Af Kirsten Fink og Ole Terney

Transkript

1 IFF-Nyt Nr. 239 iff nyt IndustriFarmaceutForeningen (IFF) er en interesseorganisation for den farmaceutiske industri, hvor medlemmerne kan holde det faglige og sociale netværk ved lige. Kobber spiller en vigtig rolle ved forbrænding af fedt Kom til Nytårskur i IFF med Anders Fogh Jensen den 19. januar Vi ønsker hinanden godt nytår og lader os inspirere af filosoffen Anders Fogh Jensen. Gå ikke glip af IFFs traditionelle nytårskur. Læs side 6 Nye forskningsresultater tyder på, at kobber via indvirkning på et enzym kan fremme nedbrydning af fedt, og mangel på kobber kan derved være koblet til fedme og fedmerelaterede sygdomme. Af Kirsten Fink og Ole Terney I 1990 erne blev det vist, at kobber spiller en vigtig rolle for kvaliteten af slagtekød, idet kobber ændrede fedtsammensætningen og fedtaflejringen hos kødkvæg (2). Hvis unge Angus-stude fik tilført kobber med foderet, fandt forskere, at tykkelsen af subkutant fedtvæv og koncentrationen af kolesterol faldt, medens der blev målt et relativt højere niveau af umættede fedtsyrer i forhold til mættede fedtsyrer (2). Denne omlejring af fedtvæv påvirkede ikke marmoreringen af kødet (2). Men detaljer i dette komplekse samspil mellem kobber og fedtmetabolisme er endnu ikke afklaret hos drøvtyggere og da slet ikke hos mennesker. Nu har et amerikansk-australsk forskerhold fundet ud af, at kobber øger nedbrydning af fedtceller hos mennesker, fortsættes næste side... Vi ønsker alle medlemmer en glædelig jul Iff-Nyt er tilbage i januar. med et nyt nr. af bladet med det nye års arrangementer.

2 IndustriFarmaceutForeningen Fruebjergvej 3, Postboks 87 DK-2100 København Ø Tlf: Mail: Web: Bestyrelsen Formand: Tina Kjøller, Næstformand: Gitte Hassan, Kasserer: Schiønning Brønnum Bruun, Bestyrelsesmedlemmer: Per Grønlund, Lone Cleveland Andersen. Suppleanter: Susanne Devantié Hansen, Christina Guldberg, ERFA grupper QM-erfagruppen Lone Cleveland Andersen. Drug Device-erfagruppen Ingrid K. Malmberg, Stine Klitgaard Hansen. IFF-nyt Bestyrelsen er ansvarshavende redaktion. Indlæg sendes til sekretariatet.artikler i bladet udtrykker ikke nødvendigvis foreningens mening. DEADLINE 9. januar marts 2017 så fedtet kan bruges som energikilde (1). Forskernes resultater leder tanken hen på, at mangel på kobber kunne være koblet til fedme og fedmerelaterede sygdomme (1). Kobber er et essentielt spormineral Kobber er efter jern og zink det tredje mest almindelige spormineral i kroppen. Kroppen får dagligt tilført ca. 4 mg kobber, hvoraf ca. 1/3 bliver optaget. Resten bliver hovedsagelig udskilt via galden, medens en mindre del bliver udskilt via tarm og nyrer (3). Transporten af kobber i kroppen foregår i blodet, hvor kobberet er bundet til proteiner. Blodet fungerer derfor som et midlertidigt depot, hvorfra kobberet bliver fordelt til lever, knoglemarv, nyrer og andet væv. I de røde blodlegemer indgår kobber i en type af enzymet superoxiddismutase, som regulerer mængden af superoxid. Superoxid produceres som et biprodukt ved oxygenmetabolismen. Hvis superoxidmængden ikke reguleres, kan der opstå celleskader. Kobber indgår i talrige kemiske processer i kroppen Kobber indgår i omsætningen af flere hormoner, såsom nervetransmitterstofferne noradrenalin og dopamin. Kobber spiller en rolle ved aktiveringen af lymfesystemet ved kroppens håndtering af infektioner. I lighed med jern, bliver kobber genoptaget i den øverste ende af mave-tarmkanalen (3). Kobber spiller som sagt en vigtig rolle i fedtstofskiftet samt i energiproduktionen. Amerikanske forskere under ledelse af Christopher Chang har undersøgt, hvilken funktion overgangsmetaller, herunder kobber, har ved forskellige signaleringsprocesser i mennesket (4). Overgangsmetaller har generelt to funktioner: De er dynamiske signalstoffer eller statiske cofaktorer (hjælpestoffer) til enzymer. Overgangsmetaller er velegnede til signalering, da overgangsmetallerne kan have skiftende lokaliseringer, hvorved den lokale koncentration kan ændres, og de kan have forskellige oxidationstilstande. Kobber kan således let skifte mellem to oxidationstilstande (cupro (I) og cupri (II)), hvorved kobber bliver et vigtigt molekyle i forbindelse med mange biokemiske reaktioner, der kræver reduktion/ oxidationstrin. Med de modsatrettede egenskaber, som kobber har, kan den høje reduktion/oxidation-aktivitet, som er vigtig for enzymatiske reaktioner, blive destruktiv for kroppen, hvis kobber akkumulerer til for høje koncentrationer i cellerne i en ikke proteinbundet form (4). Der skal være en nøje kobberbalance i kroppen. Changs forskergruppe har i mange år forfinet en teknik til påvisning af kobber i levende systemer (5). Forskerne har udviklet fluorescerende forsøgsprober, som kan påvise tilstedeværelsen af kobber og andre overgangsmetaller i biologiske systemer (5). Metoden er følsom og giver mange informationer om kobbermetabolismen, men forsøgsproberne skal tilpasses til hver ny anvendelse, og det er en meget arbejdskrævende proces (5). Tilstande ved kobbermangel For få røde blodlegemer ses ofte ved mangel på kobber. Lave kobberværdier ses ofte ved kroniske betændelsestilstande, hvor leverens depoter af kobber bliver udtømte (3). Infektioner efterfølges ofte af hovedpine, og dette syndrom kan skyldes mangel på kobber. Ved overskud af zink, kan der opstå mangel på kobber, da kroppens brug af disse to mineraler interfererer med hinanden. Det er også værd at bemærke, at indtagelse af store doser af C-vitamin i en længere periode kan give mangel på kobber (3). Kobbermangel kan hos mennesker give den meget alvorlige sygdom Menkes sygdom Menkes sygdom opstår hovedsagelig på grund af en defekt i kobbertransportproteinet, ATPasen ATP7A, hvilket betyder, at kobber ikke bliver optaget ordentlig i tarmene, og der opstår mangel på kobber. Tilstande med forhøjede værdier af kobber Forhøjede serumværdier af kobber ses ofte hos patienter med leddegigt og ved gigtforandringer i rygsøjlen. I forbindelse med akutte infektioner ses også forhøjede værdier af kobber i serum på grund af øget produktion af et kobberholdigt enzym 2

3 Forskere ved Birchall Centre ved Keele University i England konkluderede ud fra deres forsøg, at kobber beskytter den humane hjerne mod skadevirkning fra β-amyloid, og at det er meget usandsynligt, at kobber er ansvarlig for dannelse af plaque i hjernen. (ceruloplasmin) i leveren, hvorved der kommer et øget træk på kobberdepoterne og mere kobber ud i serum (3). Modstridende forskningsresultater vedrørende kobbers rolle ved Alzheimer sygdom Den udbredte forekomst af Alzheimer har i årevis fået forskere til at teste forskellige teorier. Et af de omstridte emne har været, om kobber har en toksisk effekt eller en beskyttende effekt på Alzheimer (6,7). Amerikanske forskere ved University of Rochester Medical Center gav mus kobber i koncentrationer, som mennesker normalt er udsat for i føde og miljø, i en periode på 3 måneder (6). Forskerne fandt, at kobberet ophobede sig i de blodkar, som fører blod til hjernen. Kobberet svækkede det system, der har til opgave at fjerne β-amyloid fra hjernen, hvorved β-amyloid i højere grad ophobedes i hjernen i de såkaldte plaque, som er karakteristisk for Alzheimer (6). Forskerne konkluderede, at kobber har en skadelig virkning på hjernen. Forskere ved Birchall Centre ved Keele University i England er nået til det stik modsatte resultat. De konkluderede ud fra deres forsøg, at kobber beskytter den humane hjerne mod skadevirkning fra β-amyloid, og at det er meget usandsynligt, at kobber er ansvarlig for dannelse af plaque i hjernen (7). Forskerne nåede til den konklusion ved at undersøge interaktionen mellem β-amyloid og kobber i laboratoriet ved forsøg, der efterligner, hvordan den menneskelige hjerne fungerer (7). Resultaterne fra begge forskerhold (6,7) blev publiceret i 2013 og illustrerer, hvor vanskeligt dette forskningsfelt er. Kobberet findes i to oxidative tilstande, det findes i fri form og bundet til proteiner, og der synes at være lokale variationer i koncentrationen af kobber i kroppen. Altsammen noget der kan påvirkes forskelligt under forskellige forsøgsbetingelser. fortsættes næste side... 3

4 Forskerne fandt, at jo mere kobber, der var tilstede, jo mere fedt blev der nedbrudt. Det fik forskerne til at fremsætte den hypotese, at mangel på kobber kunne være koblet til fedme og fedmerelaterede sygdomme. Overskud af kobber kan hos mennesker give den meget alvorlige Wilsons sygdom Wilsons sygdom er en stofskiftesygdom, der skyldes en enzymatisk fejl i udskillelsen af kobber til galden. Denne fejl medfører ophobning af kobber i leveren og andet væv, herunder i hjernen. Hvis sygdommen ikke behandles, kan den medføre livstruende skader på leveren samt hjernen med neurologiske og psykiske/psykiatriske forstyrrelser (8). Et lille kobber-bindende bakterielt peptid giver håb om bedre medicin til behandling af Wilsons sygdom En tysk forskergruppe har i 2016 fundet et lille peptid fra bakterien Methylosinus trichosporium med en høj affinitet over for kobber (9). Bakterien metaboliserer methan, og det kræver høje koncentrationer af kobber, som viste sig at være bundet til et lille peptid, methanobactin. Dette peptid er blevet afprøvet i leverceller og viste sig at kunne binde overskud af kobber. Methanobactin er bedre til at binde kobber end de nuværende anvendte chelatorer og synes at have færre bivirkninger (9). Det giver håb om, at der på sigt kan udvikles et lægemiddel, som er effektivt til at behandle Wilsons sygdom. Musemodel for Wilsons sygdom kan give værdifuld information om kobbermetabolismen En meget anvendt musemodel for Wilsons sygdom er Atp7b-/--mus, som fødes kobberdefekte og hurtigt akkumulerer kobber i leveren på samme måde som patienter med Wilsons sygdom. Leverværdierne for kobber kan stige gange (6). Undersøgelser af lever-mrna fra Atp7b-/--mus, før der fremkom morfologiske ændringer, gjorde det muligt at identificere tidlige og mere specifikke virkninger af ophobning af kobber (8). Mest påvirket var kolesterol-biosyntesen, men der var også ændringer i mrna for de enzymer, der er involveret i fedtsyremetabolisme og galdesyre-biosyntesen (8). Biosyntese af nukleinsyrer, aminosyrer og kulhydrater er stort set ikke påvirket i Atp7b-/--mus, hvilket tyder på, at der er en direkte forbindelse mellem kobber og fedtmetabolismen (8). Kobber regulerer nedbrydning af fedtceller, således at fedtet kan bruges som energikilde, viser ny forskning Et amerikansk-australsk forskerhold under ledelse af Christopher Chang har udført detaljerede studier med de ovenfor omtalte Atp7b-/--mus (1). Resultaterne herfra blev publiceret i juni 2016 (1). Forskerne fandt, at jo mere kobber, der var tilstede, jo mere fedt blev der nedbrudt. Det fik forskerne til at fremsætte den hypotese, at mangel på kobber kunne være koblet til fedme og fedme-relaterede sygdomme. Forskerne fandt for første gang en direkte sammenhæng mellem kobber og fedtmetabolisme. Kobber hæmmer aktiviteten af et enzym, der nedbryder cyklisk AMP. Dette enzym er den cykliskamp-nedbrydende phosphodiesterase PDE3B. Når dette enzym er mindre aktiv, bevares mere cyklisk-amp, hvorved nedbrydning af fedtceller er større (1). Man kan illustrere det ved at forestille sig, at kobber sætter en bremse på den bremse, der forhindrer nedbrydning af fedtceller. Perspektivering Vi skal være mere opmærksomme på kobber i fødevarer og i miljøet ikke mindst i landbruget. Forskere ved Århus Universitet har fundet, at tilførsel af kobber og zink med svinegylle i perioden

5 2014 har øget koncentrationen af de to metaller i jorden (10). Der kunne måles en stigning i kobberkoncentrationen på 19% og for zink på 24%. For zink er denne stigning problematisk, medens kobber først på længere sigt skønnes at blive problematisk, hvis denne stigning fortsættes. Kobber og zink tilsættes svinenes foder som vækstfremmer, og zinkoxid tilsættes foderet for at forebygge mod fravænningsdiarré hos smågrise. Kilder 1. Krishnamoorthy, L., m.fl. (2016), Nature Chemical Biology, Copper regulates cyclic-amp-dependent lipolysis, doi: /nchembio Kobber (Cu), com/cm74/ 4. Chang, C.J. (2015), Nature Chemical Biology, 11, , Searching for harmony in transition-metal signaling, doi: /nchembio Aron, A. T., m.fl. (2015), Acc. Chem. Res., 48, , Recognition- and reactivity-based fluorescent probes for studying transition metal signaling Er du ikke IFF-medlem? Medlemskab af IFF giver dig en række fordele - f.eks. kan du deltage gratis i en masse faglige arrangementer. in living systems, doi: /acs. accounts.5b Singh, I., m.fl. (2013), Proc Natl Acad Sci USA, 110 (36), , Low levels of copper disrupt brain amyloid-β homeostasis by altering its production and clearance, doi: /pnas Mold, M., m-fl. (2013), Scientific Reports 3: 1256, Copper prevents amyloid-β1-42 from forming amyloid fibrils under near-physiological conditions in vitro, doi: /srep Huster, D. & Lutsenko, S. (2007), Mol. BioSyst., 3, , Wilson disease: not just a copper disorder. Analysis of a Wilson disease model demonstrates the link between copper and metabolism, doi: /b711118p 9. Lichtmannegger, J., m.fl. (2016), Journal of Clinical Investigation, Methanobactin reverses acute liver failure in a rat model of Wilson, doi: /jci Engle, T.E. (2011), J. Anim. Sci., 89, , Copper and lipid metabolism in beef cattle: A review, doi: /jas Voigt, S.(2015), DCE Nationalt Center for Miljø og Energi, revideret 10. juni 2016, Stigende indhold af kobber og zink i landbrugsjord, nyheder/nyhed/artikel/stigende-indhold-afkobber-og-zink-i-landbrugsjord/ kvalitetssystemer eller måske ideer til historier om spændende virksomheder eller personer, så er dette sikkert noget for dig. Skriv til os på [email protected] eller ring Farmaceutisk efteruddannelse November ICH Q3D guidelinge Elemental Impurities - NYT Farmaceutisk frysetørringsteknolog December Statistisk forsøgsplanlægning - Design of Experiments (DOE) 05. Drug/Device Combination Products Farmaceutiske vandsystemer i teori og praksis Januar EU-GMP-regler - krav og fortolkninger med afsluttende eksamen Marts Kvalificering af produktionsudstyr Godkendelse af lægemidler - Regulatoriske tips og tricks 9. Pharmacovigilance - en introduktion 9. GDP for ledelsen Procesvalidering QP er - Qualified person - GMPopdatering, udfordringer og dilemmaer Læs mere om de enkelte kurser på vores kursusdatabase på Tilmelding kan ske på pharmakon.dk, Inge Fabech, [email protected], Hvis du ikke er IFF-medlem, vil du blive opkrævet en deltagerafgift.meld dig ind i IFF for 975 kr. pr. medlemsår på Bliv skribent for IFF Er du god til at skrive og har du gode ideer til artikler med emner inden for f.eks biotek, medicinalindustrien, GXP, Problemer med kontakten? Ret dine data online! På IFF s Medlemsliste kan du som IFF-medlem slå andre IFF-medlemmer op. Kryds de ønskede oplysninger af på Min side / Rediger Stamdata Husk at logge dig på for at få adgang til disse medlemsfunktioner Er du interesseret i yderligere oplysninger, kan du kontakte uddannelseschef, cand. pharm. Ulla Kvottrup, [email protected], Kurserne afholdes på: Pharmakon Milnersvej Hillerød 5

6 Nytårskur 2017 for IFF s medlemmer Traditionen tro holder IFF nytårskur for medlemmer. Det sker den 19. januar, hvor filosoffen Anders Fogh Jensen kommer forbi og inspirerer os og gør os klogere på vores verden. Hvorfor er der projekter alle vegne? Og hvorfor har alle projekter? Svaret på det spørgsmål viser sig at ligge i en transformation af hele den vestlige kultur i sidste tredjedel af det tyvende århundrede. Filosoffen Anders Fogh Jensen viser, at så forskellige områder som arkitektur, pædagogik, sygdomsbekæmpelse, pardannelse, fodboldsystemer, krigsførelse, sport, arbejde, socialforvaltning og dans har ændret sig på nogenlunde samme måde og i dag er blevet til det, han vil kalde et projektsamfund. Det stiller nye krav til mennesket at leve i de mere midlertidige engagementer, hvor både relationer, sammenhængskraft og aftalestruktur har ændret sig. Det kan undertiden virke som et kaos, men Anders Fogh Jensen viser, at det har sin egen orden. Om Anders Fogh Jensen Anders Fogh Jensen er filosof, forfatter, foredragsholder og debattør i medierne. Ph.D. fra Københavns Universitet og D.E.A. i filosofi fra Sorbonne. Han er bl.a. forfatter til bøgerne: Metaforens magt (2001), Mellem ting, Foucaults filosofi (2005), Projektsamfundet (2009),Projektmennesket (2009) og Hvordan skal jeg leve mit liv, Kierkegaard? (2013) og senest teaterstykket De danser alene, der har premiere 25. februar 2017 og netop handler om projektsamfundet. Se mere på Tid og sted Nytårskuren finder sted torsdag den 19. januar 2017 kl til i Symbions konferencelokale K1. Program Kaffe og kage Foredrag Champagne og petit four Der er tilmeldingsfrist den 16. januar Med nytårskuren siger vi tak for 2016 til medlemmerne og byder 2017 velkomment. 6