Streptococcer, s. aureus, ikke enterococcer Cefuroxim Mindre effektiv mod G+, øget spektrum mod E. Coli, Klebsiella, Proteus, H. influenzae Ceftriaxon - øget spektrum incl. Enterobacteriae, Pseudomonas, N. gonorrhoeae Cefepim svt. ceftriaxon, men β-lactamase resistent sv.t. penicilliner Aminoglykosider (fx gentamycin) Virkning: baktericid transporteres ind og bindes irreversibelt til 30S ribosom i bakt. Virkningsspektrum: Enterococcer, Enterobakterier (E. coli, klebsiella ), Str. Viridans, P. aeruginosa Resistens: Mutation af bindingssted Plasmidoverførsel (enterobakt., P. aeruginosa) transport ind (anarobe bakt.) 3

4 Aminoglykosider Indgives i.v. (optages ikke p.o.); Lokalapplikation (fx gentamycinøjendr., neomycin creme) Udskilles ved glomerulær filtration + tubulær sekretion i nyrerne Ototoxicitet Nefrotoxicitet Potentierer virkning af neuromuskulært blokerende stoffer fx i forbindelse med anæstesi Makrolider (fx erythromycin, azithromycin) Virkning: Reversibel binding til 50S ribosom Virkningsspektrum: G+ arter, brucellae, mycoplasma, legionella, Chlamydia, rikettsier Resistens: Impermeabilitet af cellevæg, methylering af ribosom Makrolider Absorberes p.o. Taber aktivitet ved ph<7 Udskilles med galden G.I. gener pga. motilinreceptor (kvalme, opkastning, diarré) Galdestase, som sj. kan gå over i hepatititis Interaktioner Øger plasma teophyllin, cyklosporin, morfin Tetracykliner (fx tetracyklin) Virkning: Optages ved aktiv proces, reversibel hæmning af 30S ribosom Virkningsspektrum (bredspektret): S. pyogenes, S. pneumoniae, treponema, chlamydia, mycoplasma, rikettsier Resistens: stoffet pumpes ud af bakterie Misfarvning af tænder hos pige Tetracykliner Optages p.o. men hæmmes af fødeindtagelse fx Ca 2+, jern, zink Krydser blodhjernebarriere, placenta, modermælk Udskilles i galde + glomerulær filtration G.I. + superinfektion Misfarvning af tænder (ikke anvende til gravide + børn < 7 år) Interaktioner: Øger konc. af antikoagulantia 4

5 Metronidazol Virkning: Metabolit bevirker brud på DNA Virkningsspektrum: Anarobe bakt. + protozoer (fx G. lamblia, E. histolytika) Resistens? P.o., krydser blodhjernebarriere, placenta/brystmælk Sekretion tubulært i nyre : Opkastning, kvalme, dyspepsi Interaktioner Antabuseffekt Kinoloner fx ciproflozacin Virkning: hæmmer DNA gyrase Virkningsspektrum (bredt): s. aureus, Moraxella catarrhalis, aerobe G- (E. coli, H. influenzae) Resistens: Mutation af del af gyrase : 70% af ciprofloxacin optages p.o. Hæmmes af magnesium, alu. Hydroxid Udskilles ved GF + tubulær sekretion i nyrer : Kvalme, udslæt, kløe Interaktioner: Øger teophyllin Antibiotika med virkning på nukleinsyresyntese og replikation Sulfonamider Ti Trimetoprim, i pyrimetamin i proguanil Precursor Paraaminobenzosyre Dihydropteroat syntetase Folinsyre (dihydrofolinsyre) Dihydrofolat reduktase Folinsyre (tetrahydrofolinsyre) Puriner DNA Sulfonamider fx sulfamethizol Virkningsspektrum (bredspektrede) Urinvejsinfektioner med G- stave (E. Coli), shigella, salmonella, Toxoplasma, pneumocystis carinii Resistens: Plasmid overførsel af sulfonamid-r gen God p.o. absorption, udskilles gennem nyrerne Sulfonamider udslæt (Steven-Johnsons syndrom) Akut hæmolytisk anæmi Sulfonamiders proteinbinding kan displacere bilirubin frit bilirubin udfældes i basalganglier (kernicterus) nyfødte/gravide i sidste måned før fødsel Trimetoprim Virkningsspektrum: bakteriostatisk og anvendes ofte sammen med sulfonamid : God p.o. optagelse, udskilles via nyrerne Resistens: overførsel af R-gen GI gner, udslæt, sj. knoglemarvssuppression teratogent i dyreforsøg 5

6 Virusmidler Virus har intet synteseapparat og er afhængige af levende celler for replikation af nucleinsyre og gproteinsyntese. Lægemidler med virkning på virusinfektioner har også virkning på humane celler: virusinficerede celler virusspecifikke enzymer ligner den humane celles egne enzymer Virusmidler Nucleosidanaloger aciclovir valaciclovir ganciclovir azidotymidin (zidovudin) Proteasehæmmere indinavir Interferon γ-globuliner uspecifik Viral adhæsion Frigørelse af virus Penetration amantadin (influenza A) Uncoating Human celle Tidl. protein syntese Samling af virus Nukleinsyre syntese Sen proteinsyntese og processering Interferon (hepatitis B og C) Nucleosidanaloger: aciclovir (HSV, VZV) ganciclovir (CMV) azidotymidin /zidovudin (HIV) Proteasehæmmere: indinavir Lægemidler ved herpesinfektioner Nucleosidanaloger med virkning på herpesvirus Aciclovir / valaciclovir Hæmmer virus thymidinkinase specifikt ( få bivirkninger) HSV og VZV Ganciclovir Hæmmer virusspecifik DNA polymerase CMV (men har også virkning på andre herpesvirus og i mindre grad humane cellers DNA polymerase) Indikationer for behandling med acyclovir / valaciclovir: Lokalbehandling: Øjendråber til herpetisk keratitis dendritica Creme til små hudlæsioner Systemisk kbehandling: Herpes zoster (p.o.) Herpetisk encephalitis (i.v.) Herpes neonatorum (i.v.) Primær herpes genitalis (i.v./p.o.) Forebyggende ved recidiverende HSV udbrud (p.o.) Lægemidler ved HIV infektion Nucleosidanaloger med virkning på HIV Azidotymidin (zidovudin) Hæmmer revers transcriptase (og i mindre grad den humane DNA polymerase) Proteasehæmmere Indinavir Hæmmer proteasen som skal spalte de virale proteiner umodne, ikke-infektiøse virus Kombineres med to nucleosidanaloger 6

7 Aciclovir Biotilgængelighed p.o: %, falder ved stigende dosis Passerer BBB: CSV konc: ca. 50 % af plasmakonc. T½: ca. 2 timer Udskilles renalt probenecid øger T½ Valaciclovir Prodrug af aciclovir, hydrolyseres enzymatisk i leveren. Biotilgængelighed ca. 55 % Ganciclovir i.v. administration Prodrug: valganciclovir, administreres p.o. med en biotilgængelighed g g på ca. 60 % ved samtidig fødeindtagelse Uvist hvor meget der passerer BBB T½: 2-4 timer Udskilles renalt probenecid øger T½ Azidotymidin (zidovudin) Biotilgængelighed p.o % Passerer BBB: CSV-konc.ca. ca. 50%af plasmakonc. T½ ca. 1 time Metaboliseres i leveren, % udskilles uomdannet renalt. Indinavir (proteasehæmmer) Biotilgængelighed ca. 60%, men reduceres med 80 % ved samtidig indtagelse af et fedtrigt måltid T½ ca. 2 timer Metaboliseres i leveren via CYP3A4 til inaktive metabolitter, ca. 10 % udskilles uomdannet renalt Interaktioner Proteasehæmmere (e.g. indinavir) Omsættes af cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) Findes især i lever og tarmslimhinden Inhiberer transport og metabolisme af CYP3A4 afhængige stoffer (bl.a. benzodiazepiner, statiner, Caantagonister, steroidhormoner) CYP3A4 induktorer (bl.a. rifampicin, rifabutin, Prikbladet perikum og phenytoin) nedsætter plasmakoncentrationen af proteasehæmmere Bivirkninger Nucleosidanaloger: aciclovir: nyrefunktionspåvirkning (sjældent og reversibelt), ved ophobning encephalopati ganciclovir: knoglemarvspåvirkning, nyre- og leverfunktionspåvirkning azidotymidin (zidovudin): knoglemarvspåvirkning, nyreog leverfunktionspåvirkning nogle RT hæmmere: neuropatier, pancreatitis Proteasehæmmere (e.g. indinavir) gastrointestinale gener ændret metabolisme: ændret fedtfordeling, hyperlipidæmi, hyperglycæmi, insulinresistens 7