Af Kirsten Fink og Ole Terney

Transkript

1 Nr. 236 Maj 2016 iff nyt IndustriFarmaceutForeningen (IFF) er en interesseorganisation for den farmaceutiske industri, hvor medlemmerne kan holde det faglige og sociale netværk ved lige. Melatonin holder iltens skadelige virkninger i skak Disaster recovery plan Den 6. september taler Christian Stage om Disaster recovery plan i Symbion. Læs side 5 Er du ikke IFFmedlem? Medlemskab af IFF giver dig en række fordele - f.eks. kan du deltage gratis i en masse faglige arrangementer. Meld dig ind i IFF for 975 kr. pr. medlemsår på Melatonins vigtigste funktion er at uskadeliggøre de reaktive iltradikaler og nitrogenradikaler, der opstår ved oxidativ forbrænding af glucose under dannelse af energi Af Kirsten Fink og Ole Terney Melatonin sættes ofte i forbindelse menneskets døgnrytme, men melatonin har betydning for langt mere end kroppens døgnrytme. Indånding af ilt er forudsætningen for energidannelsen i vores krop, men prisen er høj. Der dannes mange reaktive iltradikaler og nitrogenholdige radikaler, som kan være særdeles farlige for kroppen, hvis der ikke er molekyler, som kan indfange og tilintetgøre de reaktive radikaler. Her er melatonin et af de helt centrale molekyler, idet ét molekyle melatonin kan uskadeliggøre op til 10 reaktive iltradikaler, hvilket er 10 gange mere end de fleste andre antioxidanter (1, 2, 3). Og som noget fortsættes næste side...

2 IndustriFarmaceutForeningen Fruebjergvej 3, Postboks 87 DK-2100 København Ø Tlf: Mail: Web: Bestyrelsen Formand: Tina Kjøller, Næstformand: Gitte Hassan, Kasserer: Schiønning Brønnum Bruun, Bestyrelsesmedlemmer: Per Grønlund, Lone Cleveland Andersen. Suppleanter: Susanne Devantié Hansen, Christina Guldberg, ERFA grupper QM-erfagruppen Lone Cleveland Andersen. Drug Device-erfagruppen Stine Klitgaard Hansen. IFF-nyt Bestyrelsen er ansvarshavende redaktion. Indlæg sendes til sekretariatet.artikler i bladet udtrykker ikke nødvendigvis foreningens mening. DEADLINE 13. juni august 2016 helt særligt kan melatonin også bekæmpe nitrogenholdige radikaler (1). Melatonin kan føres 3 milliarder år tilbage til de fotosyntetiserendecyanobakterier Cyanobakterier får deres energi gennem fotosyntese og menes at have spillet en vigtig rolle i jordens udvikling ved at være de organismer, der udviklede fotosyntesen for omkring 3 milliarder år siden. Ved fotosyntese bliver der frigivet ilt til omgivelserne. I starten blev denne ilt bundet til opløst jern og andre uorganiske materialer i jordskorpen, således at ilten ikke blev frigivet til atmosfæren. Men da jordskorpen var blevet mættet med ilt, begyndte iltkoncentrationen i atmosfæren at stige, og det banede vej for iltkrævende (aerobe) organismer, der kunne udnytte den lettilgængelige ilt som energikilde (3). Udnyttelsen af ilt til energiproduktion har en høj pris Stort set alt ilt, der bliver brugt af aerobe organismer, reduceres til vand via elektrontransportkæden i mitokondrierne. Ved denne kraftanstrengelse produceres 36 molekyler af det energirige ATP for hvert molekyle glucose, der forbrændes (3). Det er ikke mærkeligt, at mitokondrierne kaldes cellens kraftværker. Men den høje energiudvikling giver affaldsprodukter. Reduktionen af ilt med én elektron ad gangen giver ophav til dannelse af frie radikaler med en uparret elektron i deres valens-orbital. Sådanne frie radikaler kan fremkalde store skader i mitokondrierne og i cellen som sådan. Der er stor enighed om, at mitokondrier er en videreudvikling af bakterier, som encellede organismer forgreb sig på for 2 milliarder år siden. Det primære formål var nok føde, men der var mange sekundære fordele ved at bevare bakterierne i cellen i stedet for blot at udnytte bakteriernes byggestene. Bakterierne havde nemlig en forsvarsmekanisme mod frie radikaler: melatonin. Samarbejdet mellem en celle og bakterier var en stor succes, og organismen blev stamfader til alle eukaryote celler. I løbet af de over to milliarder år, der er gået siden da, har cellen og bakterierne tilpasset sig hinanden. De to celletyper er nu helt integrerede og kan ikke klare sig uden hinanden. Mitokondrierne har med nogle få undtagelser overladt den genetiske styring til cellekernen, idet langt de fleste mitokondrie-gener (der kendes over 2000) gennem den evolutionære udvikling af eukaryote cellerer blevet overført til kernen (4). Det humane mitokondrie-genom koder i dag kun for 13 gener (4). De gener, der er tilbage i mitokondrierne, koder for centrale proteiner i elektrontransportkæden - det energiskabende kraftværk i cellen. Disse proteiner er typisk hydrofobe molekyler, som det er vanskeligt at transportere over cellemembraner, hvorfor lokal produktion er hensigtsmæssig. Lokaliseringen af gener, der styrer elektrontransportkæden i mitokondrierne, muliggør også en lokal og hurtig regulering i et miljø, hvor der dannes mange frie radikaler. Eftersom de skadelige frie radikaler i høj grad produceres i mitokondrierne, har mange forskere forsøgt at bevise, at melatonin produceres i mitokondrierne (1, 2, 3). Problemstillingen er ikke afklaret, men er måske heller ikke så vigtig, da melatonin er let opløseligt og hurtigt vil fordele sig i en celle. En evolutionær sammenhæng mellem melatoninsignalering i hvirvelløse dyr og regulering af søvn i hvirveldyr Tosches og kollegaer har undersøgt virkningen af melatonin i vandlevende børsteorme, som bevæger sig op og ned i vandet ved hjælp af cilier (fimrehår) i afhængighed af lys og mørke (6). Ormene bevæger sig mod overfladen om natten og ned i vandet om dagen, hvorved de undgår ødelæggende UV-stråling om dagen. Melatonin har vist sig at styre ormenes ciliebevægelser. Dette er tidlige tegn på, at melatonin fungerer som et signalstof til at formidle information af lys og mørke, sådan som vi kender det fra mennesker, hvor melatoninsyntesen foregår i mørke og topper midt på natten. Lys hæmmer produktionen af melatonin hos mennesket. Hvis man bliver udsat for lys gennem øjnene, f.eks. i forbindelse med arbejde om natten, hæmmer lyset 2

3 er især lys med bølgelængder i det blå område af Det lysspektret, der effektivt hæmmer produktionen af melatonin. Den moderne LED-belysning hæmmer således produktionen af melatonin. produktionen af melatonin, og det kan have en meget uheldig virkning på kroppen. Under normale omstændigheder starter udskillelsen af melatonin til blodbanen omkring solnedgang og topper kl 2-3 om natten. Melatoninproduktionen ophører omkring solopgang. Lyspåvirkning af en vis varighed, bølgelængde og intensitet i natperioden fører næsten øjeblikkelig til reduktion i produktionen af melatonin. Det er især lys med bølgelængder i det blå område af lysspektret, der effektivt hæmmer produktionen af melatonin. Den moderne LED-belysning hæmmer således produktionen af melatonin. Bakterier kan syntetisere melatonin fra grundmolekyler - det kan mennesket ikke Det er tankevækkende, at mennesket ikke kan syntetisere et så centralt molekyle som melatonin fra grundmolekyler, men er afhængig af at få tilført en essentiel aminosyre, tryptofan. Tryptofan bliver i to trin omdannet til serotonin, der derefter bliver omdannet videre til melatonin i endnu to trin. Det første enzym, der omdanner serotonin til melatonin, hæmmes af lys, så denne omdannelse sker kun i mørke. Dette melatonin har samme molekyl- struktur som det oprindelige melatonin fra cyanobakterier. For at mennesket kan danne lykkehormonet serotonin og brandslukkeren melatonin er vi således afhængige af at få tilført tryptofan via kosten. Dette er et ret bemærkelsesværdigt system. Melatonin påvirker immunsystemet Melatonin virker generelt stimulerende på både det medfødte og det tillærte immunsystem (5). Man har i flere in-vivostudier påvist melatonins indflydelse på immunsystemet under basale forhold og efter undertrykkelse af immunsystemet fortsættes næste side... 3

4 (5). Indgivelse af melatonin i en til to uger stimulerer produktionen af dræberceller og monocytter i knoglemarven og milten hos mus og har en stimulerende virkning på udvikling af blodets celler (5). Humane monocytter udtrykker melatoninreceptorer i både cellemembran og kerne (5). Melatonins effekt på immunsystemets dræberceller er vigtig, da dræberceller formodes at spille en vigtig rolle ved immunsystemets genkendelse og ødelæggelse af kræftceller samt ved virusinfektioner (5). Dræbercellerne dræber ikke blot kræftceller, men de producerer også interferon (IFN-gamma), som blandt andet aktiverer makrofager og andre antigenpræsenterende celler, der bidrager med at præsentere tumorantigener for det tillærte immunsystem, så immunsystemet kan reagere på kræftantigenerne (5). Melatonin kan reducere bivirkninger fra kemoterapi Ved behandling med kemoterapi er der stor risiko for, at kroppens eget immunsystem hæmmes, hvilket potentielt øger patientens risiko for infektioner og mindsker patientens chancer for at immunsystemet hjælper med til at bekæmpe kræft. Det er påvist, at melatonin reducerer bivirkninger fra kemoterapi og øger patienternes gennemsnitlige overlevelsestid (5). Det er blevet observeret, at etårsoverlevelsen steg signifikant fra 28,4 til 52,2%, når der blev givet melatonin samtidig med kemoterapi. Dette er tankevækkende, da en stor del af kliniske forsøg med melatonin er udført med patienter med avanceret terminal kræft, hvor konventional behandling var opgivet. Man må formode, at melatonin også vil forøge overlevelsen, hvis kræftpatienter får tilført melatonin tidligt i sygdomsforløbet. Melatonin har kræfthæmmende virkning Der foreligger en lang række data fra invitro undersøgelser med kræftmodeller i mus og mennesker. Disse undersøgelser dokumenterer, at melatonin har onkostatiske egenskaber i flere kræfttyper, herunder brystkræft, ovariekræft og prostatakræft, leverkarcinomer, melanomer og tyktarmskræft (5). Man må formode, at melatonin også vil forøge overlevelsen, hvis kræftpatienter får tilført melatonin tidligt i sygdomsforløbet. Kliniske afprøvninger I løbet af de sidste 20 år er der udført talrige undersøgelser i mennesker for at klarlægge virkningen af melatonin (7). Melatonin har lav toxicitet, og der er ikke rapporteret om alvorlige bivirkninger, selv ved doser på 20 mg/dag (5). Til behandling mod søvnløshed anvendes typisk 3 mg/ dag. I en oversigtsartikel fra 2010 (7) opsummeres de tilstande, hvor der er fundet en god effekt af melatonin som supplerende behandling. Det drejer sig blandt andet om irritabel tarmsyndrom, for højt blodtryk, diabetes, bivirkninger ved kemoterapi og strålebehandling, og ikke mindst søvnforstyrrelser. For at dæmpe bivirkningerne af kemobehandling gives ofte prednisolon sammen med kemoterapi. Det burde afprøves om prednisolon kan erstattes med melatonin. Desuden burde melatonin afprøves på kræft i de tidlige stadier (5). Der er også fundet god effekt af melatoninved neurologiske, degenerative sygdomme såsom Alzheimer, hvor oxidativ stress spiller en stor rolle (7). Oxidativ stress fører ofte til nitroxidativ stress, idet der dannes peroxynitritmolekyler, som kan føre til lipidperoxidation, proteinoxidation og DNA-skader (1). Det har vist sig, at melatonin ikke blot bekæmper frie iltradikaler, men også peroxynitritmolekyler, hvilket klassiske antioxidanter ikke gør. Disse egenskaber gør det særdeles interessant at afprøve melatonin på tilstande, der er forbundet med oxidativ stress (1). Perspektivering Da melatonin er et kendt stof, kan man ikke forvente, at medicinalindustrien vil gå i gang med store og dyre afprøvninger. Uden patentdækning kan medicinalindustrien ikke beskytte sine interesser, så det vil være uafhængige forskere, der skal stå for afprøvningerne, og dette vil gøre det svært at få finansieret store afprøvninger. Kilder 1. Tan, D.-X., m.fl. (2015), Molecules, 20, , Melatonin as a potent and inducible endogenous antioxidant: synthesis and metabolism, doi: /moleculus Sanchez, A., m.fl. (2015), Int. J. Mol. Sci., 16, , Evaluating the oxidative stress in inflammation: role of melatonin, doi: /ijms Manchester, L.C., m.fl. (2015), J. Pineal. Res., 59, , Melatonin: an ancient molecule that makes oxygen metabolically tolerable, doi: /jpi Johnston, I.G. & Williams B.P., (2016), Cell Systems, 2, , Evolutionary inference across eukaryotes identifies specific pressures favoring mitochondrial gene retention, doi: /j.cels Vinter, A.G. &Claësson, H. (2015), Ugeskrift for Læger, 177, V , Melatonins indvirkning på immunsystem og cancer 6. Toshes, M.A., m.fl. (2014), Cell, 159, 46-57, Melatonin signaling controls circadian swimming behavior in marine zooplankton, doi: /j.cell Sánchez-Barceló, E.J. m.fl. (2010), Curr. Med. Chem., 17(19), , Clinical uses of melatonin: evaluation of human trials 4

5 Disaster recovery plan Den 6. September taler Christian Stage om Disaster recovery plan. Han kommer ind på: Terminologi Regler, Guidelines og Whitepapers Egne interesser (Business Continuity) Incident management Life cycle management og Baseline Eksempler og Løsninger Test af Disaster recovery Inspektion af Disaster Recovery Summary og spørgsmål Tid og sted The 6th of September at in Symbion, Conferenceroom K3. Participation is free for members of IFF and DKG. Others pay DKK 450. Sidste frist for tilmelding er den 5. september Farmaceutisk efteruddannelse Maj GMP for ledere Statistisk kvalitetskontrol Quality Risk Management - teoretisk og praktisk tilgang NYT Mikrobiologisk kvalitetskontrol 26. Kosttilskud, Naturlægemidler og Medicinsk udstyr GIV DATAINTEGRITETEN ET SKUB med et kursus GAMP 5! DELTAG! - og lær hvordan GAMP 5 kan optimere jeres dataintegritet En stigende interesse og deltagelse af bl.a. IT-chefer, projektledere, maskinbyggere, automationsingeniører, QA-medarbejdere, afdelingsledere m.fl. vidner om, at GAMP 5 er blevet bredt accepteret som GMP-industriens foretrukne guide til IT-løsninger. Et kursus med mening for alle inden for GMP Følg tendensen og lad GAMP 5 vise dig vejen til en nemmere hverdag. Tilmeld dig vores 2-dages kursus, hvor du bl.a. vil få mulighed for at behandle nogle af de udfordringer, du møder i dagligdagen. Vil du vide mere? Så kontakt gerne Confi rms CEO og underviser Jesper Strands på eller jbs@confi rm.dk. Få mere information på confi rm.dk Juni Lægemiddelformulering - en introduktion Farmaceutisk frysetørringsteknologi 08. Good Laboratory Practice - GLP Lead Auditor i GMP/GDP Læs mere om de enkelte kurser på vores kursusdatabase på Tilmelding kan ske på pharmakon.dk, Inge Fabech, if@pharmakon.dk, Er du interesseret i yderligere oplysninger, kan du kontakte uddannelseschef, cand. pharm. Ulla Kvottrup, uk@pharmakon.dk, Kurserne afholdes på: 99,5 % af deltagerne vil anbefale kurset til en kollega! Pharmakon Milnersvej Hillerød QA erfagruppemøde Tid og sted Næste møde finder sted den 17. maj kl til i mødelokale 6 i Symbion. Møderne er kun for medlemmer a IFF. Tilmelding på 5