10. Immunsystemet. Kroppens naturlige forsvar mod kræft

Transkript

1 10. Immunsystemet Kroppens naturlige forsvar mod kræft Dette kapitel fortæller, hvordan immunsystemet reagerer på kræft hvordan denne viden kan bruges til behandling immunterapi Man har i de senere år set eksempler på, at kroppens immunsystem kan spille en vigtig rolle i forsvaret mod kræft. Det er denne viden, forskerne anvender i deres arbejde på at udvikle nye og mere målrettede behandlingsformer. Disse behandlingsformer vil kunne skelne mellem normale celler og kræftceller, så man kan undgå at dræbe både syge og raske celler, som det sker i dag ved strålebehandling og kemoterapi. Mere og mere tyder på, at det er en bestemt del af immunsystemet, der er vigtigt for bekæmpelse af kræft: T-celler. T-cellen kroppens sporhund Immunsystemets T-celler opsporer antigener. Antigener er stykker af protein, som findes på overfladen af alle celler, inklusiv kræftcellerne (se boksen om antigenpræsentation). Stykkerne af protein kaldes også for peptider. Antigenerne er cellernes ansigt udadtil et ansigt, der afspejler cellens indre. Immunsystemet tolererer kroppens egne antigener og er oplært til kun at reagere mod celler med fremmede eller ændrede antigener på overfladen. Derfor reagerer immunsystemet mod celler med forandrede antigener som for eksempel kræftceller. Kræftcellens ændrede proteiner præsenteres ved hjælp af MHC-proteinerne på overfladen af kræftcellen og bliver genkendt af T-celler som "noget fremmed" (antigen), hvorefter T-cellen udrydder kræftcellen. Dette kan ske enten direkte ved hjælp af den del af T-cellerne, der kaldes dræber- T-celler, eller indirekte ved hjælp af hjælper-t-celler. Dræber- T-celler dræber de celler, der genkendes, ved at udsende et giftstof (bl.a. perforin), der gennemhuller målcellen, mens hjælper-t-celler signalerer til andre celler, at de skal gribe ind. Begrebet T-celler dækker både over dræber-t-celler og hjælper-t-celler. Derudover kan begge typer celler udvikle hukommelse-t-celler, så immunforsvaret kan bekæmpe en sygdom hurtigere anden gang, den inficerer kroppen. Kræftceller opdages af immunsystemet Kræftceller udvikles fra normale celler via mutationer i blandt andet de gener, som kontrollerer cellens vækst. Det vil føre til dannelse af nye eller ændrede proteiner i cellen. Alle kræftceller vil så principielt kunne genkendes af immunsystemet, fordi fragmenter af cellens ændrede eller nye proteiner løbende præsenteres på celleoverfladen. Genkendelsen skyldes, at de præsenterer antigener, som er specielle for kræftceller og dermed fremmede for immunsystemet. Antigenpræsentation, genkendelse og T-celle aktivering Figur Ved antigen-processeringen (den interne fordøjelsesproces i cellen) nedbrydes kræftcellernes proteiner til mindre peptider og bliver præsenteret på cellens overflade af cellens vævstypemolekyler, MHC (major histocompatibility complex). MHC er specialiserede molekyler, som er udtrykt på overfladen af mange celler. MHC-generne består af mange forskellige gener (de er polygene), og det medfører et uendeligt stort antal antigen/mhc-kombinationsmuligheder. T-cellerne genkender antigenet ved at binde sig til antigenet og MHC ved hjælp af T-cellereceptoren (TCR). Bindingen mellem antigen/mhc og TCR er lige så præcis som en nøgle i en lås. T-celle-receptoren er unik, idet særlige variable gener, som indeholder dele, der kan kombineres på mange forskellige måder, koder for TCR og dens opbygning. Under udviklingen og modningen af T-cellerne arrangeres generne til en unik transkriptionsenhed, som koder for den enkelte T-celles TCR. Dermed reagerer hver eneste T-celle i kroppen specifikt mod et bestemt antigen. Når en TCR genkender og binder sig til et bestemt antigen/mhc-kompleks, bliver T-cellen aktiveret og begynder at dele sig. Så dannes der en hær af dræber-t-cellekloner (også kaldet cytotoksiske T-celler) med samme T- celle-receptorer og specificitet mod det pågældende kræftantigen, som hurtigt og effektivt kan dræbe "de fremmede" kræftceller. Immunsystemet 89

2 Modermærkekræft Hudkræft, der opstår i hudens basalceller, er en ret udbredt kræftform, der dog sjældent er dødelig, da den vokser langsomt, sjældent metastaserer og nemt fjernes kirurgisk. Til gengæld er en anden form for kræft i huden modermærkekræft eller malignt melanom en ret aggressiv kræftform, der opstår i hudens pigmentceller (melanocytter). Den væsentligste risikofaktor er sollys. Både mængden og intensiteten af solpåvirkning øger risikoen for DNA-skader i melanocytterne. Solskoldning er eksempel på skade af celler, der kan ses med det blotte øje. Kræfttypen bliver stadigt hyppigere og rammer både unge og ældre. Modermærkekræft har en høj dødelighed, fordi kræftformen kan metastasere, og man ikke har nogen effektiv terapi mod metastaserne. Der er beskrevet tilfælde, hvor modermærkekræftsvulsten er forsvundet af sig selv. Tilbage var kun et ar, hvor der var spor efter en immunologisk reaktion. Derfor håber man at finde nye effektive metoder til behandling af modermærkekræft med hjælp fra immunsystemets celler. Det er den form for behandling, der kaldes immunterapi. Figur Hudens opbygning. Huden er opbygget af flere forskellige slags celler blandt andet keratinocyter, melanocyter og dendritiske celler. Hudens opbygning Huden er opbygget af forskellige celletyper. Keratinocyterne danner det flerlagede epidermis (overhuden). Melanocyter og de dendritiske celler (også kaldet de Langerhanske celler) ligger fordelt mellem keratinocyterne. Melanocyterne indeholder pigment, som farver huden og beskytter mod ultraviolet stråling, mens de dendritiske celler har stor betydning for hudens immunsystem. Dendritiske celler præsenterer nemlig antigener på deres overflade og genkendes af T-cellerne. Modermærker er samlinger af pigmentceller i huden. Modermærkekræft opstår, som navnet siger, ofte i modermærker. Hvis et modermærke begynder at vokse og blive ujævnt i kanten, hvis det bliver mørkere, rødmer, bløder eller væsker, skal det undersøges. Det kan være begyndelsen til modermærkekræft. Figur Udvikling af modermærkekræft: I: Modermærkekræftcellerne er kun til stede i epidermis. II: Kræftcellerne har gennemtrængt basalmembranen. III: Kræftceller har invaderet øverste del af dermis. IV: Kræftcellerne er trængt ind i den nederste del af dermis. V: Subcutis (særlig fedtrigt bindevæv) er invaderet af modermærkekræftceller. Læger inddeler modermærkekræft i stadier fra de indledende flade stadier til de alvorligere dybere. Disse forskellige stadier nummereres fra I-V (se figur 10.3). Hvis man først får fjernet en modermærkesvulst i et af de senere stadier (III-V), viser statistikken, at man har en dårligere chance for at klare sig. Mindre modermærkesvulster på stadie I-II er derimod mindre kritiske. I 1990'erne har forskere over hele verden gjort et stort arbejde for at finde antigener mod de forskellige stadier af modermærkekræft. Tilstedeværelsen af sådanne cellemarkører eller manglen på samme kan skyldes genetiske forandringer i cellen. For eksempel formoder man, at inaktivering af tumorsuppressor-generne p16, PTEN/MMAC1 og Apaf-1 er en medvirkende årsag til, at modermærkekræft opstår. Den fortsatte kortlægning af de genetiske forandringer i forbindelse med, at kræft udvikler sig, er værdifuld. Den kan føre til opdagelsen af nye modermærkespecifikke antigener til brug for immunterapi. 90 Bogen om kræft

3 Immunsystemet reagerer mod kræftceller En lang række laboratorieforsøg viser, at kræftceller kan genkendes af T-celler. Her har man set, at både kræftceller opdyrket i laboratoriet samt kræftsvulster i mus har kunnet slås ihjel og udryddes ved hjælp af specifikke dræber-t-celler. En ting er, at T-celler kan reagere mod kræftceller i teorien og i laboratorieforsøg, men hvordan ser det ud i selve kræftsvulsten? Ved visse kræftformer har man i sjældne tilfælde set en spontan formindskelse af svulster det vil sige, at kræftcellerne er forsvundet helt eller delvist. I kræftsvulster er der ofte mange T-celler især dræber-t-celler og det kan tolkes som et tegn på, at immunsystemet i visse tilfælde er blevet stimuleret og er gået i gang med at slå kræftcellerne ihjel. Andre forsøg viser, at sætter man immunsystemet ud af kraft i mus, opstår der i musene kræft langt hyppigere end normalt. vævstypemolekylet MHC på kræftcellens overflade er en af de undvigemekanismer, som blandt andet ses ved modermærkekræft. På den måde gemmer kræftcellens "fremmede" antigener sig. Dermed bliver de ikke præsenteret på celleoverfladen og undgår at blive genkendt af T-cellerne, og kræftcellen kan fortsætte sin uhæmmede vækst. En anden undvigemekanisme skyldes en defekt i funktionen af proteinet TAP, som spiller en vigtig rolle i transporten af antigen/mhc-komplekset til cellens overflade. Et defekt TAP-protein kan for eksempel føre til, at antigen/mhc-komplekset ikke bliver transporteret til celleoverfladen og dermed ikke bliver genkendt af T-cellen. Der findes også eksempler på undvigemekanismer, hvor kræftcellerne er i stand til at slå T-cellerne direkte ihjel. Her er kræftcellerne blevet udstyret med et af de "kampvåben", Modermærkekræft og kræftantigener Forskerne mener, at immunsystemets celler spiller en vigtig rolle i forsvaret mod modermærkekræft (se boks, side 90). Bl.a. fordi man har identificeret en lang række modermærkekræft-antigener det vil sige antigener på overfladen af modermærkekræftceller, som kan aktivere et immunrespons mod kræftcellerne selv. Og det er netop kendskabet til disse modermærkekræft-antigener og deres evne til at stimulere kroppens eget immunsystem, som er grundlaget for at udvikle en vaccine mod modermærkekræft. MAGE (Melanoma Associated GEne) er et eksempel på et modermærkekræftantigen, og det anses for at være et af de kræftspecifikke antigener, som er udtrykt i særlig høj grad på overfladen af modermærkekræftceller. MAGE er ikke udtrykt på kroppens normale celler og netop derfor en vigtig brik i bekæmpelsen af modermærkekræft. Kræftceller undviger immunsystemets overvågning Det kunne umiddelbart lyde, som om kroppens immunsystem sagtens kan klare at bekæmpe kræft, men situationen er mange gange en anden. Kræftceller deler og ændrer sig hele tiden, og derfor vil der i en kræftknude altid være genetisk forskellige kræftceller. En del af kræftcellerne kan formentlig blive fjernet af immunsystemet, men de opståede mutationer kan også føre til, at kræftcellerne får evnen til at gemme sig for T-cellerne. Disse kræftceller er altså blevet resistente over for immunsystemet, ligesom bakterier kan blive resistente over for en bestemt type antibiotika. De resistente kræftceller kan nu gro uhindret og danne en ny svulst, som immunsystemet ikke kan bekæmpe. Nogle mener, at en af hovedårsagerne til, at kræftceller overhovedet får lov til at vokse i vores krop, skyldes cellernes evne til at undvige immunsystemet. Kræftceller gemmer sig eller ændrer udseende De kræftceller, som undgår at blive dræbt af immunsystemet, kan være celler, der har tilegnet sig undvigemekanisme enten ved at skjule sig eller maskere sig. Nedregulering af Figur Nedregulering af MHC som undvigemekanisme. Kræftceller kan undvige immunsystemets overvågning ved at nedregulere udtrykket af MHC på celleoverfladen. A: Antigenpræsentation på kræftcellen og følgende T-celle-aktivering. B: Nedregulering af MHC på kræftceller medfører manglende præsentation af antigen på overfladen, hvorved T-cellen ikke aktiveres. Immunsystemet 91

4 Fas-ligand, som T-cellerne ellers selv benytter til at dræbe virusinficerede celler eller kræftceller med (figur 10.5 og kapitel 6, side 56). Kort fortalt... En kræftsvulst er heterogent opbygget det vil sige, at ikke alle kræftceller udtrykker de samme kræftantigener på overfladen. Derfor er dræber-t-celler, som infiltrerer kræftsvulsten, sjældent i stand til at dræbe samtlige kræftceller. Nogle kræftceller udtrykker kun kræftantigener i så lav grad, at de er usynlige over for både hjælper-t- og dræber-t-celler og derfor overlever et angreb fra immunsystemet. Det er blandt andet baggrunden for en ny behandlingsform, immunterapi. Immunterapi Trods mange års ihærdig forskning inden for behandling af kræftsygdomme må lægerne stadig relativt ofte stille sig magtesløse over for kræft, der ikke kan kureres ved kirurgi. Det sker, når den primære kræftsvulst sidder et sted, hvor man ikke kan operere, eller sidder i væv/organer, som ikke kan undværes. Man kan heller ikke operere, hvis kræften har bredt sig til mange steder i kroppen. I sådanne tilfælde må man traditionelt ty til kemo- eller stråleterapi. Men desværre responderer mange kræftformer ikke særlig godt på kemoog stråleterapi. Modermærkekræft har hjulpet forskerne på sporet af en ny behandlingsform mod kræft immunterapien. Her udnytter man, at kroppens immunsystem kan opdage og reagere mod Figur Kræftcellens modangreb på T-cellen via Fas-ligand. A: Fas-ligand på T-cellen binder sig til Fas-receptoren på kræftcellen, hvilket slår kræftcellen ihjel ved at sætte den programmerede celledødsproces i gang. B: Kræftcellen har nedreguleret udtrykket af Fas-receptoren og er derfor upåvirkelig over for T-cellens Fas-ligand. Samtidig udtrykker nogle kræftceller selv Fas-ligand og kan dermed angribe T-cellerne. antigener, som kun findes på overfladen af kræftceller. Som tidligere omtalt ignorerer immunsystemet kroppens egne antigener, mens det er programmeret til at reagere mod celler med fremmede antigener på overfladen. For at hjælpe kroppen med at reagere mod sådanne kræftantigener har kræftforskere gennem de senere år forsøgt at udvikle en slags vaccine til behandling af modermærkekræft. Ved immunterapi stimulerer man patientens eget immunsystem til at bekæmpe kræft efter samme princip, som en vaccination traditionelt stimulerer immunsystemet til at bekæmpe en bakterieeller virusinfektion. Forskellen mellem de traditionelle vaccinationer og en vaccination mod kræft er primært, at førstnævnte bliver givet som forebyggelse, mens vaccination mod modermærkekræft skal bruges til behandling. En målrettet behandlingsform Teoretisk set vil immunsystemet med immunterapi udelukkende reagere mod og dræbe kroppens kræftceller. Derimod rammer mange af de traditionelle behandlingsformer som for eksempel kemoterapi bredere og ødelægger derfor også nogle af kroppens normale, raske celler. Man har i forsøg set, at immunterapi som regel kun er forbundet med svage bivirkninger i form af feber, rødme, kløe og hævelse på det sted, hvor patienten er blevet vaccineret og omkring kræftsvulsterne. Disse bivirkninger er typiske tegn på, at immunsystemet er blevet aktiveret af vaccinen. Immunterapi mod kræft er derfor en meget målrettet behandlingsform, men også en mere kompliceret proces end bare en "almindelig" vaccination. Basalt set taler man om to forskellige former for immunterapi, den aktive og den passive. Passiv immunterapi Ved passiv immunterapi tilfører man patienten en del af immunsystemets celler. Det kan for eksempel være dræber- T-celler, der er blevet stimuleret med kræftspecifikke antigener i laboratoriet. I sådanne tilfælde isolerer man typisk dræber- T-celler fra patientens blod, opformerer dem og stimulerer dem med antigener eller kræftceller og sprøjter dem ind i patienten igen. Samtidig kan man sprøjte forskellige immunologiske vækstfaktorer ind, der stimulerer dræber-t-cellerne yderligere. I kroppen finder dræber-t-cellerne frem til kræftceller med de samme antigener på overfladen, som de kræftceller eller antigener, de er blevet stimuleret med, hvorefter kræftcellerne udryddes (se figur 10.6). Selv om kræftspecifikke antigener som regel er karakteristiske for bestemte kræftformer har flere forskergrupper identificeret de samme kræftspecifikke antigener, udtrykt i flere kræftformer. En amerikansk forskergruppe har i 2000 for eksempel opdaget, at fraktioner af proteinet human telomerase reverse transcriptase (htrt) kan aktivere dræber-t-celler (læs om telomerase i kapitel 7). Da dette protein er udtrykt i 85 pct. af alle kræftformer, er der altså tale om, at det muligvis kan benyttes i immunterapi mod forskellige kræftformer. En dansk forskergruppe i Kræftens Bekæmpelse har i starten af 2001 fundet ud af, at et andet kræftspecifikt antigen, 92 Bogen om kræft

5 Figur Passiv immunterapi. A: T-celler tages fra patientens blod. B: T-celler opdyrkes i laboratoriet og stimuleres med kræftspecifikke antigener. C: De stimulerede T-celler sprøjtes ind i patienten sammen med for eksempel immunologiske vækstfaktorer, hvorefter T-cellerne aktiveres og kan slå patientens kræftceller ihjel. Survivin, som også er vidt udbredt blandt mange kræfttyper, ligeledes kan aktivere et specifikt immunrespons mod kræftceller (se kapitel 6, side 61). Aktiv immunterapi Aktiv immunterapi svarer til vaccination. Ved en vaccination stimulerer man immunsystemets celler med kræftspecifikke antigener, der sprøjtes ind. Derved dannes hukommelse-t-celler, der næste gang T-cellerne (både hjælper-t- og dræber-t-celler) støder på det samme antigen, er beredt og klar til angreb (se figur 10.7). Det vil sige, at de aktiveres og reagerer meget hurtigt. Efter vaccination mod infektionssygdomme reagerer immunsystemet så hurtigt, at sygdommen ikke når at udvikle sig. Ved aktiv immunterapi mod kræft kan man enten vaccinere patienten med ét kræftspecifikt antigen eller med en kombination af flere antigener. Man kan også supplere kirurgisk behandling og behandle patienten med celler fra den primære svulst. Disse kræftceller svækkes ved røntgenbestråling, inden de sprøjtes ind i patienten, så de ikke kan dele sig, men derimod snart vil gå Figur Aktiv immunterapi. Kræftspecifikke antigener eller dendritiske celler med fragmenter af kræftspecifikke antigener sprøjtes ind i patienten. Herefter vil kroppens dræber-t-celler blive aktiveret og gå til angreb på patientens kræftceller. Dendritiske celler kan bruges til vaccination mod kræft De dendritiske celler er immunforsvarets vagtposter. De ligger spredt rundt i hele kroppen specielt nær overflader, hvor fremmede stoffer kan trænge ind i kroppen og med lange fangarme spiser de proteiner fra alt, hvad der kommer i nærheden. Disse proteiner fordøjes inde i den dendritiske celle, og små stykker af de spiste proteiner vil blive præsenteret på overfladen af den dendritiske celle via cellens MHC I- eller MHC II-proteiner. Ulig mange andre celler kan dendritiske celler præsentere antigener via MHC II-proteiner. Den dendritiske celle vil derefter vandre til nærmeste lymfeknude, hvor præsentationen af de spiste antigener kan ske effektivt. De dendritiske celler er kendt som immunsystemets professionelle antigenpræsenterende celler pga. deres evne til at optage og præsentere antigener på deres overflade. En T- celle, som genkender "sit" antigen på en dendritisk celle, vil herefter aktiveres, hvilket fører til dannelse af mange kopier af denne T-celle, klar til at bekæmpe det fremmede. Vaccination med dendritiske celler, der er blevet "fodret" med kræftantigener, har vist sig at være en måde at aktivere immunsystemet på. Figur De dendritiske celler bevæger sig rundt i kroppen for at optage antigener i huden (A) og præsentere de "fordøjede" antigener for T-cellerne i lymfeknuderne (B), hvorefter der dannes en hær af aktiverede T-cellekloner. Immunsystemet 93

6 til grunde. Før de svækkede kræftceller dør, har deres kræftspecifikke antigener på overfladen nået at aktivere patientens immunsystem. En anden måde at vaccinere på udnytter en bestemt klasse af celler i kroppen de dendritiske celler (se boks, side 93). Ved at "fodre" de dendritiske celler fra patienten med kræftantigen in vitro og derefter føre disse celler tilbage i patienten aktiveres immunforsvaret effektivt mod kræftantigenerne. Bredspektret immunterapi Det er en fordel at stimulere T-cellerne med mange forskellige kræftantigener. Det betyder, at flere forskellige kloner af dræber-t-celler vil blive stimuleret. I en sådan situation vil immunresponset mod kræften blive kraftigere og ramme flere kræftceller med flere forskellige antigener, end hvis man kun benyttede et enkelt kræftantigen. Der vil være større sandsynlighed for, at immunresponset rammer alle kræftceller i kræftsvulsten, og der vil være mindre risiko for, at nogle kræftceller undgår immunsystemts angreb og danner en ny svulst. Kliniske patientforsøg Man har testet både passiv og aktiv immunterapi i en række forsøg på patienter med modermærkekræft siden slutningen af 1990'erne. Resultaterne fra disse forsøg viser, at immunterapi virker hos nogle af patienterne. Kræftsvulsterne bliver mindre, og patienterne overlever i længere tid. Selvom kun en mindre del af patienterne fik forbedret deres tilstand, må forsøgene betragtes som en succes, fordi patienterne ifølge lægerne ikke havde stor sandsynlighed for at leve længere end tre måneder uden immunterapi. I år 2000 afsluttedes i USA en række vaccinationsforsøg på nyrekræftpatienter. Her benyttede man en gruppe proteiner, kaldet heat shock proteiner (HSP), der har evnen til at binde sig til en række kræftspecifikke antigener. De amerikanske forskere udvandt HSP-antigen-komplekser fra nyrekræftsvulster, som de derefter sprøjtede ind i patienterne for at aktivere et immunrespons. 42 nyrekræftpatienter fik injektioner med vaccinen, og efter to år var næsten 50 pct. endnu i live. Normalt overlever kun 15 pct. så længe. Der skal flere forsøg til På trods af de lovende forsøg viser de kliniske forhold sig at være meget komplicerede. Man har blandt andet set tegn på, at immunterapi har størst virkning på mindre kræftsvulster som for eksempel den primære kræftsvulst, mindre metastaser eller tilbageblevne kræftceller efter kemoterapi. Desuden er der mange forskellige faktorer, som påvirker immunterapiens virkning. Det har blandt andet betydning, om de dendritiske celler er blevet fodret med kræftantigener i form af peptider, proteiner eller stykker af kræftceller. Man skal altså arbejde en hel del videre, før man finder en god immunterapi med dendritiske celler. Et bud på en fremtidig behandlingsform De foreløbige resultater af vaccination af modermærkekræftpatienter viser, at immunsystemet kan bruges mod kræft. Der er håb om, at kræftpatienter, der i dag kun kan tilbydes begrænsede behandlingsmuligheder, i fremtiden vil kunne få forlænget deres levetid. Immunterapi kan blive en lovende behandlingsform, evt. som supplement til de allerede etablerede. Der er dog stadig langt igen, før metoden kan blive et fast behandlingstilbud på hospitalerne. Figur Bredspektret immunterapi. A: Specifikt immunrespons efter vaccination med et enkelt kræftantigen. B: En vaccinecocktail af flere kræftantigener aktiverer et bredspektret og stadig specifikt immunrespons mod kræftcellerne. 94 Bogen om kræft