TIL VENTEVÆRELSET DIT LÆGEMAGASIN INDLÆG. MAGASIN FOR PRAKTISERENDE LÆGER og SPECIALLÆGER

Transkript

1 MAGASINET TIL VENTEVÆRELSET DIT LÆGEMAGASIN INDLÆG Nr. 3 juni årgang ISSN Nr MAGASIN FOR PRAKTISERENDE LÆGER og SPECIALLÆGER LÆS INDE I BLADET Antidiabetikas effekt på hjertekarsygdomme ved type 2 diabetes AF PROFESSOR, OVERLÆGE, DR.MED. STEN MADSBAD Anvendelse af non-vitamin K orale antikoagulantia (NOAK) som AK-behandling ved atrieflimren AF SPECIALEANSVARLIG OVERLÆGE, PHD, TORBEN BJERREGAARD LARSEN Nudging af rygere AF PROFESSOR OVERLÆGE DR.MED. HANS IBSEN Få en besked i din indbakke når magasinet er tilgængeligt elektronisk. Send din adresse til hs@scanpublisher.dk Bariatrisk kirurgi AF SPECIALLÆGE, DR. MED. JETTE INGERSLEV

2

3 Ansvarshavende: Adm. direktør Tina Brage Vabø Journalist: Gordon Vahle Redaktionen: Cand polit. John Vabø (redaktør) Speciallæge dr. med., Jette Ingerslev Speciallæge i gynækologi, Christine Felding Professor, overlæge dr. med, Hans Ibsen Artikler, pressemeddelelser, produktinformationer m.v. modtages på tbv@scanpublisher.dk, og skal være redaktionen i hænde senest 3 uger før udgivelsestidspunktet. Illustrationer, fotos mv. skal leveres som orginalmateriale eller elektronisk som PDF, JPG. Citat tilladt med kildeangivelse. INDHOLD 3/2015 Børnespecialister bruger tiden på snotnæser AF VIDENSKABSJOURNALIST GORDON VAHLE 4 Antidiabetikas effekt på hjertekarsygdomme ved type 2 diabetes AF PROFESSOR, OVERLÆGE, DR.MED. STEN MADSBAD ENDOKRINOLOGISK AFDELING, HVIDOVRE HOSPITAL 6 Annoncer: Adriana Radaic ar@scanpublisher.dk Abonnement: 6 udgaver (incl. moms): Kr. 225,- Adresseændringer m.v. bedes mailet til Hanne Solberg på hs@scanpublisher.dk Ved henvendelse bedes abonnementsnummer oplyst (otte cifre, påtrykt bag på magasinet). abonnement@scanpublisher.dk Redaktionens og udgivers adresse: SCANPUBLISHER A/S Forlaget John Vabø A/S Emiliekildevej 35, 2930 Klampenborg Tlf.: Fax: www. scanpublisher.dk ISSN Nr Layout og tryk: Scanprint a s Anvendelse af non-vitamin K orale antikoagulantia (NOAK) som AK-behandling ved atrieflimren AF SPECIALEANSVARLIG OVERLÆGE, PHD, TORBEN BJERREGAARD LARSEN, AALBORG UNIVERSITETSHOSPITAL 12 Nudging af rygere AF PROFESSOR OVERLÆGE DR.MED. HANS IBSEN 16 Bariatrisk kirurgi AF SPECIALLÆGE, DR. MED. JETTE INGERSLEV, KØBENHAVN 20 Havens magi og terapi AF SPECIALLÆGE, DR. MED. JETTE INGERSLEV, KØBENHAVN 26 Hvordan kosten kan forebygge inflammatorisk tarmsygdom AF KLINISK DIÆTIST, CAND. SCIENT. KLINISK ERNÆRING MARIA FELDING 30 Forudsigelighed i udskrivelser giver plads til akutte patienter AF OVERLÆGE, PH.D., PROJEKTLEDER LOUISE RABØL, OG SUNDHEDSFAGLIG CHEF VIBEKE RISCHEL, DANSK SELSKAB FOR PATIENTSIKKERHED 34 Motion er vejen til færre sygedage og øget produktivitet 36 Stofindtagelsesrum har flyttet fix væk fra gaden 38 LÆGEMAGASINET 3 3

4 BØRNESPECIALISTER BRUGER TIDEN PÅ SNOTNÆSER AF VIDENSKABSJOURNALIST GORDON VAHLE PLADS TIL IKKE- FAGLIGE EMNER Lægemagasinet vil også fremover bringe artikler om emner, der ikke er decideret lægeligfaglige, men som alligevel er relevante for praktiserende læger og speciallæger. Denne rubrik redigeres af videnskabsjournalist Gordon Vahle i tæt samarbejde med bladets redaktion. Ideer til emner, der ønskes behandlet i bladet, er meget velkomne enten til redaktionen eller direkte til Gordon Vahle på gordon@sciencejournalist.dk. For et år siden skrev 30 læger fra Nordsjællands Hospital i Hillerød et skarpt læserbrev i Berlingske Tidende. Børn med banale og ikke-akutte lidelser som halsbetændelse, forkølelse eller forstoppelse dræner børneafdelingen for ressourcer. Det betyder, at der er bliver mindre tid til at tage sig af de alvorligt syge børn, lød budskabet. Såvel sygehusledelsen som ledelsen af 1813-ordningen affærdigede nødråbet. Der var ansat ekstra læger til at tage sig de flere henvendelser, lød det hvilket i og for sig bare understregede børnelægernes pointe: Visitationen, der i Region Hovedstaden varetages af sygeplejersker og speciallæger med tilfældige specialer, fungerer langt fra optimalt. Og kritikken forstummede da heller ikke. Tværtimod er den nu igen blusset op, og et stort antal læger føler sig frustrerede over at bruge sine lange specialeuddannelser til at tage sig af sygdomme, der bedst håndteres af læger med speciale i almen medicin. Senest har emnet igen været behandlet i både tv og den trykte presse. ALMENE MEDICINERE I ALLE LED Det er naturligvis bedre, at der kommer hundrede børn for meget ind til børneafdelingerne end ét for lidt. Men dette forsigtighedsprincip håndteres vidt forskelligt i de forskellige regioner.»vi kender slet, slet ikke til problemet i samme omfang, som i Hovedstaden,«påpeger Rune Weis Næraa, der er ledende overlæge på Børneafdelingen på Aarhus Universitetshospital i Skejby. Skejby ligger i Region Midtjylland, hvor den gamle vagtlægeordning kører endnu. Alle funktioner varetages af læger med speciale i almen medicin dvs. i langt de fleste tilfælde praktiserende læger. De foretager telefonvisitation, bemander lægevagten og kører på patientbesøg. Rollerne går på skift, og lægerne er som regel meget bevidste om konsekvenserne af at sende patienterne videre til næste led i kæden, hvor systemet nemt kan sande til. Lægerne kender de almindelige symptomer og kan henvise til vagtlægekonsultationen, et lægebesøg i hjemmet eller, hvis det skønnes alvorligt, til hospitalsindlæggelse. Ofte bliver voksne patienter henvist til egen læge, når konsultationen åbner, mens børn som hovedregel bliver tjekket af en vagtlæge først. BØRN ER VANSKELIGE AT DIAGNOSTICERE»Så godt som alle de børn, vi får ind på afdelingen, er således set af en læge først. Det betyder, at alle vores patienter enten er diagnosticeret med en behandlingskrævende sygdom eller er her, fordi der er tvivl om deres diagnose,«oplyser Rune Weis Næraa. Overlægen understreger dog, at det kan være meget vanskeligt at stille en sikker diagnose for børn.»cirka to tredjedele af de børn, der henvises akut til vores børnemodtagelse, bliver sendt hjem igen, når de er blevet observeret og lægerne har konstateret, at det ikke er alvorligt. Nogle gange kan denne observation tage lang tid, men vi oplever omvendt yderst sjældent, at børn, der tydeligvis ikke fejler noget alvorligt, bliver sendt hjem igen med det samme,«påpeger Rune Weis Næraa, der ikke ønsker at udtale sig om, hvordan visitationen fungerer i andre regioner.»men her i Region Midtjylland er alle akutte børn vurderet af egen læge eller vagtlæge, inden de kommer til vores afdeling. Og det giver den nødvendige sikkerhedsmargen, der skal være,«pointerer den århusianske børnelæge.

5

6 ANTIDIABETIKAS EFFEKT PÅ HJERTEKARSYGDOMME VED TYPE 2 DIABETES AF PROFESSOR, OVERLÆGE, DR.MED. STEN MADSBAD ENDOKRINOLOGISK AFDELING, HVIDOVRE HOSPITAL Diagnose Me#ormin + GTZ Me#ormin + Sulfonylurinstof Livss?l + Me#ormin To- stof behandling Me#ormin + GLP- 1 RA Me#ormin + DPP- 4 hæmmer Me#ormin + Insulin Me#ormin + SGLT- 2 hæmmer Figur 1. Viser at metfomin er førstevalgspræparat efter diagnosen. Som præparat nr. 2 er de forskellige grupper af antidiabetika ligestillet, og der vælges det præparat der passer bedst til den enkelte patient (se tekst) Patienter med type 2 diabetes har i gennemsnit en ca. 2 gange øget risiko for en kardiovaskulær hændelse sammenlignet med baggrundsbefolkningen, og type 2 diabetes patienten, der har haft en kardiovaskulær hændelse eller har erkendt mikro- eller makroalbuminuri, er i meget høj risiko for at dø af hjertekarsygdom. Omkring % af type 2 patienterne dør af hjertekarsygdom. Det er baggrunden for den aggressive behandling af dyslipidæmien og hypertensionen samt at anbefale rygestop. Vi ved, at behandling af disse risikofaktorer reducerer forekomsten af hjertekarsygdom. Når det gælder effekten af den hyperglykæmiske behandling, er konklusionen omdiskuteret. Ved behandling af hyperglykæmien anbefales det at initiere med livstilsændringer og fra diagnosetidspunktet eller indenfor de første uger efter diagnosen at starte med metformin (figur 1). Når metformin ikke længere kan kontrollere hyperglykæmien, adderes et yderligere antidiabetikum, evt. opstartes insulinbehandling. Som det fremgår af figuren, er der flere muligheder, når det gælder antidiabetikum nummer to. I dag lægges der meget vægt på, at behandlingen skal være individuelt tilpasset den enkelte patient i relation til alder, forekomst af andre sygdomme, risiko for hypoglykæmi, hvor dyr er behandlingen, hvor simpel er behandlingen, og effekten på vægten, er nogle af de variable der indgår i beslutningen af valg af præparat. En stor del af patienterne har erkendt hjertekarsygdom, og stort set alle type 2 diabetes patienter har risikofaktorer for hjertekarsygdom, f.eks. hypertension, dyslipidæmi og central fedme. I valg af præparat bør indgå en vurdering af de enkelte præparaters effekt på hjertekarsygdom og på risikofaktorer. Endvidere vil i aktuelle artikel fordele og ulemper af de enkelte grupper af antidiabetika blive diskuteret. Effekten af god glykæmisk kontrol er vigtig fra diagnosetidspunktet, da det beskytter mod udvikling af sendiabetiske komplikationer og hjertekarsygdom. Derimod er det efter års diabetesvarighed ikke vist, at god kontrol reducerer risikoen for en kardiovaskulær hændelse. Endvidere synes der at være holdepunkter for, at ved en meget aggressiv farmakologisk behandling, som patienten ikke reagerer på ved en reduktion af HbA1c, er der en risiko for øget mortalitet. Effekten af det enkelte anti diabetikum s effekt på hjertekarsygdom er dårligt belyst. De fleste fase 3 studier er kun af op til 12 måneders varighed og har kun inkluderet relativt få patienter ( ), og har derfor ikke statistisk styrke til at konkludere noget om den kardiovaskulære effekt. Det er også baggrunden for, at FDA i USA nu forlanger, at for alle nye antidiabetika skal der udføres et endepunktstudie, der inkluderer mange tusinde patienter, for at præparater kan blive godkendt. Ofte kræver det op til 10 års opfølgning at påvise en effekt på hjertekarsygdom, hvorfor de fleste endepunktstudier af 2-4 års varighed ofte er af begrænset værdi, men når det gælder bivirkninger er endepunkstudierne af meget stor informationsværdi.

7 LIVSTILSÆNDRINGER Effekten af livsstilsændringer på den kardiovaskulære risiko er omdiskuteret. I det store Look AHEAD studie med en gennemsnitlig opfølgning på 9.6 år fandtes ingen effekt af intensiv livsstilsintervention på kardiovaskulær sygdom på trods af et signifikant større vægttab og øget fysisk aktivitet i den intensivt behandlede gruppe sammenlignet med kontrolgruppen. Livstilsinterventionen havde fordele i form af et reduceret forbrug af medicin. METFORMIN Anses for at være det mest hensigtsmæssige førstevalgspræparat. I 2008 rapporterede UKPDS studiet, at metformin sammenlignet med placebo hos overvægtige type 2 patienter, der var fulgt i 9 år, reducerede signifikant forekomsten af hjertekarsygdom og mortaliteten. Resultaterne viste, at metformin reducerede myokardie infarkt, kardiovaksulær og total mortalitet med henholdsvis 39, 50 og 36 %. Flere mindre randomiserede studier og meta-analyser har dog sat spørgsmålstegn ved den hjertebeskyttende effekt af metformin, der primært bygger på ovennævnte ene studie. Fordele og ulemper Fordelene ved metformin er, at det medfører et mindre vægttab samt at det er billigt. Ulemperne er, at det kan medføre mavekneb og diarre, der dog delvis kan undgås ved langsom optitrering af dosis med 500 mg om ugen. Metformin indtages til morgen og aftensmåltid. Dosis er 1000 mg x 2 daglig. Ved egfr mellem 30 og 45 ml/min reduceres til 500 mg x 2 daglig og ved egfr < 30 ml seponeres metformin. Alle kliniske vejledninger, er enige om, at metformin er førstevalgspræparatet. SULFONYLURINSTOF De fleste kohortestudier har, når sulfonylurinstof (SU) sammenlignes med metformin, vist en øget mortalitet og forekomst af hjertekarsygdom i gruppen behandlet med sulfonylurinstof, men studier kan kritiseres for, at patienterne behandlet med de forskellige antidiabetika, ikke har været sammenlignelige (confounding by indications). I et randomiseret studie fra Kina fandtes efter 5 års opfølgning en ca. 50 % reduktion i kardiovaskulære hændelser i gruppen behandlet med metformin sammenlignet med SU. Det er omdiskuteret, om der er forskel mellem de ældre sulfonylurinstoffer (tolbutamid og glibenclamid) og de nyere sulfonylurinstoffer (gliclazid og glimepirid), der er mere specifikke for sulfonylurinstofreceptoren på de insulinproducerende celler. Nyere meta-analyser har sat spørgsmålstegn ved den kardiovaskulære risiko ved sulfonylurinstofferne, og de nyere endepunktstudier har ikke kunne påvise en øget risiko ved brug af sulfonylurinstoffer. Formentlig vil senere i år endepunktstudiet CAROLINE blive publiceret, hvor DPP-4 hæmmeren linagliptin (Trajenta) sammenlignes med glimeperid (Amaryl), og afklare om sulfonylurinstof eller en DPP-4 hæmmer skal være præparat nr.2 efter metformin. Fordele og ulemper Sulfonylurinstoffer kan inducere hypoglykæmi, der er en risikofaktor for bl.a. arrytmier og død, hvilket der skal tages hensyn til, når de ordineres. HbA1c skal være afpasset så hypoglykæmi undgås (f.eks %). Sulfonylurinstof medfører en mindre vægtstigning. Præparaterne er billige og velprøvet gennem mange år. Det bliver spændende at se, om de får et come-back i de næste 1-2 år, aktuelt falder forbruget med % årligt, men omkring patienter er fortsat i behandling med sulfonylurinstof i Danmark. Interessant anbefales sulfonylurinstof som præparat nr. 2 i Sverige men som præparat nr. 3-4 efter metformin i Finland. I Danmark er sulfonylurinstof sidestillet med de øvrige antidiabetika (figur 1). GLITAZONERNE Der har været megen diskussion omkring glitazonernes (rosiglitazon og pioglitazon) effekt på hjertekarsygdom. Rosiglitazon og pioglitason har forskellige virkningsmekanismer i kroppen, bl.a. på lipidstofskiftet. Der har været mistanke om, at rosiglitazon øgede risikoen for hjertekarsygdom, hvilket medførte, at præparatet blev suspenderet fra markedet. En nylig re-analyse viste, at dette formentlig er forkert. Pioglitazon (Actos) reducerede i PROactive studiet signifikant risikoen for det sammensatte endepunkt mortalitet, apopleksia cerebri og myokardieinfarkt med omkring 18 %, mens det øgede risikoen for hospitalisering for hjertesvigt med omkring 30 %, forklaret ved væskeretention. Det primære endepunkt, der omfattede flere kardiovaskulære endepunkter bl.a. revaskulering, var ikke signifikant forskellig i grupperne behandlet med pioglitazon vs. Placebo. Nye studier, der har benyttet databaser har konkluderet, at glitazonerne reducerer mortalitet ikke kun sammenlignet med sulfonylurinstof men også sammenlignet med metformin. Da glitazonerne blev lanceret, havde man store forventninger til deres effekt på hjertekarsygdom, da begge præparater øger insulinfølsomheden og reducerer lavaktivitetsinflammation, der spiller en rolle i udviklingen af den arteriosklerotiske proces. Glitazonerne er et godt eksempel på, at mekanistiske studier er interessante, men ikke kan lægges til grund for en endelig vurdering om et præparats kardiovaskulære effekt. Fordele og ulemper Glitazonerne meddfører vægtstigning, der er ganske betydeligt. Pioglitazon (Actos) har aktuelt ikke fuldt tilskud, hvilket er uforståeligt, taget i betragtning at det har vist effekt på kardiovaskulær sygdom, samt er godt at have i baghånden for at undgå eller udsætte insulinbehandling, f.eks. hos buschauffører og andre patienter, hvor erhvervet indebærer mange timers bilkørsel dagligt. DPP-4 HÆMMERE Adskillige meta-analyser af fase 3 studier har konkluderet, at denne gruppe af lægemidler beskytter mod hjertekarsygdom. I 2014 blev så de første to endepunktsstudier publiceret SAVOR- TIME 53 og EXAMINE, og der fandtes ingen beskyttende effekt på risikoen for at udvikle hjertekarsygdom, og overraskende fandtes i SAVOR-TIMI 53 studiet en øget forekomst af hospitalisering på grund af hjertesvigt. Samme tendens fandtes i EXAMINE studiet. I juni måned i år blev det store TECOS publiceret i New Engl J Med, hvor sitagliptin (Januvia) blev testet over for placebo. Igen fandtes en neutral effekt overfor det sammensatte endepunkt: myokardieinfakt, apopleksia cerebri og død af hjertekarsygdom, mens risikoen for hjertesvigt ikke var forskellig mellem de to grupper. Resultaterne er summeret op i figur 2 og 3. Forklaringen på at nogle DPP-4 hæmmerne evt. er associeret med hjertesvigt er ukendt. Ovennævnte illustrerer, at meta-analyser skal tages med et stort forbehold og vurderes kritisk. Studier, der ikke er designet med henblik på kardiovaskulære endepunk- LÆGEMAGASINET 3 7

8 SAVOR, EXAMINE og TECOS MACE hændelser Ak:ve Placebo HR p- værdi SAVOR 613/ / (saxaglip:n vs. Placebo) (7.4%) (7.4%) EXAMINE 305/ / (Aloglip:n vs. Placebo) (11.3%) (11.8%) Tecos 745/ / (sitaglip:n vs. Placebo) (10.2%) (10.2%) SAVOR, EXAMINE og 1663/ / TECOS (9.1%) (9.1%) SAVOR, EXAMINE og TECOS Hospitalisering pga. hjertesvigt Placebo HR p- værdi SAVOR 298/ / vs. Placebo) (3.5%) (2.8%) EXAMINE 106/ / vs. Placebo) (3.9%) (3.3%) Tecos 228/ / vs. Placebo) (3.4%) (3.4%) SAVOR, EXAMINE og 623/ / TECOS (3.4%) (3.0%) MACE: non- fatal Mi, stroke and CVD death Figur 2. Resultaterne fra de 3 store endepunktstudier med en DPP-4 hæmmer over for placebo viser neutral effekt på risikoen for at udvikle en større kardiovaskulær hændelse, (MACE= Major Adverse Cardiovascular events, der indbefatter: myokardieinfarkt, apopleksia cerebri og død af hjertekarsygdom). Figur 3. Viser risikoen for hjertesvigt i de 3 store endepunktstudier ter bliver ikke bedre af, at de indgår i en meta-analyse. Hovedkonklusionen er, at DPP-4 hæmmerne hos patienter med hjertekarsygdomme er sikre at bruge. Formentlig vil i efteråret 2015 det store CAROLINA studie blive publiceret, hvor DPP-4 hæmmeren linagliptin (Trajenta) sammenlignes med sulfonylurinstoffet glimepirid (Amaryl). Fordele og ulemper DPP-4 hæmmerne er vægtneutrale eller medføre et mindre vægttab. Kun én dosis, så optitrering undgås. Kan bruges til alle patienter, også patienter med nedsat nyrefunktion, dog kun for linagliptin (trajenta) uden dosis justering efter egfr. Medfører ikke hypoglykæmi i kombination med metformin, glitazon, eller SGLT-2 hæmmer. Alle DPP-4 hæmmerne findes som kombinationstablet med metformin. Det har været omdiskuteret, om DPP-4 hæmmerne øger risikoen for pancreatitis. I figur 4 er antallet af pancreatiter i de 3 store endepunktstudier vist. I alle tre studier forekom der numerisk flere tilfælde med pancreatitis i gruppen behandlet med en DPP-4 hæmmer sammenlignet med placebo. DPP-4 hæmmerne er relativ dyre kr. per døgn. ALFA-GLUCOSIDASE HÆMMER (ACARBOSE) Er vist i patienter med nedsat glukose tolerance at reducere forekomsten af myokaridinfarkt med 65 % og forekomsten af enhver kardiovaskulære hændelser med 35 %. Forklaringen skulle være en reduceret postprandial stigning i blod glukose. I et nylig publiceret stort kohortestudie, der sammenlignede forekomsten af hjertekarsygdom hos patienter, hvor den antidiabetiske behandling var initieret med enten metformin eller acarbose, var risikoen for en hændelse ikke forskellig mellem de to grupper af patienter. På grund af deres ringe effekt på HbA1c er de ikke meget brugt i Danmark NATRIUM-GLUKOSE TRANSPORTØR-2 (SGLT-2) HÆMMERE Er den nyeste klasse af antidiabetika, der virker ved at øge glukoseudskillelsen i urinen, og derved falder blodglukose, samtidig med at patienten taber i vægt, og blodtrykket reduceres et par mm Hg. Figur 4. Opsummerer risikoen for pancreatitis i de 3 store endepunktstudier I en meta-analyse var deres effekt på kardiovaskulær sygdom neutral. Det første endepunktsstudie vil blive publiceret i september Tidligere analyser har givet mistanke om en øget risiko for apopleksia cerebri de første 30 dage efter start af behandlingen. Årsagen hertil er ukendt. Fordele og ulemper SGLT-2 hæmmerne har god effekt på glykæmisk kontrol, medfører vægttab (2-4 kg) og reducerer blodtrykket. Ulemperne er urinvejs- og genital infektioner, risiko for hypotension (forsigtig ved brug af loop diuretika). Der nu også beskrevet udvikling ketoacidoser underbrug af SGLT-2 hæmmere. Mekanismer hertil er aktuelt uafklaret. SGLT-2 hæmmerne kan kombineres med alle andre SAVOR, EXAMINE og TECOS Pancrea@@s Ak@ve Placebo HR SAVOR 22/ / (saxaglip@n vs. Placebo) EXAMINE 12/2701 8/ (Aloglip@n vs. Placebo) Tecos 23/ / (sitaglip@n vs. Placebo) Savor, EXAMINE og 57/ /18230 TECOS Fortsættes side 10

9

10 Bivirkninger ved perorale an?didabe?ka Lægemiddel MeUormin Sulfonylurinstoffer Glitazon (pioglitazon) DPP- 4 hæmmere SGLT- 2 hæmmere Bivirkning Mavekneb, diarre Lactatacidose Vægts:gning Hypoglykæmi Kardiovakulær sygdom? Væskereten:on, hjertesvigt Osteoporose Blærecancer? Bivirkninger på placebo niveau Hjertesvigt for Saxaglip:n, aloglip:n?, men ikke for sitaglip:n Genital infek:oner Urinvejsinfek:oner Dehydrering Hypotension Ketoacidose? Figur 5. Bivirkninger ved perorale antidiabetika. antidiabetika, men er relativ dyre kr. per dag. GLP-1 RECEPTOR AGONISTER Er den mest potente gruppe af lægemidler til at reducere HbA1c, samtidig med at hovedparten af patienterne taber 2-4 kg i vægt, blodtrykket reduceres og de har en gunstig effekt på den postprandiale dyslipidæmi. De er associeret med en øget pulsfrekvens på 1-4 slag pr. minut. Som ved DPP-4 hæmmerne har meta-analyser og mekanistiske studier rapporteret, at denne gruppe af lægemidler beskytter mod hjertekarsygdom. Det første endepunktsstudie (ELIXA) blev publiceret i juni 2015 ved det årlige Amerikanske diabetesmøde og sammenlignede lixisenatid (Luxumia) til dosering 1 gang daglig versus placebo og viste neutral effekt på risikoen for hjertekarsygdomme. Det større og med længere opfølgning LEADER studie, hvor liraglutid vægtes overfor placebo behandling, vil formentlig blive publiceret juni Herefter vil flere studier, der tester andre GLP-1 receptor agonister blive publiceret. Fordele og ulemper GLP-1 receptor agonister er associeret med kvalme, evt. opkastninger, hvilket stort set kan undgås ved langsom optitrering. Om denne gruppe er associeret med en let øget risiko for pancreatitis er fortsat diskuteret. ELIXA studiet viste ingen risiko for pancreatitis. GLP-1 receptorerne kan kombineres med alle andre antidiabetika undtagen DPP-4 hæmmerne. De er yderst populære i kombination med basal insulin, pga., at de forbedrer den glykæmiske kontrol, samtidig med at patienten taber i vægt samt at insulindosis reduceres. GLP-1 receptor agonister er dyre fra kr. per døgn. Bivirkningerne ved de enkelte grupper af antidiabetika er summeret i tabel 5. KOMMENTAR Som det fremgår af ovennævnte gennemgang, synes metformin, pioglitazon og acarbose at beskytte mod kardiovaskulær sygdom. Flere studier har konkluderet, at sulfonylurinstof er associeret med øget forekomst af hjertekarsygdom, men evidensen er svag, og derfor er CAROLINA studiet, der sammenligner sulfonylurinstoffet glimepirid med DPP-4 hæmmeren linagliptin (trajenta), af stor interesse for deres fremtidige plads i behandlingsalgoritmen. De kommende endepunktsstudier, hvor DPP-4 hæmmere, GLP-1 receptor agonister og SGLT-2 hæmmere testes over for placebo behandling, afventes med stor spænding. Publiceringen af de mange endepunktsstudier vil medføre, at de kliniske guidelines vil blive opdateret med 1-2 års interval i de kommende år.

11

12 ANVENDELSE AF NON-VITAMIN K ORALE ANTIKOAGULANTIA (NOAK) SOM AK-BEHANDLING VED ATRIEFLIMREN Non-vitamin K orale antikoagulantia (NOAK) godkendt i Danmark AF SPECIALEANSVARLIG OVERLÆGE, PHD, TORBEN BJERREGAARD LARSEN, AALBORG UNIVERSITETSHOSPITAL Mere end patienter i Danmark er i blodfortyndende behandling (AKbehandling) med en vitamin K antagonist (fortrinsvist Marevan ) eller et af de direkte virkende antikoagulantia, de såkaldte non vitamin-k orale antikoagulantia (NOAK). Det første NOAK lægemiddel til forebyggelse af apopleksi og systemiske embolier ved atrieflimmer der kom på markedet i Danmark var Pradaxa (august måned 2011). De tre NOAK, der nu markedsføres i Danmark (juni 2015), er Pradaxa (dabigatran), Xarelto (rivaroxaban) og Eliquis (apixaban). SAMMENLIGNING AF DE FORSKELLIGE NOAK PRÆPARATER Lægemidlerne regnes generelt for at være ligeværdige til forebyggelse af apopleksi og systemiske embolier hos voksne med non-valvulær atrieflimren med én eller flere risikofaktorer 1. I praksis er der for alle præparaters vedkommende tale om patienter med CHA2DS2-VASc score 1 for mænd og 2 for kvinder. Alle NOAK er karakteriseret ved at det har betydelig kortere halveringstider (timer) end vitamin K antagonisterne og at de alle har en større eller mindre grad af renal elimination. De er alle kendetegnet ved at have en direkte koagulationshæmmende effekt på en enkelt koagulationsfaktor: Pradaxa er en direkte trombinhæmmer, og Xarelto og Eliquis er direkte faktor Xa-hæmmere (Tabel 1). Alle tre lægemidler er testet i meget store randomiserede studier overfor warfarin, i såkaldte non-inferiority designs, og det første var som anført på Pradaxa. Efterfølgende danske registerstudier af Pradaxa viste at lægemidlet havde samme effekt og sikkerhed som man så i det kliniske studie der førte til markedsføringstilladelse, men at de første patienter der fik lægemidlet var raskere og yngre end de patienter der fik lægemidlet i det kliniske studie 2. Andre undersøgelser vurderede risikoen for at patienterne i højere grad skulle udvikling blødning på Pradaxa sammenlignet med warfarin, og det viste sig ikke at være tilfældet 3. Den mest risikable behandling viste sig derimod at være opstart af warfarin behandling hos patienter der ikke tidligere har haft erfaring med AK-behandling. Et fællestræk for alle NOAK er at man så færre tilfælde af intrakranielle blødninger i de kliniske studier, sammenlignet med warfarin, men det er værd at huske på at disse blødninger er meget sjældne. COMPLIANCE Da NOAK blev introduceret i Danmark i 2011 til forebyggelse af apopleksi og systemiske embolier hos voksne med nonvalvulær atrieflimren, var der bekymring om hvorvidt compliance ville falde for denne behandlings gruppe. Denne frygt viste sig at være ubegrundet idet et dansk registerstudie viste at 80 % af patienterne havde adgang til Pradaxa i 80 % af tiden, hvilket anses for at være tilfredsstillende 4. Den patientgruppe der havde højest compliance, var den ældre patient der i forvejen var vant til at tage medicin, hvorimod den unge der udelukkende var i behandling med Pradaxa havde den dårligste compliance. PERIOPERATIV HÅNDTERING AF NOAK Perioperativ håndtering af blodfortyndende behandling er relevant for mange patienter i vedvarende blodfortyndende behandling, og behandling med NOAK er ingen undtagelse, hvorfor der er blevet udarbejdet anbefalinger for behandling med disse. Anbefalingerne i Danmark bygger på nationale guidelines, som i løbet af de sidste år er udarbejdet med det formål, at undgå/reducere komplikationer som blødning/trombose i det perioperative forløb. Den perioperative håndtering af NOAK indledes med en pause for det kirurgiske indgreb (se Tabel 2). Pauseringsvarigheden (i timer) vurderes i forhold til nyrefunktionen (estimeret glomulær filtrationsrate, egfr og blødningsrisiko (Lav eller Høj) ved det planlagte indgreb (tabellen er vejledende, og i beslutningsgrundlaget kan andre faktorer inddrages, herunder faktorer af betydning for blødningsrisikoen). På Dansk Selskab for Thrombose og Hæmostases hjemmeside findes en meget brugbar online applikation, som kan tilgås på følgende adresse: dsth.dk/bridging/ KONTRAINDIKATIONER Visse forhold gør sig gældende ved behandling med NOAK som gør lægemidlerne uegnede til visse patienter. Et af de forhold der er blevet undersøgt de sidste tre år er anvendeligheden til patienter med mekaniske hjerteklapper. Et klinisk studie af Pradaxa til denne patientgruppe måtte stoppes før tid, da der sås for mange tilfælde af apopleksi i gruppen der fik Pradaxa. Vi må nok

13 Tabel 1. Sammenligning af farmakokinetiske og dynamiske egenskaber for oral AK-behandling. Lægemidel Warfarin (Marevan ) Dabigatran (Pradaxa ) Rivaroxaban (Xarelto ) Koagulationsvirkning Tid til C max Indirekte virkende antikoagulans Ikke relevant, der går 4-5 dage før effekt indtræder Direkte trombinhæmmer Faktor X a -hæmmer 0,5-2 timer 2-4 timer 3-4 timer Apixaban (Eliquis ) Faktor X a -hæmmer Elimination 100% hepatisk 85% renalt 33% renalt 27% renalt Halveringstid ved timer (R-warfarin), 14 timer 7-11 timer timer GFR > 80 ml/min timer (S-warfarin) Varighed af antikoagulationsvirkning 4-5 døgn 1-3 døgn 1-2 døgn 1-2 døgn Dosering Efter INR mål 2,5 (2,0-3,0) 150 mg x 2 20 mg x 1 5 mg x 2 Dosisreduktion Ikke relevant 110 mg x 2 Alder 80 år Samtidig behandling med verapamil Overvejes til patienter med år med lav thromboembolisk risiko og høj blødningsrisiko samt ved nedsat nyrefunktion (GFR ml/min). Kontraindikation ved nedsat nyrefunktion Særlige forhold Kaplsen udtages af blisterpakningen umiddelbart før indtagelse, da indholdet nedbrydes af fugt Kapslen skal indtages ubrudt 15 mg x 1 GFR ml/min Forsigtighed tilrådes ved GFR ml/min 2,5 mg x 2 GFR ml/min eller to af følgende: Alder 80 år, Vægt 60 kg, Serumkreatinin 1, mg/dl (133 μmol/l) Nej GFR < 30 ml/min GFR < 15 ml/min GFR < 15 ml/min Skal indtages med måltid Tabel 2. Perioperativ pausering (i timer) af NOAK i relation til nyrefunktionen Pradaxa Eliquis Xarelto egfr (ml7min) lav høj lav høj lav høj > Kontraindiceret <15 Anvendelse af nye orale antikoagulantia er kontraindiceret! (Kilde: Sundhedsstyrelsen. Nyt om bivirkninger. #7, Årgang 5, August 2014, s.7) vente nogle år på at NOAK for denne indikation og indtil da er det kun behandling med vitamin K antagonister der kan komme på tale. I dag findes der følgende kontraindikationer: Graviditet Mekaniske hjerteklapper Nedsat nyrefuntion (Pradaxa : GFR < 30 ml/min; Eliquis /Xarelto : GFR < 15 ml/min.) Nedsat leverfunktion (individuel vurdering) Aktiv eller nylig blødning Ventrikel eller duodenalt ulcus indenfor 30 dage OPSUMMERING OG STATUS NOAK præparaterne til forebyggelse af apopleksi og systemiske embolier ved atrieflimmer er uden tvivl kommet for at blive. Der er dog stadig brug for warfarin til patienter med dårlig nyrefunktion og til patienter der ud over atrieflimmer har en mekaniske hjerteklap. Højkvalitets AK-behandling med warfarin, har vist sig at være mindst lige så god som NOAK 5,6, og det er blevet foreslået at eksempelvis selvmonitoreret AK-behandling med warfarin kan være NOAK overlegen 7. Fremtidige studier af NOAK vil uden tvivl åbne op for nye indikationsområder for disse lægemidler, eksempelvis som tromboseprofylakse hos patienter med hjertesvigt. LÆGEMAGASINET 3 13

14 REFERENCER 1. Skjøth F, Larsen TB, Rasmussen LH, Lip GYH. Efficacy and safety of edoxaban in comparison with dabigatran, rivaroxaban and apixaban for stroke prevention in atrial fibrillation. An indirect comparison analysis. Thromb. Haemost. 2014; 111: Larsen TB, Rasmussen LH, Skjøth F, Due KM, Callréus T, Rosenzweig M, Lip GYH. Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in real-world patients with atrial fibrillation: a prospective nationwide cohort study. J. Am. Coll. Cardiol. 2013; 61: Larsen TB, Gorst-Rasmussen A, Rasmussen LH, Skjøth F, Rosenzweig M, Lip GYH. Bleeding events among new starters and switchers to dabigatran compared with warfarin in atrial fibrillation. Am. J. Med. 2014; 127: e5. 4. Gorst-Rasmussen A, Skjøth F, Larsen TB, Rasmussen LH, Lip GYH, Lane DA. Dabigatran adherence in atrial fibrillation patients during the first year after diagnosis: a nationwide cohort study. J. Thromb. Haemost. 2015;n/a n/a. 5. Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, Alings M, Flather M, Franzosi MG, Pais P, Dans A, Eikelboom J, Oldgren J, Pogue J, Reilly PA, Yang S, Connolly SJ. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet. 2010; 376: Wallentin L, Lopes RD, Hanna M, Thomas L, Hellkamp A, Nepal S, Hylek EM, Al-Khatib SM, Alexander JH, Alings M, Amerena J, Ansell J, Aylward P, Bartunek J, Commerford P, De Caterina R, Erol C, Harjola V-P, Held C, Horowitz JD, Huber K, Husted S, Keltai M, Lanas F, Lisheng L, McMurray JJ V, Oh B-H, Rosenqvist M, Ruzyllo W, Steg PG, Vinereanu D, Xavier D, Granger CB. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin at different levels of predicted international normalized ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation. Circulation. 2013; 127: Christensen TD, Hasenkam JM, Larsen TB. Letter by christensen et Al regarding article, new oral anticoagulants should not be used as first-line agents to prevent thromboembolism in patients with atrial fibrillation. Circulation. 2012; 126:e45; author reply e46.

15

16 NUDGING AF RYGERE AF PROFESSOR OVERLÆGE DR.MED. HANS IBSEN Det er ingen hemmelighed, at rygestop er overordentligt vanskeligt at opnå hos cigaretrygere. Sædvanligvis anvender vi, i vores sundhedsverden, informationsmateriale om tobakkens sundhedsskadelige virkninger, herunder nyttige råd om hvad der kan mere effektivt hjælpe til rygestop. Succesraten er jævnligt ikke særligt stor, og eksempelvis i vores egen Hypertensionsklinik på Kardiologisk afsnit, Holbæk Sygehus, må vi indrømme, at vi er meget dygtigere til at få blodtrykket på plads, end til at få rygere til at ophøre, på trods af at informationsniveauet og vejledning i øvrigt, er på et rimeligt niveau. En spændende ny forsknings-disciplin er belønnings-systemer, for at få patienter til at ændre adfærd, eksempelvis vedrørende rygestop. I en artikel i New England Journal of Medicine 28. maj 2015, har man undersøgt værdien af 4 forskellige belønnings-systemer, gående ud på en kontant belønning, hvis rygestop lykkes. De 4 belønnings-programmer er sammenlignet med almindelige rygestopsinitiativer med informationer, men også med frie rygestops-hjælpemidler. Undersøgelsen er støttet af National Insitutes of Health samt CVS Caremark - et forsikringsprogram! To af de anvendte interventionsprogrammer var individ-baserede og to var gruppe-baserede. Gruppe-baserede belønnings-programmer kunne tænkes at have den effekt, at man nødigt ville spolere de øvrige medlemmer i gruppens muligheder, for at opnå en økonomisk belønning. Der var to principper for belønningsprogrammerne: Det ene var én belønning på 800 US dollars for rygestop. Det andet princip bestod i deponering af et beløb på 150 US dollars, som ville blive refunderet sammen med en gevinst på 650 US dollars, hvis rygestop var succesfuldt. I alt blev rygere randomiserede til de fire forskellige belønnings-interventionsgrupper versus usual care. 90 % af dem der blev tilbudt et behandlingsprogram med udbetaling af en belønning på 800 US dollars, ved rygestop, accepterede at indgå i dette program. Interessant nok, var der kun 13,7 % af dem der blev tilbudt et depositum-program, som sagde ja til dette. Det betyder sandsynligvis, at folk i almindelighed, er mere tilbøjelige til at gå efter en mulig belønning, end at lade Tabel 1. Andel af personer der accepterede randomisering til de fire interventionsgrupper Individuel belønning Gruppe belønning Individuelt depositum Gruppe depositum 94,80% 85,30% 12,60% 15,10% (472/498) (442/519) (75/582) (71/471) Efter Halpern SD et al. N Engl J Med 2015;372: Tabel 2. Procentdel af personer med fastholdt rygestop (bedømt ved cotinin i spyt) efter 6 og 12 måneder ("Intention to treat"). Usual care Indviduel belønning Gruppe belønning Individuelt depositum Gruppe depositum 6 måneder 6% 15% 16% 9% 10% 12 måneder 4% 7% 8% 4% 5% Efter 12 måneder er det kun belønningsgrupperne der adskiller sig signifikant fra "Usual Care". Efter Halpern SD et al. N Engl J Med 2015;372:

17 sig involvere i en situation, hvor der kan opstå tab af egne penge! Efter seks måneder var succesraten større i alle de fire interventionsgrupper, varierende fra % versus usual care på 6 %. Effekten på individbaserede og gruppe-baserede interventioner, var stort set identiske. Efter 12 måneder er det kun i belønningsgrupperne at succesraten er signifikant større end i usual care! Succesraten var bedømt ud fra intention to treat -princippet højere ved de belønnings-baserede programmer versus de deponerings-baserede, henholdsvis 16 % versus 10 %. Men mest interessant er det, at se dem der accepterede deponeringsprogrammet havde en 13 % højere succesrate, sammenlignet med belønnings-grupperne. Forklaringen er sandsynligvis, at dem der accepterer, at deponere penge, som kan gå tabt, er i højere grad motiverede, og vil anstrenge sig for ikke at miste sine penge + den efterfølgende belønning. Alt i alt vil dog, med det anvendte design, opnås flere personer med rygstops-succes, hos dem som går ind i belønnings-programmet, da mange flere accepterede dette program, sammenlignet med den lille procentdel, der accepterede depositum-programmet! De anvendte belønnings-programmer er vel næppe tilgængelige for det almindelige sundhedsvæsen, men man kan meget vel forestille sig, at store virksomheder kunne være fristede til at gå ind i sådanne belønnings-programmer, i håbet om, at deres medarbejdere i højere grad vil ændre livsstil på tobaksområdet. Nogle firmaer har anvendt ekstra feriedage ved rygestop! Man kan sagtens forestille sig yderligere raffinerede metoder eksempelvis har artiklens forfattere og forfatteren til den redaktionelle artikel, tanker om at variere depositum-størrelsen, samt, lidt barskt, at uddele depositum indbetalt af personer, hvor rygestop ikke lykkes, til de personer, som gennemfører rygestop med succes. Der er tale om principper vi kommer til at høre mere til! REFERENCER Randomized Trial of Four Financial- Incentive Programs for Smoking Cessation Scott D. Halpern, M.D., Ph.D., Benjamin French, Ph.D., Dylan S. Small et al. N Engl J Med 2015; 372: May 28, 2015 Nudging Smokers Cass R. Sunstein, J.D. N Engl J Med 2015; 372: May 28, 2015 LÆGEMAGASINET 3 17

18

19

20 BARIATRISK KIRURGI Absorption af vitaminer, mineraler og lægemidler efter operation AF SPECIALLÆGE, DR. MED. JETTE INGERSLEV, KØBENHAVN Fig. 1. Overvægt og øget morbiditet. INDLEDNING Svær overvægt er defineret som Body Mass Index (BMI) > 30 kg/m 2 (WHO) (1). Den globale stigning i antallet af overvægtige og svært overvægtige fortsætter. I 2013 var i alt 14,1 % af den danske befolkning svært overvægtige (2), mens de tilsvarende tal for USA og Storbritannien var 35,7 % og 24,8 % (3,4). Overvægt er associeret med øget morbiditet og mortalitet (5). Fig. 1. Risikoen for sygdom og tidlig død nedsættes ved varigt vægttab, uanset, hvorledes et villet vægttab er opnået. Konservativ behandling, der baserer sig på livsstilsændringer, er forbundet med hyppigt recidiv. Med bariatrisk kirurgi kan der opnås et effektivt og varigt vægttab, men ikke uden risiko for komplikationer og bivirkninger. Blandt andet ændrer de bariatriske indgreb både anatomi og funktion af mave og tarm. Dermed ændres absorptionen af mange næringsstoffer, ikke mindst af vitaminer, mineraler og protein, men også af mange lægemidler (6). Relativ risiko for personer med BMI > 30 vs. normal-vægtige personer (BMI: 18,5-25), hvor normalvægtiges risiko = 1 WHO Type-2 sukkersyge 5-10 Hjerte-kar-sygdom 2 Slagtilfælde 2-3 Forhøjet blodtryk 3-5 Galdesten 3-4 Slidgigt 2-3 Åndedrætsbesvær, inkl. søvnapnø 3-4 Hormon- og fertilitetsforstyrrelser 2 Kræft 1,4 BARIATRISK KIRURGI Der findes forskellige former for bariatrisk kirurgi. Ajustable Gastric Banding (AGB), Vertical Sleeve Gastrectomi (VSG) og Roux-En-Y gastric bypass (RYGB). Fig. 2. Dertil kommer mere omfattende indgreb, såsom distal bypass eller biliopancreatic viderestilling med duodenal switch, kendt som switch. Disse indgreb benyttes ret sjældent her i landet. En ny metode, Maveknappen (7), er blevet introduceret i Danmark efter at have været forelagt Etisk Komité og Sundhedsstyrelsen. Indgrebet kan ske efter vanlige indikationer for fedmeoperationer (8). Princippet med Maveknappen er, at patienten gennem en sonde kan tømme en del maveindhold ud igen. Fremgangsmåden består i primær undersøgelse, klinisk vurdering og instruktion i nye spisevaner bla. med grundig tygning. Det efterfølgende bariatriske indgreb består i gastroskopi med anlæggelse af en gastrisk sonde ud til hudoverfladen og derpå tilkobling til en pumpe. Fig. 3. Der tilstræbes udtømning af ca. 1/3 af maveindholdet ca. 20 minutter efter hvert måltid. Indgrebet er reversibelt. De bariatriske indgreb kan være restriktive som AGB og Maveknappen, eller kombineret restriktiv og en grad af malabsorption som RYGB. Sidstnævnte metode er den mest effektive, men giver til gengæld også flest komplikationer og bivirkninger. Effekten på vægttab, absorptionen af næringsstoffer og medikamenter, komplikationer og bivirkninger efter bariatrisk kirurgi, afhænger af den valgte metode. Efter AGB er vægttabet i gennemsnit 48 % af kropsvægten og efter RYGB 62 % (9). Bivirkninger og komplikationerne spænder fra lette, ikke behandlingskrævende, og til større, der fordrer operative indgreb. De hyppigste er hæmatomer, infektion, sårruptur, nekroser, lymfødem, dyb venetrombose og neuropati. Fig. 4. Sundhedsstyrelsen har fået opgjort

21 antallet af genindlæggelser (ikke kun reoperationer) af patienter efter bariatrisk kirurgi i perioden 2006 til Forløb med mindst én genindlæggelse var 44 %, og forløb med mindst én re-operation under genindlæggelse var 23 %. Gastric bypass forløb med mindst én genindlæggelse steg fra 17 % det første halve år til 81 % efter 5 år. Gastric banding forløb med mindst en genindlæggelse steg fra 18 % det første halve år til 72 % efter 5 år. Der var i hele perioden fedmeoperationer og genindlæggelser (10). Når et betragteligt vægttab er opnået, opstår der nye gener og problemer i form overskydende hud med heraf følgende ønske om/ behov for plastikkirurgiske indgreb. En dansk opgørelse har vist, at 90 % af de gastric bypass opererede patienter havde et ønske om korrektion af løse hudfolder, opstået efter vægttabet (11). De korrigerende plastikkirurgiske indgreb efter massivt vægttab er forbundet med høj komplikationsrate. Ved en mataanalyse er der fundet % større risiko for postoperative komplikationer hos patienter med bariatriske indgreb sammenlignet med patienter, der havde tabt i vægt ved motion og diæt (12). Malnutrition/ malabsorption efter det primære bariatriske indgreb kan medføre dårlig sårheling og infektioner og er en mulig forklaring på den høje komplikationsfrekvens (13). BARIATRISK KIRURGI I DANMARK Antallet af fedmeoperationer, hyppigst Roux-En-Y gastric bypass, var gradvist stigende fra i 2007 til i På grund af ændrede operationsindikationer faldt antallet af operationer til i 2012, 880 i 2013 og 637 i 2014 (Dansk Fedmekirurgiregister (14) ). Maveknappen er blevet etableret hos ca. 15 patienter i første halvdel af 2015 på Privathospitalet Møn. Hidtil har den opnåede virkning på vægten været effektiv og uden bivirkninger, fraset et enkelte tilfælde med lokalirritation af huden. Ifølge sagens natur er erfaringerne her i landet endnu sparsomme. Estime- Fig. 2. Operative metoder. Fig. 3. Maveknap. Ny metode med direkte udtømning af maveindhold. ret vægttab ved brug af Maveknappen er kg. ABSORPTION AF NÆRINGSSTOFFER Indtagne næringsstoffer optages forskellige steder i mavetarmkanalen. Fig. 5. Størstedelen af mikronæringsstoffer og sporstoffer absorberes i tolvfingertarmen og øverste del af tyndtarmen. Vand, monosaccharider, aminosyrer, vitaminer og mineraler optages primært i deres oprindelige former. Disaccharider, polysaccharider, peptider og lipider skal til gengæld fordøjes før absorption. Fordøjelsesenzymer syntetiseres af celler i mund, mavesæk, bugspytkirtel og tyndtarm. Saltsyre, galde og natriumbikarbonat optimerer den enzymatiske aktivitet. Under normale forhold fordøjes og absorberes % af kosten. Evt. uddybende læsning: Sawaya et al, 2013 (6). LÆGEMAGASINET 3 21

22 Komplikationer og bivirkninger Blødning Sårproblemer Lækage Ileus Abscesser Galdesten Smerter Diarré Flatulens Fig. 4. Komplikationer og bivirkninger efter bariatrisk kirurgi Træthed Dumping Hypoglykæmi Søvnproblemer Hårtab Dårlig ånde Kvalme, opkastninger Svedtendens Depression/ eufori Absorption af næringsstoffer fra mavetarmkanalen Fig. 5. Optagelse af næringsstoffer i mavetarmkanalen. ABSORPTION EFTER BARIATRISK KIRURGI En gastric bypass ændrer ikke blot tarmsystemets anatomi, men også miljøet i mavetarmkanalen og tarmfunktionen. Ved en af de meste brugte operationsmetoder, RYGB, opereres lidt af mavesækken om til en meget lille mavelomme, og et stykke af tyndtarmen kobles af, så føden ledes uden om det Mavesæk: Alkohol Tolvfingertarm: Cl, SO4, jern Tyndtarm: Zink, magnesium, glucose, galaktose, fruktose, Vitamin B1, B2, B6, folsyre Tyktarm: Protein, fedt, kolesterol, Vitamin A,D,E og K, folsyre, galdesalte, vitamin B12 Tyktarm: Vand, natrium, kalium, Vitamin K meste af mavesækken, tolvfingertarmen og øverste del af tyndtarmen. Resten af mavesækken, tolvfingertarmen og det afkoblede stykke tyndtarm sættes sammen med tyndtarmen ca. halvanden meter længere nede, hvor fordøjelsesvæsker fra den tiloversblevne del af mavesækken samt fra bugspytkirtlen og galdeblæren kan blandes med føden. Mavelommen udskiller mindre mavesyre end den normale mavesæk, den af- koblede del af tyndtarmen kan ikke længere optage føde, tarmpassagen bliver hurtigere og fordøjelsesvæskerne får kortere tid til at nedbryde føden. Derfor optages næringsstoffer dårligere end før det bariatriske indgreb, og en del vil slet ikke blive optaget og forsvinder ud med afføringen. Ved VSG er absorptionsproblemerne mindre udtalte. SUBSTITUTION MED VITAMINER, MINERALER OG PROTEIN Optagelsen af protein, vigtige vitaminer og mineraler, herunder calcium, bliver ofte påvirket efter bariatriske indgreb og specielt efter RYGB (15). For at hindre mangeltilstande tilrådes en rutinemæssig substitution. I Danmark er der på nuværende tidspunkt ikke en national behandlingsvejledning for substitution, hvorfor der kan være mindre lokale forskelle. Substitution kan f.eks. være, som det amerikanske endokrinologiske selskab anbefaler: Multivitamin 1 tbl. 2 dagl., jern C 1 tbl. 1-2 dagl., Unikalk Forte 1 tbl. 2 dagl. og Betolvex 1 mg 1 dagl. eller B12- vitamin-injektion hver tredje måned, kalk og D-vitamin svarende til minimum 800 mg calcium og 20 mikrogram D- vitamin samt multivitamin 1 tbl. 1 dagl. (13). Dertil anbefales en proteinindtagelse på g dagligt (13). Ved tegn på proteinmangel kan der suppleres med proteindrikke. LÆGEMIDLER OG ABSORPTION HERAF Udvikling og fremstilling af lægemidler er meget kompleks. En lille hvid tablet eller tofarvet kapsel syner ikke af meget, men der er tale om et stykke avanceret teknologi, udviklet og designet, så lægemidlet kan håndteres, indtages og virke det ønskede sted i kroppen. En tablet består ikke kun af det aktive stof, hvis navn står fremhævet på pakningen, men også af hjælpestoffer, så som majsstivelse, sukkerarter, farvestoffer og fedtsyrer. Det aktive stof kan pakkes ind, så medicinen får særlige egenskaber. Noget medicin får et glat overtræk, der beskytter mod grim smag, gør tabletten let at synke eller beskytter det aktive stof i medicinen mod at blive ødelagt af mavesyre. Anden medicin opbygges, så det aktive stof frigives over lang tid, særligt hurtigt eller til bestemte afsnit af tarmen. Dette benævnes, at medicinen formuleres. Principielt kan samme aktive stof formuleres som både almindelig

23 tablet, depottablet, creme eller dråber, afhængigt af, hvor det skal virke og hvad, det skal virke imod. Andre forhold, der spiller en rolle for absorptionen, er lægemidlets opløselighed, ph, mængde af tilstedeværende intestinale enzymer samt passagetid i mavetarmkanalen. Lægemidler i vandopløselige formuleringer absorberes lettere end olieagtige opløsninger eller faste stoffer (6). Lægemidler, der fordrer lavt ph for at blive absorberet, absorberes typisk i mavesækken, mens lægemidler, der fordrer højt ph, absorberes i tarmen. Accelereret passage gennem mavetarmkanalen, som efter bariatrisk kirurgi, mindsker optagelsen af lægemidler. Når en tablet er indtaget, går den i opløsning, det aktive stof siver ud og passerer gennem tarmvæggen over i blodet ved passiv diffusion eller aktiv transport for derpå at blive ført frem til det sted, hvor det skal virke. Mange tabletter opløses helt i mavesækken, tolvfingertarmen eller i den øverste del af tyndtarmen. Andre tabletter opløses ikke fuldt ud. Det kan f.eks. være medicin, som er formuleret som et tablethylster, der skal passere gennem mavesækken og tarmen, mens det aktive stof langsomt siver ud og vandrer over i blodet. ABSORPTION AF LÆGEMIDLER EFTER BARIATRISK KIRURGI Efter AGB, VSG og Maveknappen er patienterne normalt i stand til stadig at absorbere medikamenter, som de gjorde før den bariatriske kirurgi, da tyndtarmens funktion forbliver uændret. De patienter, der har gennemgået en RYGB, distal bypass eller Biliopancreatic viderestilling med duodenal switch, kan derimod få problemer med at absorbere medikamenter. Der foreligger ret begrænset, konkret viden om absorption og effekt af lægemidler efter gastric bypass. Der er ikke mange videnskabelige undersøgelser at trække på, heller ikke, når det gælder hyppigt anvendt medicin. Af de mere end 1000 lægemidler, der kan fås i Danmark, har forskere undersøgt mindre end 50 (14). Ydermere omfatter mange af de nationale og internationale undersøgelser kun få patienter (<10), den videnskabelige kvalitet er ofte mindre god, resultaterne modstridende eller stammer fra forældede operationsmetoder. Generelt viser forskningen, at gastric bypass forringer medicinoptagelsen for de fleste undersøgte medicintypers vedkommende. Retardpræparaters absorption kan være særligt problematiske og bør ændres til hurtigt omsættelige formuleringer. Der er meget stor forskel på absorptionen fra lægemiddel til lægemiddel og fra patient til patient. Endelig er det usikkert, hvor meget ændringer i medicinoptagelsen rent faktisk betyder for den kliniske virkning af medicinen. Selv om der optages lidt mindre medicin end før operationen, kan den optagne mængde alligevel være tilstrækkeligt til, at medicinen virker, som den plejer. En væsentlig ting er derfor at fokusere på den kliniske virkning af lægemidlerne og muligt medicinsvigt. SPECIFIKKE LÆGEMIDLER Cochrane Registret: Sawaya et al (6) foretog i 2011 søgning i Cochrane Registret om absorption af talrige lægemidler, herunder narkotika, efter gastric bypass operation. Gennemgangen viste blandt andet, at lægemidler påvirkes i forskellig grad, hvad angår absorption, elimination og biotilgængelighed. Prospektiv randomiseret forskning blev efterlyst. Lokalirriterende lægemidler: Visse lægemidler gigtmedicin, bisfosfonater og medicin, som indeholder acetylsalicylsyre er så sure, at de kan irritere slimhinden og give sår i slimhinden i mavelommen. Tabel 1. Dagligt forbrug af gigtmedicin eller medicin, som indeholder acetylsalicylsyre, kan derfor ikke anbefales efter gastric bypass indgreb. En undtagelse er hjertepatienter med behov for hjertemagnyl. De kan fortsat tage dette, men ved symptomer som halsbrand eller øvre mavesmerter skal en relevant læge kontaktes. Nogle gigtpræparater fås kun på recept, men andre i håndkøb, bl.a. i Matas og supermarkeder, hvor der ikke kan tilbydes væsentlig faglig rådgivning. De opererede patienter må advares mod spontane indkøb af denne form for håndkøbsmedicin. Efter gastric bypass er Paracetamol er et sikkert og virksomt alternativ til gigtmidler. Almindeligt benyttet medicin: I visse tilfælde absorberes ampicillin (en slags penicillin) (16), phenytoin (epilepsimedicin) (17), hydrochlorothiazid (vanddrivende medicin) (18) og digoxin (hjertemedicin) (19) dårligere efter gastric bypass end før. Nye undersøgelser af metformin har vist, at kroppen adapterer sig til den nye situation efter gastric bypass på en sådan måde, at metformin gradvist absorberes bedre end før operationen, og dermed kan give lave blodsukkerværdier (20). Det er derfor vigtigt med hyppige blodsukkerkontroller postoperativt. Antihypertensiva: Absorption af antihypertensiv behandling med blandt andet enalapril og ramipril samt metoprololsuccinat kan være kompromitteret efter et bariatrisk indgreb. Eventuelt skift til lægemidler med bedre absorption, som lisinopril og benazepril, kan forelås (21). Daglige hjemmeblodtryksmålinger må tilrådes som klinisk kontrol. Hormoner: Optagelsen af p-piller kan blive så uforudsigelig, at andre præventionsformer må anbefales (22). Psykofarmaka: Visse typer psykofarmaka, bla. olanzapin og lamotrigen, optages normalt i øvre del af gastrointestinalkanalen, men dårligere efter bariatrisk kirurgi (22). Ved en enkelt undersøgelse blev optagelsen dog fundet normal igen hos en del af patienterne i løbet af det første år. Det må anbefales, at psykiatriske patienter følges klinisk hos en specialist to uger efter det operative indgreb og derefter løbende. På baggrund af den gennemgåede litteratur står det klart, at den kliniske Tabel 1. Forskellige smertestillende lægemidler, der kan virke lokalirriterende i mave og tarm. Medicin med indhold af Aspirin acetylsalicylsyre Kodimagnyl Treo brusetablet Treo Citrus Gigtmedicin Ibumax Ibumetin Ibuprofen Ipren LÆGEMAGASINET 3 23