Beskrivelse af forskningsområdet.

Transkript

1 Beskrivelse af forskningsområdet. Projekttitel: Strategisk formuleringsudvikling af i vand tungtopløselige lægemiddelstof kandidater. Forskningsområde Forskningsområdet dækker alle de aspekter, der er nødvendige for at forstå hvilke faktorer, der har betydning for den orale biotilgængelighed af i vand tungtopløselige lægemiddelstoffer, således at det vil være muligt at udvælge de biofarmaceutisk relevante karakteriseringer, der skal til for at foretage en strategisk rationel formulerings udvikling af et givet tungtopløseligt lægemiddelstof, således at der opnås en høj og reproducerbar biotilgængelighed, der ikke er føde afhængig. På baggrund af in vivo forsøg kortlægges de farmako-kinetiske parametre for tungtopløselige model stoffer i relevante formuleringer. Disse forsøg lægges til grund for etableringen af model systemer, der kan simulere in vivo forhold. Model systemerne vil blandt andet omfatte simuleringer af solubiliserings processerne i tarmen, herunder effekt af formuleringsvehikler og nedbrydning af lipid fra føden. Absorptionsmodeller, som f.eks. Caco-2 celle modellen eller artificielle membraner, udvikles ligeledes, med specielt henblik på de specielle faktorer der gælder for tungtopløselige stoffer, f.eks præsentation af stofferne i blandede galdesalt-miceller. Endvidere tages hensyn til at en stor del af de nyopdagede tungtopløselige stoffer, har en potentiel lymfatisk transport, hvilket gør det interessant at undersøge mekanismerne bag denne transport og hvilke formuleringsrelevante vehikler der kan påvirke denne. Det beskrevne forskningsområde balancerer på den knivskarpe æg mellem grundvidenskabelig og anvendelsesorienteret forskning og indeholder elementer fra begge dele. Den del af området, der omhandler forståelse af processerne der solubiliserer lægemiddelstoffet i mave-tarm kanalen og transporterer stoffet i en blandet galdesalt micel til tarm-epithelet, hvor det frigives og optages, er decideret grundforskning, hvorimod den del, der udnytter den opnåede viden i formuleringsudvikling er mere anvendelsesorienteret. 1

2 Projektbeskrivelse: Baggrund. Et stadigt stigende problem for den farmaceutiske industri er identifikation af potentielle lægemiddelstoffer med en meget lav vandopløselighed. Ofte må disse stoffer opgives på grund af formulerings problemer og en lav, variabel og føde afhængig biotilgængelighed (1). Det begrænsende trin i absorptionen er ofte udløsningen i mave-tarm kanalen, der i høj grad er afhængig af sammensætningen af mave-tarm væskerne (2). I post-prandial tilstand ses ofte en højere biotilgængelighed idet udskillelsen af galde og pancreassaft øges, hvilket medvirker til solubilisering af tungtopløselige stoffer, dels direkte ved solubilisering via galdesalt/phospholipid (GS/PL) miceller, dels indirekte i form af lipase katalyseret nedbrydning af triglycerider (TG) til overflade aktive frie fedtsyrer og monoglycerider. Disse interagerer med GS/PL miceller under dannelse af komplekse kolloide systemer, der endnu ikke er særligt godt beskrevet i litteraturen (3). Systemerne består blandt andet af krystallinske og flydende laminare faser, hvori lægemiddelstoffet kan solubiliseres. Under yderligere fordøjelse og dispergering dannes blandede miceller, der diffunderer til tarm epithelet, hvor det menes at micellen dissocierer og frigiver frie fedtsyrer og monoglycerider til absorption (4). Et tungtopløseligt lægemiddelstof associeret til micellen vil også frigives og absorberes (3). Fra tarmcellen er der to transportveje til det systemiske kredsløb; direkte via det portale blod, eller via det lymfatiske system. For de fleste stoffer er transport via det portale system dominerende, men lipofile stoffer, såsom fedtsyrer og monoglycerider vil i tarmcellen reesterificeres til TG og transporteres i lymfen i lipoproteiner. Ligeledes vil lægemiddelstoffer med en høj TG opløselighed blive transporteret via lymfen (5). Transport via lymfen til det systemiske kredsløb reducerer første passage metabolisme i leveren, og medfører derfor en øget biotilgængelighed. Lymfatisk transport er vist at spille en signifikant rolle for den totale biotilgængelighed af blandt andet lægemiddel-stofferne halofantrin (6), mepitionstan (7) og ontazolast (8). Der er udviklet talrige formulerings koncepter til tungtopløselige stoffer, som eksempler kan nævnes lipid-baserede formuleringer, f.eks. olie opløsninger, 2

3 emulsioner, micro-emulsioner eller selvemulgerende drug delivery systemer, samt solid dispersions og solid solutions. Mange af disse formuleringstyper har vist sig at øge biotilgængeligheden af tungtopløselige stoffer (9, 10). Disse formuleringer forventes at virke ved at lette opløseliggørelsen af stoffet i mavetarm kanalen. Mekanismen bag dette er endnu ikke særligt godt belyst og der findes heller ikke gode in vitro metoder til at kortlægge denne mekanisme. Der foreligger ikke meget systematisk forskning omkring udvikling af formuleringer for et givet tungtopløseligt lægemiddelstof, ligesom den eksisterende viden omkring dispergering og fordøjelse af formuleringerne, effekt af surfaktant, solubilisering af lægemiddelstof og absorption fra dannede kolloid systemer er begrænset (11). Det er dette forskningsområde, der vil blive fokuseret på. Den ovenfor beskrevne forskning varetages i øjeblikket af forskning gruppen Lægemiddelformulering/Tungtopløselige lægemiddelstoffer (LowSol-gruppen) ved Institut for Farmaci. Relation til DFU s forskningsprofil og det omgivende samfund. Som det eneste universitet indenfor farmaceutisk forskning i Danmark er forskning indenfor udvikling af strategiske formuleringsværktøjer et centralt område, der kan profilere og adskille universitet fra andre universiteter. Området er en del af DFU s fokus område Drug delivery og design og formulering af lægemidler. Derudover er området af interesse for den danske farmaceutiske industri, der har mange tungtopløselige stoffer i udvikling. Sidst, men ikke mindst, vil udvikling af lægemidler med en høj og reproducerbar, og ikke føde afhængig, biotilgængelighed være en stor fordel for den enkelte forbruger. Grænseflader til andre forskningsområder og forskningsmæssig forankring på DFU: 3

4 Forskning området varetages, som ovenfor skrevet, i øjeblikket af LowSol gruppen, men hænger også sammen med Lægemiddelteknik gruppen på Institut for Farmaci. Denne gruppe arbejder blandt andet med udvikling af faste, partikulære formuleringer af tungtopløselige stoffer. Det kan derfor i høj grad være formuleringer udviklet i denne gruppe, der anvendes til in vivo og in vitro karakterisering. Selve området er solidt forandret i forskningen på DFU idet det indgår i fokus området Drug delivery og design og formulering af lægemidler. Samarbejde og forskningsrelation til eksterne miljøer: Indenfor området er der i øjeblikket følgende samarbejds / forsknings relationer: Danmark: H. Lundbeck A/S: Samarbejde vedr. PhD og speciale studerende. Leo Pharma: Samarbejde vedr. PhD studerende. Novo Nordisk A/S: Sponsor af skolar til undersøgelse af IVIVC. Samarbejde vedr. speciale studerende LifeCycle Pharma A/S Muligheder for samarbejde vedr. in vitro metoder diskuteres Der arbejdes i øjeblikket, sammen med DTC, på udarbejdelse af en ansøgning om et innovationskonsortium vedr. udvikling af nano-teknologi til formulering af tungtopløselige stoffer. H. Lundbeck A/S, Lifecycle Pharma A/S og Novo Nordisk A/S har givet tilsagn om at deltage. Med Biocentrum på DTU samarbejdes løbende omkring lipid analysemetoder. Derudover samarbejdes med både Århus Universitet og KVL om forståelse af kolloid dannelse under fordøjelse af tungtopløselige stoffer i mikro- og nano-emulsioner. Udlandet Gattefossé, Frankrig BMS, USA Pfizer, USA University Hospital Sponsor af skolar vedr. undersøgelse af solubilisering og absorptionsmekanismer. Diskussion af PhD projekt foregår. Muligheder for samarbejde diskuteres pt. Muligheder for samarbejde diskuteres pt. 4

5 Sct. Justine, Canada Samarbejde vedr. udvikling af caco-2 celle model til Monash University, chylomikronsekretion af tungtopløselige lægemiddelstoffer. Australien School of Pharmacy. University of Georgia, USA Samarbejde vedr. PhD og speciale studerende. Muligheder for samarbejde diskuteres pt. De involverede parter spænder vidt, fra grundforskning over farmaceutisk formulering til R&D i den farmaceutiske industri. Ved at kombinere de involveredes interesser er vi i stand til at lave spændende projekt som alle parter vil få udbytte af. Fremtidsperspektiv Som ovenfor nævnt er omkring 40% af alle nyopdagne lægemiddelkandidater tungtopløselige, og har derfor de ovenfor beskrevne problemer. Fremtidsperspektivet for dette projekt rækker derfor ud over de 7 år som er den angivne periode. Den allerede opnåede internationale interesse, og etablerede samarbejdsprojekter, indenfor de projekter, der i øjeblikket varetages af LowSol gruppen, indikerer også at dette er et område med et betydeligt internationalt fremtidsperspektiv. Referencer: (1) Lipinski CA Drug-like properties and the causes of poor solubility and poor permeability. J. Pharmacol Toxicol Methods 44: (2) Charman WN, Porter CJH, Mithani S, Dressman JB. Physiochemical and physiological mechanisms for the effects of food on drug absorption: the role of lipids and ph. J Pharm Sci 1997; 86(3):

6 (3) Kossena GA, Charman WN, Boyd BJ, Dunstan DE, Porter CJ. Probing drug solubilization patterns in the gastrointestinal tract after administration of lipid-based delivery systems: a phase diagram approach. J Pharm Sci Feb;93(2): (4) Shiau YF. Mechanisms of intestinal fat absorption. Am J Physiol Jan;240(1):G1-9. (5) Charman WN, Stella VJ. Estimating the maximal potential for intestinal lymphatic transport of lipophilic drug molecules. Int J Pharm 1986; 34: (6) Holm R, Porter CJH, Edwards GA, Müllertz A, Kristensen HG, Charman WN. Examination of oral absorption and lymphatic transport of halofantrine in a triplecannulated canine model after administration in self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDS) containing structured triglycerides. Eur J Pharm Sci 2003; 20: (7) Ichihashi T, Kinoshita H, Takagishi Y, Yamada H. Effect of oily vehicles on absorption of mepitiostane by the lymphatic system in rats. J Pharm Pharmacol 1992; 44(7): (8) Hauss DJ, Fogal SE, Ficorilli JV, Price CA, Roy T, Jayaraj AA et al. Lipid-based delivery systems for improving the bioavailability and lymphatic transport of a poorly water-soluble LTB4 inhibitor. J Pharm Sci 1998; 87(2): (9) Wasan KM. Formulation and physiological and biopharmaceutical issues in the development of oral lipid-based drug delivery systems. Drug Dev Ind Pharm Apr;27(4): (10) Mercke Odeberg J, Lignell A, Pettersson A, Hoglund, P. Oral bioavailability of the antioxidant astaxanthin in humans is enhanced by incorporation of lipid based formulations. Eur J Pharm Sci Jul;19(4):

7 (11) Porter CJ, Kaukonen AM, Taillardat-Bertschinger A, Boyd BJ, O'Connor JM, Edwards GA, Charman WN. Use of in vitro lipid digestion data to explain the in vivo performance of triglyceride-based oral lipid formulations of poorly water-soluble drugs: studies with halofantrine. J Pharm Sci (5):