-1 - تخليق (R)- (R-MNTX) R- MNTX R- MNTX

Transkript

1 - - (R-MNTX) -N تخليق (R)- ميثيل لتريكسون الملخص يتعلق الاختراع الحالي بتخليق انتقاي ي تجاسمي ل المستحضرات الصيدلانية على R- MNTX R- MNTX ومركبات وسيطة منه حيث تشتمل أو مركبات وسيطة منه وطرق لاستخدامها.

2 (R-MNTX) -N تخليق (R)- ميثيل لتريكسون الكامل الوصف اجملال التقني يتعلق هذا الاختراع لتخليق الانتقاي ي المتجاسم ل (R)- ومركبات وسيطة منه ومستحضرات صيدلانية تشتمل على وطرق لاستخدامها. -N ميثيل لتريكسون (R-MNTX) R- MNTX 5 الخلفية التقنية : يعتبر ميثيل لتريكسون وهو على: يوجد في صورة ملح. بروميد وبروميد لتريكسون (R-MNTX) ميثيل لتريكسون و ميثيل أو مركبات وسيطة منه مشتق ر عي التكافو لمضاد أفيوني نقي وهو لتريكسون. تشتمل الا سماء المستخدمة و بروميد MNTX ب لملح البروميد من -N.MRZ 663BR ميثيل لتريكسون وميثو بروميد كانت أول مرة تم فيها ذكر في المراجع لتريكسون في MNTX 0 منتصف السبعينيات بواسطة Goldberg وآخرين وفقا لما تم وصفه في البراءة الا مريكية رقم ويعتقد أن إضافة مجموعة الميثيل إلى نيتروجين الحلقة تشكل مركبا مشحو بقطبية أكبر وقابلية أقل لذو ن الدهون من لتريكسون. منعه من عبور يحدث يعد MNTX الحاجز الدموي الدماغي وتعمل هذه في الكاي نات البشرية. السمة الخاصة بMNTX على الا مر الذي يترتب عليه أن ثيراته في الجهاز العصبي المحيطي بدلا من الجهاز العصي المركزي مع وجود ميزة 5 أنه لا يضاد التا ثيرات المخدرة للمركبات الا فيونية على الجهاز العصبي المركزي. MNTX S. (انظر الشكل جزيء كيرالي ويمكن أن يكون النيتروجين ر عي التكافو في R الشكل.( من غير المعروف ما إذا كانت المتجاسمات خواصا بيولوجية وكيمياي ية مختلفة أم لا. تشير جميع الوظاي ف المذكورة ل أو المختلفة لMNTX MNTX الشكل تظهر والتي تم وصفها

3 في المراجع أن MNTX المضاد هذه في البراءات الا مريكية أرقام يعتبر مضاد أفيوني للجهاز العصبي المحيطي. يتم وصف بعض من وظاي ف 4,76,86, 4,79,5, 4,86,78, 5,0,887, 5,97,954, 6,74,59, 6,559,58, مسلسلة و, 6,608,075 وفي طلبات البراءات الا مريكية رقام 0/63,48 (003/00909A), 0/8,8 ( ), 0/8,83 ( ) 5 و ( ) 0/8,809. تنطوي هذه الاستخدامات على آ ر جانبية لمركبات الا فيون بدون تقليل التا ثير التخديري لمركبات الا فيون. الجانبية غثيان وتقيو وانزعاج وحكة والحركة المفرطة للمعدة والتفريغ المتا خر للمعدة MNTX واحتباس البول والكبت تتضمن مثل هذه الا ر والحركة المفرطة للا معاء والا مساك المناعي. يكشف الفن السابق عن أن لا يقلل فقط من الا ر الجانبية التي تنتج عن العلاج التخديري الا فيوني ولكنها تقلل 0 أيضا من الا ر الجانبية التي تتوسط فيها مركبات الا فيون الداخلية المنشا بمفردها أو لاشتراك مع العلاج الا فيوني الخارجي المنشا. تشتمل مثل هذه الا ر الجانبية على تثبيط الحركة المعوية المعدية وقصور وظيفة المعدة والا معاء بعد العملية الجراحية والا مساك ذاتي الاعتلال ومثل هذه الحالات الا خرى بما في ذلك ولكن ليس على سبيل الحصر تلك التي تم ذكرها فيما سبق. ومع ذلك فمن غير الواضح من الفن السابق ما إذا كان MNTX الذي تم استخدامه في هذه 5 الدراسات عبارة عن خليط من مزدوجات التجاسم في الشكل R وS أمكانت عبارة عن أيزومر متجاسم مفرد. يقترح الفن السابق أن مزدوجات التجاسم المعزولة من المركب يمكن أحيا أن تتصف بخواص مادية ووظيفية متناقضة على الرغم من أنه من غير الممكن توقع ما إذاكانت هذه هي الحالة في ظروف معينة أم لا. يعتبر مركب دكستروميثورفان عبارة عن عقار كابت للسعال بينما يكون 0 المتشاكل منه ليفوميثورفان عبارة عن عقار تخديري قوي. يعتبر - R,R ميثيل فينيدات عقار لعلاج اضطراب النشاط المفرط -S,S الناتج عن نقص التركيز ميثيل فنييدات عبارة عن عقار مضاد للاكتي اب. (ADHD) بينما يكون المتشاكل منه S- يعد فلوكسيتين عامل مساعد فعال

4 - R 3 للصداع النصفي بينما يستخدم المتشاكل منه S المنتشاكل فلوكسيتين لعلاج الاكتي اب. ويكون من سيتالوبرام أيزومر فعال علاجيا لعلاج الاكتي اب. في حين يكون المتشاكل غير فعال. يكون المتشاكل وقد درس R S من أوميبرازول أكثر قوة لعلاج حرقان القلب من المتشاكل.R Bianchetti, 983 Life Science 33 (Sup I):45-48 وآخرون ثلاثة أزواج من 5 مزدوجات التجاسم للمضاد ر عي التكافو التخديري ومركبات الا مين الثلاثية الري يسية لها ليفالورفان و لورفين و لوكسون ليرى كيفية ثير الشكل حول النيتروجين الكيرالي على النشاط في المعمل وفي داخل الكاي ن الحي. وقد تبين أن النشاط قد تنوع بشكل كبير تبعا للكيفية التي تم تحضير المشتقات ر عية التكافو ا. في كل السلسلة كان مزدوج التجاسم الذي تم الحصول عليه بواسطة إدخال مجموعة الميثيل ب -N أليل- به استبدال مين ثلاثي ) 0 يشار إليه بمزدوج التجاسم " N- ميثيل أيزومر ") قو في إزاحة لتريكسون -H 3 من أغشية مخ الجرذ والتا ثير كمضاد للمورفين في أمعاء خنزير غيني. على نحو عكسي لم تعمل مزدوجات التجاسم التي تم الحصول عليها من تفاعل أمينات ثلاثية ا استبدال ب N- -H ) يشار إليه بمزدوج التجاسم "N- أليل ") على إزاحة 3 ميثيل مع هاليد أليل لتريكسون وكان لها فعالية مضادة يمكن التغاضي عنها و ثير مساعد ضي يل في أمعاء الخنزير الغيني. وكانت النتاي ج التي تم التوصل 5 إليها داخل الكاي ن الحي متسقة بصفة عامة مع تلك التي تم التوصل إليها في المعمل. و لتالي قامت "N- ميثيل" ولكن ليس " مزدوجات التجاسم - N أليل" بتثبيط الا مساك الناجم عن المورفين في الجرذان وقامت بوظيفة مركبات مضادة. وقد ذكر المو لف أن المواد التي تم تحضيرها بدت نقية بواسطة التحليل ستخدام الرنين النووي المغناطيسي وH 3 H الطرق ليست دقيقة. كما يشير المو لف إلى المرجع الخاص بتعيين الشكل R (NMR) غير أن هذه على مزدوج التجاسم 0 لN - ميثيل" من النالورفين. ولم يتم اقتراح أي تعيين لنسبة لمركب ليفالورفان و مزدوجات التجاسم من لوكسون. لذا فقد يكون من المخاطرة أن نستنبط شكلا خاصا بمزدوجات التجاسم هذه( , Chem. 5,.(R.J. Kobylecki et al, J. Med.

5 تصف البراءة الا مريكية رقم 4 Goldberg ل 4,76,86 وآخرين والبراءة الا حدث منها WO 004/ A Cantrell ل وأخرين بروتوكول خاص لتخليق.MNTX MNTX بتحويل مركب ثلاثي شبيه القلوي مورفينان به استبدال على الذرة بعامل إدخال مجموعة ميثيل. وقد التزمكل من وكلاهما يصف تخليق N Goldberg وأخرين و Cantrell إلى مركب ر عي وأخرين الصمت 5 فيما يتعلق بمزدوجات التجاسم التي تم إنتاجها بواسطة هذا التخليق. وقد ظل المو لفون حذرين إزاء الكيمياء الفراغية لا ن الكيمياء الفراغية لا يمكن تحديدها بناء على الفن السابق. وتكون السلسلة الجانبية لمركب سيكلو بروبيل ميثيل في مركب لتريكسون مختلفة عن السلاسل الجانبية للفن السابق ويمكن أن تكون قد أثرت على الناتج الكيمياي ي الفراغي في عملية تخليق MNTX كما يمكن أن تحدث ذلك متغيرات تفاعل أخرى مثل درجة الحرارة والضغط. بناء على طريقة 0 التخليق التي تم وصفها في كل لم يعرف ما إذا كان MNTX الذي تم إنتاجه ذه الطريقة كان عبارة عن لم يتم وصف أو خليط منكل منهما. S أو R S- MNTX في صورته النقية وطريقة لتحضير S- MMNTX النقي في المراجع. بل ظل الباحثون غير قادرين على توصيف وتمييز مزدوجات التجاسم التي تم الحصول عليها بواسطة عملية التخليق بواسطة oldberg. GgJ وأخرين أو Cantrell وأخرين بشكل محدد في غياب S- MNTX 5 النقيكمعيار. الكشف عن الاختراع: تم الا ن إنتاج S-MNTX بدرجة نقاء عالية ويسمح ذلك لحصول على سمات زمن الاحتجاز الخاص به في التحليل الكروماتوجراف في مقابل زمن الاحتجاز الخاص ب.R-MNTX ولقد 0 اتضح أن S-MNTX النقي له فعالية مختلفة عن فعالية MNTX التي أفادت ا المراجع. وهذا يو كد على الحاجة الماسة لطرق تحضير وتنقية R- NTX إلى درجة نقاء عالية.

6 يقدم الاختراع الحالي 5 نقي R-MNTX بشكل أساسي ومركبات وسيطة منه -R من وبلورات نقي MNTX بشكل أساسي لعزل وطرق بشكل أساسي وطرق لتحليل ومركبات وسيطة منه وتحديد كمية وطرق جديدة لعمل R-MNTX من خليط في R-MNTX R-MNTX خليط من من R-MNTX 5 عليه وسا تخدامات هذه المواد ذات الصلة. يقدم الاختراع طرقا بشكل أساسي على وفقا R-MNTX وS-MNTX تخليقية للتخليق الانتقاي ي المتجاسم ل وبلورات من ومنتجات و R-MNTX نقي وS-MNTX صيدلانية R-MNTX R-MNTX R-MNTX النقي النقي بشكل أساسي وطرق لاستخدامها. لا حد جوانب الاختراع للنيتروجين الموجود بكمية أكبر من يتم توفير تركيبة تشتمل النقي بشكل أساسي ومستحضرات صيدلانية تحتوي تشتمل على MNTX شكل في R.% 99.5 في نماذج أخرى يكون شكل في لنسبة R MNTX 0 % لنسبة للنيتروجين الموجود في التركيبة بنسبة أكبر من % 99.6 أوحوالي % 99.7 أو حوالي 99.8 أو حوالي % أو حوالي.%99.5 % أو حتى في أحد النماذج لا يكون من الممكن كشف كروماتوجرافية تم وصفها في الطلب. للكشف بواسطة على نحو مفضل S- MNTX ويفضل أن تكون التركيبة خالية من أكبر من ستخدام إجراءات S- MNTX. HPLC 5 في أحد النماذج يتم توفير كشف يبلغ S- MNTX لا يكون قابلا للكشف بواسطة HPLC %0.0 ومستوى تحديد كمية التي تحتوي وفقا للاختراع على % من MNTX في شكل على R S- MNTX قابل للكشف بواسطة 0 تحديدكمية يبلغ.% 0.05 HPLC القابل عند مستوى وفي نموذج آخر أيضا تكون التركيبة عند حد كشف يبلغ لنسبة للنيتروجين وتحتوي حد وعند %0.0

7 6 وفقا لا حد جوانب الاختراع يتم توفير تركيبة تشتمل على MNTX حيث تكون نسبة %99.6 على الا قل و شكل وحتى % % 99.7 و % 99.8 MNTX من R في التركيبة في لنسبة للنيتروجين أو واحد أو أكثر من عوامل التنظيم أو عامل خلبي أو عامل حافظ أو عامل محافظ على البرودة أو عامل مزلق أو مادة حافظة أو مضاد للا كسدة أو 5 عامل ارتباط. ويكون عبارة عن R-MNTX للطلب الحالي يشتمل على كبريتات أو فوسفات أو ملح. أيون أمفوتري نيترات أو و لتالي. أنواع سوف يكون ونمطيا عضوية هناك يكون الا يون المضاد أنيونية. مشحونة أيون مضاد وهو لنسبة عبارة عن هاليد وتشتمل الهاليدات أو على البروميد واليوديد والكلوريد والفلوريد. في نماذج معينة يكون الهاليد عبارة عن اليوديد وفي نماذج 0 أخرى هامة يكون الهاليد عبارة عن البروميد. في نماذج معينة تكون الا نواع العضوية المشحونة الا نيونية ولا عبارة عن سلفو ت أو كربوكسيلات. بيسيلات والتوسيلات والترايفلات. والا سيتات والسترات والفيومارات. وتشتمل أمثلة وتشتمل أمثلة السلفو ت الكربوكسيلات على وفقا لجانب آخر من الاختراع تكون التركيبات السابقة التي تشتمل على على الميسيلات MNTX في الفورمات R شكل لنسبة 5 للنيتروجين في بعض النماذج الهامة عبارة عن بلورة أو محلول أو ملح بروميد من.MNTX في نماذج أخرى تكون التركيبات السابقة عبارة عن مستحضرات صيدلانية ويفضل بكميات فعالة ومعها مادة قلة مقبولة صيدلانيا. وفقا لا حد جوانب الاختراع يتم توفير بلورة من % أو حوالي بحيث تكون MNTX بكمية حوالي 99.5 أو % 99.6 أو حوالي %99.7 % 99.8 حوالي تكون % 99.9 على الا قل أو على أفضل نحو أكبر من في من %99.95 أو حوالي R MNTX شكل 0 لنسبة للنيتروجين.

8 : 7 وفقا لا حد جوانب الاختراع يتم توفير مركب له الصيغة N OH RO O O R حيث تكون عبارة عن مجموعة حامية للهيدروكسيل. يمكن أن تكون اجملموعة الحامية للهيدروكسيل من أي مجموعات عديدة مشا ة. في نماذج هامة يتم انتقاؤها من اجملموعة التي أيزو تتكون من: - t بيوتيل كربونيل او سيليل إثرات بيوتيريل ميثيل بيوتيريل أو تتراهيدرو بيرانيل إثرات وكربو ت 3 ألكيل. CH وعلى أفضل نحو تكون اجملموعة الحامية للهيدروكسيل عبارة عن أيزو بيوتيريل. N + X - OH وفقا لا حد جوانب الاختراع يتم توفير مركب له الصيغة : RO O O 0 حيث R تكون عبارة عن مجموعة حامية للهيدروكسيل. يتم انتقاء اجملموعة الحامية للهيدروكسيل من اجملموعة التي تتكون من: أيزو بيوتيريل - ميثيل بيوتيريل أو - t بيوتيلكربونيل أو سيليل إثرات - تتراهيدرو بيرانيل إثرات وكربو ت ألكيل. وعلى أفضل نحو تكون اجملموعة الحامية للهيدروكسيل عبارة عن أيزو بيوتيريل. يكون المركب في أحد النماذج منفصلا. ويعني المصطلح منفصل أن يكون المركب نقيا بنسبة تصل على الا قل إلى %50. يمكن الحصول على المركب 5 عند مستو ت نقاء أكبر مثلا % 60 أو % 70 أو % 80 أو % 90 أو حتى أكبر من % 90 في درجة النقاء. في نماذج أخرى يكون المركب في شكل R لنسبة للنيتروجين

9 80 بحيث تكون شكل 8 موجودة بكمية أكبر من % 50 أو % 60 أو % 70 أو % أو % 90 أو %95 أو %99 أو حتى % 99.5 مقابل الصورة.S R وفقا لا حد جوانب الاختراع يتم توفير طريقة للتخليق الانتقاي ي التجاسمي ل.R- MNTX تشتمل هذه الطريقة على إضافة مجموعة حامية للهيدروكسيل إلى لتريكسون للحصول على 3-5 O- محمي- لتركسيون وإدخال مجموعة الميثيل على 3-O- لتريكسون محمي للحصول على ملح 3-O - R-MNTX.R-MNTX محمي وتتم إزالة اجملموعة الحامية للهيدروكسيل للحصول على في بعض النماذج من الاختراع يمكن إضافة اجملموعة الحامية للهيدروكسيل في وجود كل من أو كلا: المذيب العضوي و/ أو أمين ثلاثي لا يكون عبارة عن لتريكسون. في بعض النماذج من الاختراع يمكن إدخال مجموعة الميثيل على لتريكسون من خلال تفاعل 3-O- لتريكسون محمي مع يوديد الميثيل للحصول على ملح يوديد -3. R-MNTX محمي- -O 0 ويمكن حماية 3- محمي - لتريكسون في نماذج هامة ستخدام مجموعة حامية O للهيدروكسيل مثل أيزو بيوتيريل. في نموذج مفضل من الاختراع يمكن معالجة ملح يوديد 3- - O R-MNTX المحمي ستخدام حمض هيدروبروميك لا زالة مجموعة الحماية والحصول على R- MNTX ملح بروميد/ يوديد ويمكن تمرير ملح البروميد/ اليوديد عبر عمود راتنج لتبادل أنيوني 5 (على هيي ة بروميد) للحصول على بروميد.R-MNTX في أي من الجوانب السابقة من الاختراع يمكن أن يكون الا مين الثلاثي الذي لا يكون MNTX عبارة عن تراي إيثيل أمين. في أي من الجوانب السابقة من الاختراع يمكن أن يكون المذيب العضوي عبارة عن تترا هيدروفيوران. في أي من الجوانب السابقة من الاختراع يمكن أن تكون اجملموعة الحامية للهيدروكسيل عبارة عن أيزوبيوتيريل. 0 وفقا لا حد جوانب الاختراع يتم توفير طريقة لفصل وتنقية -R. MNTX وتشتمل هذه الطريقة على تمرير R-MNTX الخام من خلال عمود كروماتوجراف وتجميع R- MNTX الذي يتصفى

10 عند زمن احتجاز 9.R- MNTX يمكن أن تكون هذه العملية علاوة على الطريقة التي تم وصفها فيما سبق بعد خطوة نزع مجموعة الحماية و/ أو خطوة عمود راتنج التبادل الا نيوني. وفقا لسمة أخرى من الاختراع يتم توفير طريقة لتحليل وS-MNTX. وتشتمل الطريقة على إجراء R-MNTX تحليل كروماتوجرافي لساي ل في خليط من عالي الا داء R-MNTX (HPLC) 5 واستخدام R-MNTX النقي في عمود الكروماتوجراف كمعيار. ومن المفضل أن تشتمل الطريقة على استخدام كل من النسبي. التتابعية نقي وR-MNTX S-MNTX ويتم وصف أزمنة الاحتجاز النسبية لصيغة R نقيكمعايير لتحديد زمن احتجاز/ التصفية وS في الطلب الحالي. -R ويعني MNTX الطلب الحالي. النقي أنه لم يتم الكشف عن يعني S-MNTX S-MNTX 0 كما هو موصوف في الطلب الحالي. ويمكن الحصول على بواسطة طرق النقي أنه لم يتم الكشف عن HPLC كما هو موصوف في بواسطة طرق S-MNTX HPLC النقي S-MNTX وفقا للا جراء التالي: يمكن تخليق ملح بدمج مركب يودو ميثيل سيكلو برو ن أو مشتق آخر من سيكلو بروبيل ميثيل مورفان في مذيب ثناي ي القطبية غير مانح للبروتون. مجموعة ركة ويفضل أن تكون هاليد مثل يود أو سلفو ت. يحتوي مشتق سيكلو S- MNTX بروبيل ميثيل النقي مع أوكسي على يمكن أن المذيب ثناي ي القطبية 5 غير المانح للبروتون عبارة عن: N- ميثيل بيروليدون (NMP) وداي ميثيل فورماميد وميثيل فوسفاراميد و أسيتون و -4 S-MNTX توليفات منها. سبيل المثال عند الذي تم تخليقه ويمكن إجراء التفاعل 70 دايوكسان وأسيتو نيتريل وتوليفات منها. ستخدام الكروماتوجراف وإعادة التبلر م أو في ظروف جوية تنقية ويمكن أيضا أو إعادة التبلر المتعدد أو عبر مدى واسع من درجات الحرارة على في وجود درجة حرارة تفاعل متحكم ا حيث تتراوح من إلى 75 م. يمكن استبدال الا يو ت المضادة اختيار ليوديد بتحويل ملح يود م 65 S- MNTX إلى 0 مذيب ن مثل أسيتات أيزو بروبيل أودايوكسان وتبادل اليود يون مضاد آخر غير اليود.

11 0 وتشتمل أمثلة الا يو ت المضادة على البروميد أو الكلوريد أو الفلوريد أو النيترات أو السلفو ت أو الكربوكسيلات. ويمكن أن تكون السلفو ت عبارة عن ميسيلات أو بيسيلات أو توسيلات أو ترايفلات. يمكن أن تكون الكربوكسيلات عبارة عن فورمات وأسيتات وسيترات والفيومارات. يمكن إجراء التفاعل في المذيب الثاني عند درجة حرارة الغرفة. 5 في إحدى سمات الاختراع يتم إجراء الكروماتوجراف ستخدام مذيبين مذيب أ ومذيب ب حيث يكون المذيب أ عبارة عن مذيب ماي ي ويكون المذيب ب عبارة عن مذيب ميثانولي ويشتمل كل من أ وب على حمض تراي فلورو أسيتيك عبارة عن.(TFA) %0. ماي ي ويكون المذيب B TFA عبارة عن ومن المفضل أن يكون المذيب أ %0. ميثانولي. وفي نماذج TFA هامة يشتمل العمود على سيليكا مترابطة مغلقة من أطرافها. في نماذج هامة يكون حجم مسام 0 عمود الجل 5 ميكرون. في أكثر النماذج تفضيلا يكون العمود ومعدل التدفق وبر مج المكون على النحو التالي: 4.6 مم 5 العمود C8() Luna 50 ميكرون معدل التدفق: دقيقة مل/ التدرج: بر مج الوقت (دقيقة ( أ% ب% :0 00 :8 00 : 00 :5 00 :6

12 :8 يمكن إجراء الكشف بطريقة مناسبة ستخدام أشعة فوق بنفسجية (UV) عند طول موجي نو 30 متر. يكون حد تحديد الكمية هو أقلكمية من في تقرير S- MNTX يمكن قياسها على نحو متناسق وإدراجها بغض النظر عن التغييرات في المعامل ووساي ل التحليل أو الا دوات أو أرقام التشغيلة 5 للمادة الكاشفة. ويكون حد الكشف هو أقلكمية من -S MNTX في عينة يمكنكشفها ولكن ليس لضرورة أن يتم تحديد كميتها كقيمة دقيقة. ويمكن استخدام الوسيطة لتخليقها HPLC السابق لتحديد المقدار الكروماتوجرافي الذي يتم الحصول عليه. من النسبي بواسطة تحديد المساحة تحت منحنيات S-MNTX وS R وفقا لا حد جوانب الاختراع يتم وR-MNTX المناظرة والمركبات في المخطط توفير طريقة لفصل 0 وتنقية -R MNTX ومركب وسيط ملح 3- O- -R MNTX محمي وتشتمل هذه الطريقة على إعادة تبلر R-MNTX الخام أو المركبات الوسيطة منه من مذيب أو خليط من المذيبات. يمكن أن تكون هذه العملية علاوة على الطريقة التي تم وصفها فيما سبق بعد خطوة نزع مجموعة الحماية و/ أو خطوة عمود راتنج التبادل الا نيوني. وفقا لا حد جوانب الاختراع يتم توفير طريقة للتخليق الانتقاي ي التجاسمي لملح 3- O -R - MNTX 5 محمي تشتمل هذه الطريقة على إدخال مجموعة الميثيل على 3-O- لتريكسون محمي ستخدام عامل إدخال مجموعة الميثيل تكون بيوتيريل اجملموعة الحامية للهيدروكسيل ملح للحصول على R-MNTX - O-3 لO ميثيل بيوتيريل أو إثرات وكربو ت ألكيل. يكون - t محمي. لتريكسون محمي في نماذج معينة عبارة عن بيوتيل كربونيل أو سيليل إثرات - - O-3 محمي لR-MNTX لتريكسون يمكن أن أيزو تتراهيدرو بيرانيل عبارة عن ملح نيون 0 يمكن أن يكون على سبيل المثال هاليد أو كبريتات أو فوسفات أو نيترات أو أنواع

13 عضوية مشحونة أنيونية. على سبيل المثال أن كربوكسيلات. الترايفلات. ويكون الهاليد عبارة عن بروميد أو يوديد أو كلوريد أو فلوريد. يمكن تكون الا نواع العضوية المشحونة الا نيونية عبارة عن سلفو ت أو وتشتمل أمثلة السلفو ت على الميسيلات والبيسيلات والتوسيلات أو وتشتمل أمثلة الكربوكسيلات على الفورمات والا سيتات والسترات والفيومارات. 5 يمكن أن تشتمل الطريقة أيضا على تبادل الا نيون مع أنيون مختلف. يمكن أن يكون عامل إدخال مجموعة الميثيل عبارة عن مجموعة ميثيل معرضة لاختراق آلف لاتحاد لنواة ومجموعة ركة. ويتم انتقاء أمثلة عوامل إدخال مجموعة الميثيل وكبريتات داي ميثيل ونيترات ميثيل وسلفو ت ميثيل. يوديد ميثيل وبروميد ميثيل وكلوريد ميثيل وفلوريد ميثيل. من اجملموعة التي تتكون من هاليد الميثيل وتكون مركبات هاليد الميثيل عبارة عن وتشتمل فلوريدات الميثيل على 0 ميثيل ميسيلات وبيسيلات الميثيل وتراي فلات الميثيل. في أحد النماذج يتم إجراء إدخال مجموعة الميثيل عند درجة حرارة تتراوح من < حوالي 80 من م أو 00 م إلى حوالي م أو يفضل عند حوالي حوالي ساعة واحدة إلى حوالي أحد النماذج لمدة حوالي 88 4 م. ساعة أو من حوالي 5 م إلى يتم إجراء تفاعل إدخال مجموعة الميثيل لمدة ساعات إلى حوالي 6 ساعات. 0 يمكن أن تشتمل الطريقة أيضا على تنقية ملح ساعة وفي - O-3 لتريكسون 5 محمي لR-MNTX ستخدام تقنية تنقية واحدة على الا قل مثل الكروماتوجراف أو إعادة التبلر. كروماتوجراف الطور المنتظم. يمكن أن يكون الكروماتوجراف عبارة عن كروماتوجراف الطور العكسي أو في بعض النماذج يمكن أن يستخدم كروماتوجراف الطور المنتظم ألومينا أو جل سيليكا. يمكن تنقية 3-O لتريكسون - محمي قبل إدخال مجموعة الميثيل. S- R- MNTX جوانب وفقا لا حد الاختراع يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على خال من MNTX 0 يمكن كشفها بواسطة إجراءات الكروماتوجراف التي تم وصفها في الطلب أو مركب وسيط لملح R- MNTX -O -3 محمي ومادة قلة مقبولة صيدلانيا. في أحد النماذج تكون الصيغة الصيدلانية عبارة عن جرعات وحدة معبا ة أو جرعات متعددة الوحدات. وفي نموذج

14 3 آخر أيضا تكون جرعات الوحدة المعبا ة عبارة عن محلول. النماذج عبارة عن محلول. وفي نموذج آخر تكون عبارة وتكون التركيبة الصيدلانية في أحد عن صورة جرعات صلبة مغلفة بتغليف يذوب في الا معاء. في نموذج آخر أيضا تكون عبارة عن صيغة إطلاق مستديم. وفقا لجانب آخر أيضا من الاختراع يتم تحضير مستحضر صيدلاني يحتوي على R- MNTX أو مركب وسيط لملح 3-5 O- -R MNTX محمي في صيغة مجففة لتجميد بدمج عامل يحمي البرودة مثل مانيتول مع صيغة.R- MNTX يمكن أن يحتوي المستحضر اجملمد لتجفيف على أي واحد من أو أي توليفة من أو جميع عامل تنظيم أو مادة مضادة للا كسدة أو عامل تساوي التوتر الا زموسي ومركب أفيوني. في بعض النماذج يمكن أن تشتمل التركيبة الصيدلانية المذكورة فيما على عامل صيدلاني واحد لا يكون مضاد أفيوني. سبق أيضا في أحد نماذج الاختراع يمكن أن تشتمل 0 التركيبة الصيدلانية المذكورة آنفا على عامل صيدلاني لا يكون أفيوني. في نموذج آخر أيضا يمكن أن تشتمل التركيبة الصيدلانية أيضا على مركب أفيوني واحد على الا قل وعامل صيدلاني واحد على الا قل لا يكون أفيوني أو مضاد أفيوني. في نموذج مفضل من العامل الصيدلاني لا يكون أفيوني أو يكون المضاد الا فيوني عبارة عن عامل مضاد فيروسي أو عامل مضاد للعدوى أو عامل مضاد للسرطان أو عامل مضاد للتقلصات أو عامل مضاد مسكريني أو عامل 5 سترويدي أو غير سترويدي مضاد للالتها ت أو عامل مساعد على حركة الا معاء أو مساعد 5H T أو مضاد 5 HT 3 أو مضاد 5 HT 4 أو مساعد 5 HT 4 أو عامل تخميد ملح الصفراء أو عامل تشكيل كتلة كبيرة أو عامل ألفا - مولد للا درينيلين أو زيت معدني أو مضاد للاكتي اب أو أدوية من الا عشاب أو دواء مضاد للا سهال أو مادة ملينة أو ملين للبراز أو عامل ألياف أو محفز متعلق بتكوين الدم. 0 يمكن توفير التركيبات الصيدلانية من الاختراع في أطقم. وتشتمل الا طقم على عبوة تحتوي على حاوية محكمة الغلق تشتمل على ستخدامها. تحتوي الا طقم على المستحضرات الصيدلانية من الاختراع الحالي R- MNTX الذي يكون خاليا من S- MNTX وتعليمات الذي يمكن

15 كشفه بواسطة 4.HPLC يحتوي الطاقم في أحد النماذج على ويحتوي الطاقم في نموذج آخر على 30 مجم/ مل من على عامل أفيوني أو مساعد أفيوني أو يمكن أن يشتمل الا قل لا يكون أفيوني أو مضاد أفيوني. في أحد النماذج مل من مجم/ 40. R- MNTX.R- MNTX على أيضا يمكن أن يشتمل الطاقم أيضا عامل صيدلاني واحد على يكون الطاقم عبارة عن عبوة تحتوي 5 على حاوية محكمة الغلق تشتمل على المستحضر الصيدلاني التي تكون أو عبارة عن ملح 3- R- MNTX -O من ملح 3- محمي وتعليمات للاستخدام. يحتوي الطاقم في أحد النماذج على 40 مجم/ مل R- MNTX -O R- MNTX -O -3 0 أفيوني. محمي. محمي. ويحتوي الطاقم في نموذج آخر على 30 مجم/ مل من ملح يمكن أن يشتمل الطاقم أيضا على عامل أفيوني أو مساعد أفيوني أو يمكن أن يشتمل أيضا على عامل صيدلاني واحد على الا قل لا يكون أفيوني أو مضاد وفقا لسمة أخرى من الاختراع يتم توفير طرق لضمان تصنيع عن مضاد أفيوني) يكون خاليا من الطرق للمرة الا ولى بضمان عدم تلوث R-MNTX S-MNTX ي ستخدم في نشاط المساعد بمركب يضاد نشاط (الذي يكون عبارة (الذي هو عبارة عن مساعد أفيوني). مستحضر صيدلاني من R-MNTX.R-MNTX تسمح الذي سوف في هذا الجانب من الاختراع يتم 5 توفير طريقة تصنيع.R-MNTX وتشتمل الطريقة على: (أ) الحصول على تركيبة أولى تشتمل على R-MNTX و(ب) إجراء و(ج) بينها تنقية التركيبة الا ولى ستخدام كروماتوجراف أو إعادة التبلر أو التوليف HPLC على عينة من تركيبة أولى منقاة ستخدام R-MNTX نقي وذلك كمعيار و(د) تحديد وجود أو غياب S-MNTX في العينة. في نماذج هامة يتم استخدامكل من R-MNTX وS-MNTX كمعايير لتحديد على سبيل المثال وقت الاحتجاز ل R-MNTX و- S.MNTX 0 في أحد النماذج تكون التنقية عبارة عن خطوات إعادة التبلر المتعددة أو خطوات كروماتوجراف متعددة. هو محدد بواسطة في نموذج آخر تج رى التنقية إلى أن يتلاشى S-MNTX.HPLC على الرغم من ذلك ينبغي فهم أن من العينة كما "التركيبة الا ولى المنقاة" في بعض

16 سمات الاختراع لا تكون لضرورة خالية من 5 S-MNTX S-MNTX الحصول على تكون خالية من قابل للكشف. يمكن أن يشير وجود على سبيل المثال إلى خطوات تنقية أخرى ينبغي إجراؤها إذا ما كان من المطلوب R-MNTX S-MNTX نقي. ويمكن أن تشتمل الطريقة أيضا على تغليف تركيبة أولى نقية قابل للكشف بواسطة.HPLC ويمكن أيضا أن تشتمل الطرق على 5 توفير إيضاحات على أو داخل التركيبة الا ولى المغلفة والمنقاة وهي توضح أن التركيبة الا ولى المنقاة المغلفة تكون خالية من S-MNTX قابل للكشف ب.HPLC ويمكن أن تشتمل الطريقة أيضا على تغليف مقدار فعال صيدلانيا لعلاج أي من الحالات الموصوفة في الطلب الحالي. ويمكن الحصول على التركيبة الا ولى المشتملة على الحالي. ويمكن الحصول على R-MNTX S-MNTX بواسطة طرق موصوفة في الطلب نقي كما هو موصوف في الطلب الحالي. 0 في إحدى السمات من الاختراع يتم إجراء التنقية حتى يكون -S MNTX أقل من %0.4 أو %0.3 أو %0. أو %0.5 أو %0. أو %0.05 أو حتى يكون غير موجود في التركيبة الا ولى التي تمت تنقيتها وفقا لما يتم تحديده بواسطة وحد تحديدكمية يبلغ %0.05. HPLC بحد كشف يبلغ % 0.0 في أحد النماذج توفر الطريقة مو شرات على أو مع التركيبة الا ولى المعبا ة التي تمت تنقيتها مستوى -S MNTX في التركيبة الا ولى المعبا ة التي تمت تنقيتها تبين. 5 في إحدى السمات من الاختراع يتم توفير عبوة تحتوي على تركيبة تشتمل على و R- MNTX مو شرات على أو تكون محتواة داخل العبوة تبين مستوى S-MNTX في التركيبة. في أحد النماذج يكون مستوى S- MNTX أقل من % 0.4 أو %0.3 أو %0. أو %0.5 أو %0. أو %0.05 أو لا تكون موجودة في العينة. في نموذج آخر أيضا تحتوي العبوة أيضا 0 على واحد أو أكثر من عامل منظم أو عامل خلبي أو عامل حافظ أو عامل حافظ للبرودة

17 R- 6 أو عامل مزلق أو مادة حافظة أو مضاد للا كسدة أو عامل ارتباط وتكون مختلطة مع.MNTX في أحد جوانب الاختراع يتم توفير طريقة لتحضير منتج صيدلاني نتقاء تركيبة من لا ا تحتوي على R- MNTX S-MNTX عند مستوى يكون أقل من %0.4 أو %0.3 أو %0. أو %0.5 5 أو %0. أو %0.05 أو لا يكون موجودا في التركيبة وصياغة التركيبة في جرعات من وحدة أو وحدات للا عطاء إلى مريض. وفقا لجانب آخر من الاختراع يتم توفير منتج معبا. وتشتمل العبوة على تركيبة تشتمل على R- MNTX حيث تكون خالية من S-MNTX إيضاحات توضع عليها أو داخلها تبين أن التركيبة خالية من القابل للكشف ستخدام HPLC وتشتمل على S-MNTX القابل للكشف. ويمكن 0 أن خذ التركيبة العديد من الا شكال وتشتمل على سبيل المثال وليس الحصر على معيار ي ستخدم في التجارب المعملية أو معيار ي ستخدم في بروتوكولات التصنيع أو التركيبة الصيدلانية. إذا ما كانت التركيبة عبارة عن تركيبة صيدلانية فا نه تتم كتابة أحد الا شكال المهمة من الا يضاحات على ملصق أو نشرة عبوة تصف سمات المستحضر الصيدلاني. ويمكن أن تشير الا يضاحات مباشرة إلى خلو التركيبة من S-MNTX أو يمكن أن تشير إلى نفس الشيء بطريقة 5 غير مباشرة من خلال إيضاح أن التركيبة خالية أو عبارة عن %00.R-MNTX ويمكن أن تكون التركيبة الصيدلانية من أجل علاج أي من الحالات الموصوفة في الطلب الحالي. ويمكن أن تشتمل التركيبة الصيدلانية على مقدار فعال من R-MNTX نقي ويمكن أن خذ أي من الا شكال الموصوفةكما تم توضيحه على وجه التحديد في الكشف عن الاختراع وتشتمل على سبيل المثال وليس الحصر على محاليل ومواد صلبة ومواد شبه صلبة ومواد مغلفة تذوب في 0 الا معاء وما شابه ذلك.

18 7 وفقا لا حد جوانب الاختراع يتم توفير طريقة لعلاج أو الوقاية من الا ر الجانبية التي يسببها مركب أفيوني وتشتمل على إعطاء مريض R- MNTX خال من ستخدام إجراءات الكروماتوجراف التي تم وصفها في الطلب أو تركيبة S- MNTX قابل للكشف مركب وسيط لملح -3 R- MNTX -O محمي وفقا لا ي من الجوانب السابقة من الاختراع بكمية فعالة لعلاج الا ر 5 الجانبية التي يسببها المركب الا فيوني. في أحد نماذج الاختراع يتم إعطاء المريض مركبات أفيونية على نحو مزمن. في نموذج آخر يتم إعطاء المريض مركبات الا فيون نتيجة الا صابة الحادة. يفضل أن يتم انتقاء الا ثر الجانبي المستحث بسبب الا فيون من اجملموعة التي تتكون من إمساك أو كبح مناعي أو تثبيط الحركة المعدية المعوية أو تثبيط التفريغ المعوي أو غثيان أو قيي أو تفريغ غير كامل أو تطبل المعدة أو تمدد البطن أو الارتجاع الجزري المعدي المعوي المتزايد أو ارتفاع 0 ضغط الدم أو بطء القلب أو خلل الوظيفة المعدية المعوية أو الحكة أو الانزعاج أو احتباس البول. إمساك. في أحد النماذج المفضلة يكون الا ثر الجانبي المستحث لمركب الا فيوني عبارة عن في نموذج مفضل آخر يكون الا ثر الجانبي المستحث لمركب الا فيوني عبارة عن تثبيط الحركة المعدية المعوية أو تثبيط الا فراغ المعوي. المستحث لمركب الا فيوني عبارة عن غثيان أو قيء. في نموذج مفضل آخر أيضا يكون الا ثر الجانبي في نموذج مفضل آخر أيضا يكون الا ثر 5 الجانبي المستحث لمركب الا فيوني عبارة عن حكة. في نموذج مفضل آخر أيضا يكون الا ثر الجانبي المستحث لمركب الا فيوني عبارة عن انزعاج. الجانبي المستحث لمركب الا فيوني عبارة عن احتباس بول. في نموذج مفضل آخر أيضا يكون الا ثر وفقا لا حد جوانب الاختراع يتم توفير طريقة لعلاج مريض يتلقى مركب أفيوني لتخفيف الا لم الناتج عن جراحة تشتمل الطريقة على إعطاء المريض تركيبة لملح خالية من -R MNTX S- MNTX - O -3 0 قابل للكشف ستخدام إجراءات الكروماتوجراف التي تم وصفها في الطلب أو مركب وسيط R- MNTX تخفيف حدة الا مساك. محمي بكمية فعالة لتعزيز الحركة المعدية المعوية أو تفريغ الا معاء أو

19 8 وفقا لجانب آخر من الاختراع يتم توفير طريقة للحث على الا سهال لدى مريض بحاجة إلى إسهال وتشتمل الطريقة على إعطاء المريض تركيبة R- MNTX خالية من S- MNTX -3 قابل للكشف ستخدام إجراءات الكروماتوجراف التي تم وصفها في الطلب أو مركب وسيط لملح R- MNTX -O محمي بكمية فعالة. 5 وفقا لجانب آخر أيضا من الاختراع يتم توفير طريقة للوقاية من و/ أو لعلاج انحشار لدى مريض بحاجة إلى مثل هذه الوقاية / العلاج وتشتمل الطريقة على إعطاء المريض تركيبة MNTX خالية من R- S- MNTX في الطلب أو مركب وسيط لملح 3- قابل للكشف ستخدام إجراءات الكروماتوجراف التي تم وصفها R- MNTX -O محمي بكمية فعالة. وفقا لجانب آخر أيضا من الاختراع يتم توفير طريقة للوقاية من و/ أو لعلاج الخلل الوظيفي في 0 الا معاء بعد عملية جراحية في جراحة معينة لبطن لمريض بحاجة إلى مثل هذه الوقاية / العلاج وتشتمل الطريقة على إعطاء المريض تركيبة R- MNTX خالية من قابل S- MNTX للكشف ستخدام إجراءات الكروماتوجراف التي تم وصفها في الطلب أو مركب وسيط لملح -3 -O R- MNTX محمي بكمية فعالة. وفقا لا حد جوانب الاختراع يتم توفير طريقة للعلاج أو للوقاية من خلل وظيفي معدي معوي داخلي المنشا مستحث بسبب مركب أفيوني وتشتمل الطريقة على إعطاء المريض تركيبة R- 5 خالية من MNTX S- MNTX وصفها في الطلب أو مركب وسيط لملح 3- القابل للكشف ستخدام إجراءات الكروماتوجراف التي تم R- MNTX -O محمي بكمية فعالة لعلاج خلل وظيفي معدي معوي داخلي المنشا مستحث بسبب مركب أفيوني. يمكن انتقاء الخلل الوظيفي المعدي المعوي من اجملموعة التي تتكون من تثبيط الحركة المعدية المعوية أو الا مساك و الانسداد 0 المعوي. في بعض النماذج من الاختراع يتم انتقاء الانسداد المعوي من اجملموعة التي تشتمل على : انسداد معوي بعد عملية وانسداد معوي بعد الولادة وانسداد معوي شللي.

20 9 وفقا لا حد جوانب الاختراع يتم توفير طريقة للعلاج أو للوقاية من إمساك ذاتي الاعتلال وتشتمل الطريقة على إعطاء المريض تركيبة R- MNTX خالية من S- MNTX ستخدام إجراءات الكروماتوجراف التي تم وصفها في الطلب أو مركب وسيط لملح القابل للكشف - O -3 R- MNTX محمي بكمية فعالة للوقاية من أو لعلاج إمساك ذاتي الاعتلال. 5 وفقا لا حد جوانب الاختراع يتم توفير طريقة لعلاج متلازمة يج الا معاء وتشتمل الطريقة على إعطاء المريض تركيبة خالية من -R MNTX S- MNTX الكروماتوجراف التي تم وصفها في الطلب أو مركب وسيط لملح القابل للكشف ستخدام إجراءات R- MNTX -O -3 محمي بكمية فعالة لتخفيف حدة عرض واحد على الا قل من متلازمة يج الا معاء. في بعض النماذج من الاختراع تشتمل تركيبة R- MNTX أو تركيبة ملح R- MNTX - O -3 محمي أيضا على 0 عامل علاجي واحد على الا قل لعلاج متلازمة يج الا معاء. يمكن انتقاء العامل العلاجي لعلاج متلازمة يج الا معاء من اجملموعات التي تتكون من مركبات مضادة للتشنج ومركبات مضادة للمسكريني وعوامل مضادة للالتهاب وعوامل مساعدة على حركة الا معاء ومساعدات 5H T أو مضادات 5 HT 3 أو مضادات 5 HT 4 أو مساعدات 5 HT 4 أو عامل تخميد ملح الصفراء أو عامل تشكيل كمية كبيرة أو عامل ألفا - مولد للا درينيلين أو 5 زيت معدني أو مضادات للاكتي اب أو أدوية من الا عشاب أو دواء مضاد للا سهال أو توليفات منها. وفقا لا حد جوانب الاختراع يتم توفير طرق للا عطاء عن غير طريق القناة الهضمية لمركبات وتركيبات من الاختراع ولكن لا تكون مقصورة على الا عطاء في الوريد وفي العضلات وتحت الجلد. في أحد نماذج من الاختراع تكون مركبات الاختراع في مستحضرات صيدلانية مناسبة 0 للاستخدام في محقنات معبا ة مسبقا أو وساي ل حقن على شكل قلم معبا ة مسبقا أو خرطوشات للاستخدام في محاقن على شكل قلم أو محقنات قابلة لا عادة الاستخدام أو

21 0 محقنات طبية أخرى أو محقنات ساي ل- مادة جافة أو أنظمة على شكل قلم بلا إبرة أو أنبوبة حقن أو وساي ل حقن آلية أو وساي ل حقن أخرى يتحكم فيها المريض. يتم وصف هذه السمات الخاصة لاختراع من وغيرها بمزيد التفصيلكما هو موضح فيما يلي. الوصف المختصر للرسومات: الشكل رقم (): يوضح تركيبا كيمياي يا من أملاح البروميد من R-MNTX وS-MNTX 5 MNTX R عبارة عن رقم الشكل (): مخطط كروماتوجرافي في من وS الصور يوضح فصل. خليط من -S وMNTX -R (أسفل) % 0. R-MNTX الشكل رقم (3): عبارة عن مخطط كروماتوجرافي ل ضافة تقريبا من أيزومر.S- MNTX 0 الشكل رقم (4): عبارة عن مخطط كروماتوجرافي ل ضافة R-MNTX % تقريبا من أيزومر.S- MNTX % 3 R-MNTX الشكل رقم (5): عبارة عن مخطط كروماتوجرافي ل ضافة تقريبا من أيزومر.S- MNTX R- MNTX الشكل رقم (6): يوضح مخطط تفاعل لتخليق ستخدام مجموعة حامية مفضلة 5 للهيدروكسيل. R- MNTX الشكل رقم (7): يوضح مخطط تفاعل بديل لتخليق ستخدام مجموعة مفضلة حامية للهيدروكسيل. الشكل رقم (8): يوضح طاقما وفقا للاختراع. الوصف التفصيلي للاختراع:

22 يقدم الاختراع طرقا تخليقية للقيام بتخليق R-MNTX ذي انتقاء تجاسمي [مورفينانيوم 7 R 7- (سيكلو بروبيل ميثيل) إيبوكسي- 4-3 داي هيدروكسي- 7- ميثيل- R-MNTX (Cl -6 أوكسو- ملح (α5) - 9) نقي بشكل أساسي وبلورات من R- MNTX نقية بشكل أساسي ومستحضرات صيدلانية تشتمل على 5 كبيرة وطرق لاستخدامها. R-MNTX نقي بدرجة : ل ويكون R-MNTX التركيب الموضح في الصيغة N + CH 3 X - OH HO O O حيث تكون X عبارة عن أيون مضاد. ويمكن أن يكون الا يون المضاد من أي نوع ويشتمل على شاردة ثناي ية القطب. ومن المفضل أن يكون الا يون المضاد مقبولا صيدلانيا. وتشتمل 0 الا يو ت المضادة على الهاليدات والكبريتات والفوسفات والنيترات والا نواع العضوية المشحونة لا نيو ت. ويمكن أن يكون الهاليد عبارة عن يوديد أو بروميد أو كلوريد أو فلوريد أو توليفات منها. في أحد النماذج يكون الهاليد عبارة عن يوديد. في نموج مفضل يكون الهاليد عبارة عن بروميد. ويمكن أن تكون الا نواع العضوية المشحونة لا نيو ت عبارة عن سلفو ت أو كربوكسيلات. ويمكن أن تكون السلفو ت عبارة عن ميسيلات والبيسيلات 5 والتوسيلات أو الترايفلاتويمكن أن تكون الكربوكسيلات عبارة عن فورمات وأسيتات وسترات أو فيومارات. R- MNTX - O كما يقدم الاختراع مركب وسيط -R MNTX وملح 3- محمي منفصل له الصيغة :

23 N + CH 3 X - OH RO O O حيث تكون R عبارة عن مجموعة حامية للهيدروكسيل أو ملح بشكل أساسي أو بلورات من ملح مستحضرات صيدلانية تحتوي على -O -3 R- MNTX -O -3 R- MNTX ملح -3 R- MNTX محمي نقي محمي نقي بشكل أساسي أو -O محمي نقي بشكل أساسي 5 وطرق لاستخدامها. كما يقدم الاختراع طرق تخليقية لا جراء التخليق الانتقاي ي التجاسمي لملح -O -3 R- MNTX محمي نقي بشكل أساسي. يشير تعبير "الا لكيل" بصورة عامة إلى مجموعة هيدروكربون أليفاتية يمكن أن تكون مستقيمة أو متفرعة أو من الفرعية حلقية مد ا. من ذرة واحدة إلى مصطلح ويشير عشرة إلى " م تف رع" في السلسلة مجموعة الا لكيل وكذلك كل التي فيها التوليفات يتم توصيل والتوليفات مجموعة 0 ألكيل صغير مثل الميثيل أو الا يثيل أو البروبيل بسلسلة ألكيل خطية. في نماذج محددة مفضلة مجموعة تكون ذرات كربون مجموعة تتراوح من الا لكيل يتراوح من C -5 مجموعة عبارة عن.5 إلى C -3 ألكيل أي 3. حوالي إلى في أ ا عبارة عن نماذج مجموعة ألكيل أي أخرى ألكيل وتشتمل مجموعات الا لكيل مفضلة أو خطية متفرعة مجموعة تكون مجموعة الا لكيل متفرعة أو خطية التوضيحية لها عدد عدد لها عبارة عن ذرات كربون على الميثيل والا يثيل وn - بروبيل وأيزو بروبيل أو يبوتيل وأيزو بيوتيل وبيوتيل نوي وt - بيوتيل وبنتيل وهكسيل 5 وهبتيل وأوكتيل ونونيل وديسيل. إلى حوالي تتراوح من ذرات كربون ويشير.6 مصطلح وتشتمل إلى "ألكيل صغير" مجموعات الا لكيل الا لكيل الصغير التي لها عدد ذرات كربون من إلى حوالي 3. ألكيل مجموعة المفضلة على عدد ا مجموعات

24 ويشير مركب إلى "عنصر ألكلة" 3 يمكن تفاعله مع المادة البادي ة ألكيل مجموعة نمطيا لترتبط تساهميا لمادة البادي ة. ويشتمل عنصر الا لكلة نمطيا على مجموعة ركة يتم فصلها عن مجموعة الا لكيل تكون عند مركبات الاتصال وقت الهالوجين أو البادي ة. لمادة مركبات السلفو ت 5 أمثلة عنصر الا لكلة سيكلو بروبيل ميثيل يوديد. يعني مصطلح الكهر ي ي " والتي عامل إدخال مجموعة الميثيل" تكون قادرة على إدخال بحيث تشكل رابطة تساهمية معه. " ويمكن للمجموعات المهلجنة أو التاركة مركبات الا سيتات على سبيل المثال المهلجنة. أن ومن نوع تفاعلي يحتوي على خواص آلفة للاتحاد مجموعة ميثيل" حيث "Z" هي مجموعة ركة والتي عند مغادر ا تمكن عند ذرة نيتروجين من لتريكسون يمكن تمثيل عوامل إدخال الميثيل التوضيحية لصيغة CH3Z CH3 من تشكيل رابطة تساهمية مع ذرة 0 نيتروجين من لتريكسون مما يشكل.MNTX تكون عوامل إدخال مجموعة الميثيل بصفة عامة والعوامل التاركة بصفة عامة معروفة تماما لا ولي ك الذين يتمتعون بمهارة عادية في الفن ويتم وصفها في كل من مراجع البراءة وفي كتب الكيمياء. على سبيل الحصر فلورو وكلورو وبرومو ويودو تشتمل مجموعات و Z المناسبة ولكن ليس OSO CF 3, CH 3 OSO O-, -.OSO CH 3, -OSO C 6 H 4 -p-ch 3, -OSO C 6 H 4 -p-br 5 بصفة عامة يشير مصطلح " ألكنيل" إلى مجموعة ألكيل تحتوي على رابطة مزدوجة ا ذرة كربون واحدة على الا قل وتحتوي على عدد يتراوح من السلسلة وجميع التوليفات والتوليفات الفرعية لقيم مدى فيها. مجموعة ألكنيل عبارة عن مجموعة تحتوي على عدد يتراوح من 0 إلى حوالي C -C 0 إلى حوالي ذرات كربون في في نماذج مفضلة معينة تكون ألكنيل أي مجموعة ألكنيل متفرعة أو مستقيمة ذرات كربون. 0 في نماذج أخرى مفضلة تكون 0 مجموعة ألكنيل عبارة عن مجموعة C C- 6 ألكنيل أي مجموعة ألكنيل متفرعة أو مستقيمة تحتوي على عدد يتراوح من إلى حوالي 6 ذرات كربون. في نماذج أخرى مفضلة أيضا تكون

25 مجموعة ألكنيل عبارة عن مجموعة تحتوي على عدد يتراوح من 4 C 3 -C 0 إلى حوالي 3 تكون مجموعة ألكنيل عبارة عن مجموعة تحتوي على عدد يتراوح من ألكنيل أي مجموعة ألكنيل متفرعة أو مستقيمة 0 C -C 5 5 إلى حوالي ذرات كربون. في نماذج أخرى مفضلة أيضا ألكنيل أي مجموعة ألكنيل متفرعة أو مستقيمة ذرات كربون. تشتمل مجموعات ألكنيل التمثيلية 5 على سيبل المثال على مجموعات فينيل وبروبينيل وبيوتينيل وبنتينيل وهكسينيل وهبتينيل وأوكتينيل ونونيل وديسينيل. بصفة عامة يشير مصطلح ألكينيل" " أو متفرعة وتحتوي على عدد يتراوح من والتوليفات الفرعية لقيم مدى فيها. إلى مجموعة هيدروكربون أليفاتية ثناي ية التكافو مستقيمة 6 إلى حوالي ذرات كربون وجميع التوليفات يمكن أن تكون مجموعة ألكينيل حلقية مستقيمة أو متفرعة. تشتمل مجموعات ألكنيل التمثيلية على سيبل المثال على ميثيلين -CH-) وإيثيلين (-CH-) 0 وبروبيلين (CH-.(-(CH)3-) يمكن اختيار إدخال على مجموعة ألكينيل واحد أو أكثر من ذرات الا كسيجين أو الكبريت أو النيتروجين التي ا استبدال اختيار حيث تكون مجموعة استبدال النيتروجين هي ألكيل وفقا لما تم وصفه فيما سبق. على عدد يتراوح من إلى 4 ذرات كربون. وتحتوي مجموعات ألكيلين المفضلة 5 بصفة عامة يشير مصطلح " ألكينيلين" إلى مجموعة ألكينيلين التي تحتوي على رابطة مزدوجة كربون- كربون واحدة على الا قل. تشتمل مجموعات ألكينيلين التمثيلية على سيبل المثال على إيثنيلين.(-CH= CHCH -) وبروبينيلين (-CH= CH-) على عدد يتراوح من إلى 4 ذرات كربون. بصفة عامة يشير مصطلح فيها. " وتحتوي مجموعات ألكينيلين المفضلة سيكلو ألكيل" إلى أي حلقة أحادية أو ثناي ية بتة تحتوي على 0 عدد يتراوح من 3 إلى حوالي 0 ذرات كربون وجميع التوليفات والتوليفات الفرعية لقيم مدى في نماذج مفضلة تكون مجموعة سيكلو ألكيل عبارة عن مجموعة سيكلو ألكيل C 3 - C 8

26 5 أي مجموعة سيكلو ألكيل تحتوي على عدد يتراوح من 8 إلى 3 C 3 -C 6 3 من سيكلو ألكيل أي بحيث تعتبر مجموعات سيكلو ألكيل 6 إلى حوالي ذرات كربون هي المفضلة أكثر. ذرات كربون التي مع مجموعات تحتوي على عدد يتراوح يمكن أن يكون هناك استبدال اختيار بمجموعة سيكلو ألكيل بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال سيكلو ألكيل. تشتمل 5 مجموعات استبدال مجموعة سيكلو ألكيل المفضلة على ألكيل وعلى نحو مفضل C C- 3 ألكيل أو ألكوكسي أو يفضل C -C 3 ألكوكسي أو هالو. تشتمل أمثلة مجموعات سيكلو ألكيل على سبيل المثال مجموعات سيكلو بروبيل و سيكلو بيوتيل وسيكلو بنتيل وسيكلو هكسيل وسيكلو هبتيل وسيكلو أوكتيل. بصفة عامة يشير التعبير " ألكيل به استبدال بمجموعة سيكلو ألكيل" إلى مجموعة ألكيل 0 مستقيمة ويفضل مجموعة ألكيل أقل ا استبدال عند كربون طرفي بمجموعة سيكلو ألكيل ويفضل مجموعة C 3 -C 8 سيكلو ألكيل. تشتمل اجملموعات النمطية لا لكيل به استبدال بمجموعة سيكلو ألكيل على سيكلو هكسيل ميثيل وسيكلو هكسيل إيثيل وسيكلو بنتيل إيثيل وسيكلو بنتيل بروبيل وسيكلو بروبيل ميثيل وما شابه ذلك. بصفة عامة يشير التعبير " سيكلو ألكنيل " إلى مجموعة سيكلو غير مشبعة أولفينيا تحتوي على 5 عدد يتراوح من حوالي 4 إلى حوالي 0 ذراتكربون وجميع التوليفات والتوليفات الفرعية لهذا المدى منها. في نماذج مفضلة تكون مجموعة سيكلو ألكيل عبارة عن مجموعة سيكلو C 5 -C 8 ألكنيل أي مجموعة سيكلو ألكنيل تحتوي على عدد يتراوح من حوالي 5 إلى حوالي 8 ذرات كربون. بصفة عامة يشير التعبير " ألكوكسي " إلى مجموعة ألكيل- -O حيث يكون ألكيل وفقا لما تم 0 وصفه فيما سبق. وتشتمل أمثلة مجموعات ألكوكسي على سبيل المثال على ميثوكسي وإيثوكسي وبروبوكسي وبيوتوكسي وهبتوكسي.

27 6 -O " بصفة عامة يشير التعبير " ألكيل ألكوكسي- إلى مجموعة ألكيل- حيث يكون ألكيل وفقا لما تم وصفه فيما سبق. بصفة عامة يعني التعبير وصفه فيما سبق. " أسيل " إلى مجموعة ألكيل- - CO حيث يكون ألكيل وفقا لما تم وتشتمل مجموعات الا سيل المفضلة على مجموعات ألكيل أقل مثل ألكيل 5 يحتوي على عدد يتراوح من إلى 3 ذرات كربون. وتشتمل أمثلة مجموعات أسيل على أسيتيل وبرو نويل و - ميثيل برو نويل وبيو نويل. بصفة عامة يعني التعبير ذرة كربون. مجموعات الاستبدال. أريل " " إلى شق كربوكسيلي عطري يحتوي علىن 6 أو 0 أو 4 يمكن أن يكون بمجموعة الفينيل استبدال اختياري بواحدة أو اثنتين أو أكثر من ألكيل ويفضل مجموعات وتشتمل مجموعات استبدال مجموعة الا ريل المفضلة على مجموعات C C- 5 ألكيل. وتشتمل أمثلة مجموعات الا ريل على فينيل و فثيل. 0 بصفة عامة يشير التعبير " ألكيل به استبدال بمجموعة أريل" إلى مجموعة ألكيل مستقيمة ويفضل مجموعة ألكيل أقل ا استبدال عند ذرة كربون بمجموعة أريل ا استبدال اختيار ويفضل حلقية فينيل ا استبدال اختيار. تشتمل أمثلة مجموعات ألكيل ا على سبيل المثال فينيل ميثيل وفينيل إيثيل و 3 - (4- ميثيل فينيل) بروبيل. ريل استبدال 5 بصفة عامة يشير التعبير " حلقة غير متجانسة" إلى شق نظام حلقة أحادي الحلقة أو متعدد الحلقة يحتوي على عدد يتراوح من حوالي 0 إلى حوالي 4 ذرات كربون وجميع التوليفات والتوليفات الفرعية من قيم مدى منها حيث يكون واحد أو أكثر من الا عضاء أي عنصر آخر غير الكربون على سبيل المثال نيتروجين أو أكسجين أو كبريت. يمكن أن تكون مجموعة الحلقة غير المتجانسة عطرية أو غير عطرية. وتشتمل أمثلة مجموعات الحلقة غير المتجانسة على 0 سبيل المثال مجموعات أيزوكسازول وبيرول وببريدين.

28 ويشتمل المذيبات "المذيب العضوية العضوي" التوضيحية المعنى على المفيدة العادي 7 الشاي ع في الاختراع لدي أصحاب المهارة في الفن. وتشتمل على سبيل المثال وليس الحصر على تتراهيدروفيوران وأسيتون وهكسان وإيثر و كلوروفورم وحمض أسيتيك وأسيتو نيتريل و كلوروفورم وسيكلو هكسان وميثانول وتولوين. وتدخل ضمنها المذيبات العضوية الماي ية. 5 وتشير "مذيبات ثناي ية القطبية غير مانحة للبروتو ت" إلى مذيبات آليفة للبروتو ت ولا يمكنها أن هيدروجين ذرات تعطي وأسيتات الا يثيل والداي ميثيل بيروليدون. وتشير مثل ثناي ية "مذيبات عزم ا مقلقلة ميثيل سلفوكسيد القطبية ثناي ي القطبية مانحة للبروتو ت" داي م. (DMSO) والداي إلى وتشتمل ميثيل الا مثلة فورماميد على تلك المذيبات التي يمكن أن الا سيتون - وN (DMF) - ذات تعطي 0 الهيدروجين المقلقلة والتي لها عزم داي م ثناي ي القطبية. وتشتمل الا مثلة على المياه والكحولات برو نول والا يثانول والميثانول والا حماض الكربوكسيلية والا سيتيك وحمض البروبيونيك. م لث حمض الفورميك وتتصف " أمينات ثلاثية" بمعناها العادي الشاي ع. في الاختراع لصيغة العامة التالية: وبصفة عامة تتصف الا مينات الثلاثية المفيدة R R N R 3 5 حيث R و R و R 3 تكون متطابقة أو توليفة من مجموعات ألكيل لسلسلة مستقيمة أو متفرعة مختلفة ومجموعات ألكنيل ومجموعات ألكيلين ومجموعات ألكينيلين ومجموعات سيكلو ألكيل ومجمواعت ألكيل ا استبدال بسيكلو ألكيل ومجموعات سيكلو ألكينيل ومجموعات ألكوكسي ومجموعات ألكوكسي- ألكيل ومجموعات أسيل ومجموعات أريل 0 ومجموعات ألكيل ا استبدال ريل ومجموعات حلقية غير متجانسة. وتكون أمثلة الا مينات

29 8 الثلاثية المفيدة وفقا للاختراع هي تلك التي تكون فيها R - 3 n=-4) (C n H n+, أو مجموعة أرالكيل لها الصيغة عبارة عن مجموعة ألكيل لها الصيغة.(C 6 H 5 (CH ) n - [n=-] الا مينات الثلاثية المفيدة وفقا للاختراع هي أمينات ثلاثية سيكلو ألكيل مورفولين وN - ميثيل بيروليدين وN - ميثيل ببريدين) وبيريدين و (مثلا وتكون أمثلة ميثيل N- Proton Sponge N' N N) 5 - N' تتراميثيل- -8 فثالين.( كما سيكون مفهوما بسهولة أن اجملموعات الوظيفية الموجودة يمكن أن تحتوي على مجموعات حامية أثناء سير التخليق. عملية وتكون اجملموعات الحامية معروفة بذا ا عتبارها مجموعات وظيفية كيمياي ية يمكن إلحاقها على نحو انتقاي ي على وإزالتها من اجملموعات الوظيفية مثل مجموعات الهيدروكسيل ومجموعات الكربوكسيل. R كل وتكون هذه اجملموعات موجودة في مركب 0 كيمياي ي لتحويل هذه الوظيفية خاملة إلى ظروف تفاعل كيمياي ي يتم تعريض المركب لها. يمكن استخدام أي من مجموعة متنوعة من اجملموعات الحامية مع الاختراع الحالي. وتكون اجملموعات الحامية المفضلة هي تلك اجملموعات التي تكون بتة أثناء التكوين والفصل والتنقية. وتكون مجموعة حامية مفضلة هي مجموعات أيزوبيوتيريل ) إثرات سيليل Sir3) حيث يمكن أن تكون عبارة عن C -C 6 ألكيل بشكل مستقل او سلسلة مستقيمة أو متفرعة) تتراهيدرو 5 بيرانيل إيثر أو ألكيل كربو ت أو مجموعة بنزيل أوكسي كربونيل ومجموعة - t بيوتيل أوكسي كربونيل. الحالي في يتم وصف اجملموعات الحامية الا خرى المفضلة التي يمكن استخدامها وفقا للاختراع Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis d..ed., Wiley & Sons, 99 يكون المقصود من التعبير " مجموعة حامية للهيدروكسيل" لاستخدامه في الطلب أن يحدد مجموعة يتم إدخالها مكان ذرة الهيدروجين من مجموعة.OH وفقا 0 عندما تكون اجملموعة الحامية للهيدروكسيل عبارة عن إستر أليفاتي فا نه يكون من المفضل أن تمثل شق يتم انتقاؤه من اجملموعة التي تتكون من ألكانويل الذي يحتوي على عدد يتراوح من 3

30 O 9 إلى 8 ذرات كربون أو ألكانويل الذي يحتوي على رابطة واحدة أو اثنتين مزدوجتين وعدد يتراوح من 3 إلى 8 ذراتكربون C r H r سيكلو ألكيل C r 7 وحيث يحتوي جزء سيكلو ألكيل على عدد يتراوح من 3 إلى ذرات لحلقة وعندما تكون 5 هي صفر أو واحد أو اثنين أو ثلاثة وفينوكسي أسيتيل وبيريدين كربونيل و O lفينيل C r H r C حيث تكون r هي صفر أو واحد أو اثنين أو ثلاثة و يكون الفينيل ليس به استبدال أو يكون به استبدال بواحدة إلى ثلاث مجموعات ألكيل يحتوي كل منها على عدد يتراوح من إلى 4 ذرات كربون ويحتوي ألكوكسي على عدد يتراوح من إلى 4 ذرات كربون وهالو وتراي 0 فلورو ميثيل وداي ألكيل أمينو يحتوي على عدد يتراوح من إلى 8 ذرات كربون أو ألكيل أمينو الذي يحتوي على عدد يتراوح من إلى 6 ذرات كربون. عندما تكون مجموعة الا سيل عبارة عن ألكانويل يتم إدراجكل من ألكانويل غير متف رع ومتفرع على سبيل المثال بروبيونيل وبيوتيريل وأيزوبيوتيريل وفاليريل وأيزوفاليريل و - ميثيل بيو نويل وبيفاليل (بيفالويل) و 3 - ميثيل بنتانويل و داي ميثيل بيو نويل و - 5 داي ميثيل بنتانويل وما شابه ذلك. وتكون بيفاليل وأيزوبيوتيريل وأيزوفاليريل أمثلة هامة. عندما تكون مجموعة الا سيل عبارة عن ألكانويل يتما دراج على سبيل المثال كروتونيل و 5- هكساداينويل و 6-3 أوكتاداينويل. وعندما تكون مجموعة الا سيل هي

31 سيكلو ألكيل 30 C r H r O C يتم إدراج مجموعات سيكلو ألكان كربونيل وسيكلو ألكان ألكانويل حيث يمكن أن يحمل جزء سيكلو ألكان اختيار من برو ن كربونيل و - إلى مجموعات ألكيل كمجموعات استبدال مثلا سيكلو ميثيل سيكلو برو ن كربونيل وسيكلو برو ن أسيتيل وα - ميثيل 5 س كي لو برو ن أسيتيل و - ميثيل سيكلو برو ن أسيتيل و سيكلو برو ن بروبيونيل وα - ميثيل سيكلو برو ن بروبيونيل كربونيل و 3 ميثيل- - داي 3- أيزو بيوتيل سيكلو برو ن بروبيونيل وسيكلو بيو ن ميثيل سيكلو بيو ن كربونيل وسيكلو بيو ن أسيتيل و - -3 داي إيثيل سيكلو بيو ن أسيتيل وسيكلو بنتان كربونيل وسيكلو هكسان أسيتيل وسيكلو هكسان كربونيل وسيكلو هبتان كربونيل و سيكلو هبتان بروبيونيل. 0 وتكون مجموعة سيكلو هكسان كربونيل مفضلة على نحو خاص. عندما تكون مجموعة الا سيل عبارة عن بيريدين كربونيل يتم إدراج بيكولينويل (- كربونيل) ونيكوتينويل (3- بيريدين كربونيل) وأيزو نيكوتينويل (4- بيريدين كربونيل). بيردين O عندما تكون مجموعة الا سيل هي lفينيل C r H r C - p 5 يتم إدراج على سبيل المثال بنزويل فنيل أسيتيل α- فينيل بروبيونيل ß- فينيل بروبيونيل - p إيثيل بنزويل - o توليل -O توليل - m توليل ترت- بيوتيل بنزويل 4-3 داي ميثيل بنزويل - ميثيل 4- إيثيل بنزويل 6-4 تراي ميثيل بنزويل - m ميثيل فينيل أسيتيل أنيسويل - p أيزو بيوتيل فينيل أسيتيل - p إيثيل فينيل) بروبيونيل - p) -β - m أنيسويل - o أنيسويل - m أنيسويل - m أيزوبروبوكسي بنزويل -p ميثوكسي فينيل أسيتيل

32 3 داي إيثيل أمينو بنزويل 3- ميثوكسي- 4- إيثوكسي - m أيزو بيوتوكسي فينيل أسيتيل - m بنزويل تراي ميثوكسي بنزويل إيثوكسي فينيل أسيتيل - p - ß برومو بنزويل - p كلورو بنزويل داي بيوتيل أمينو بنزويل 4-3 داي 3) -5 4 تراي ميثوكسي فينيل) بروبيونيل - o يودو بنزيل - m - p فلورو بنزويل - برومو- 4- كلورو بنزويل تراي كلورو بنزويل - p كلورو فينيل أسيتيل - (m α- برومو فينيل) بروبيونيل p- تراي فلورو ميثيل بنزويل 4- داي (تراي فلورو ميثيل) بنزويل أسيتيل ميثيل- - m (3- ميثيل- 4- كلورو فينيل) بروبيونيل - p -ß تراي فلورو ميثيل فينيل داي ميثيل أمينو بنزويل -N) - p -N إيثيل أمينو) بنزويل - o أسيتاميدو بنزويل - m -4 أسيتاميدو فينيل أسيتيل - n - p بروبيناميدو بنزويل 3- كلورو- بيوتوكسي بنزويل 6-4 تراي إيثوكسي بنزويل p- تراي فلورو ميثيل فينيل) بروبيونيل - ميثيل- 4- ميثوكسي بنزويل - (p β- 0 أسيتاميدوفينيل بروبيونيل و 3 -كلور- 4- إيثوكسي بنزويل. عندما تكون اجملموعة الحامية للهيدروكسيل عبارة الصيغة البناي ية التالية عن مجموعات كربو ت فغنها يكون لها O Y' O C جزء 5 أي تكون شق عضوي يمكن اعتباره مشتقا من حمض كربونيك زالة مجموعة الهيدروكسيل من.COOH من المفضل أن تقوم Y' بتمثيل ألكيل تحتوي على عدد يتراوح من إلى 7 ذرات كربون وألكنيل يحتوي على رابطة واحدة أو اثنتين مزدوجتين وعدد يتراوح من إلى 7 ذرات كربون. سيكلو ألكيل -C r H r -

33 3 r 7 حيث يحتوي جزء سيكلو ألكيل على عدد يتراوح من 3 إلى ذرات لحلقة وتكون هي أو -4 أو 3- أو واحد صفر أو اثنين أو ثلاث او فينوكسي أو - بيريديل أو فينيل - r - C r H حيث تكون r هي صفر أو واحد أو اثنين أو ثلاثة و يكون الفينيل ليس به استبدال أو يكون 5 به استبدال بواحدة إلى ثلاث مجموعات ألكيل يحتوي كل منها على عدد يتراوح من إلى 4 ذرات كربون ويحتوي ألكوكسي على عدد يتراوح من 4 إلى ذرات كربون وهالو وتراي فلورو ميثيل وداي ألكيل أمينو يحتوي على عدد يتراوح من إلى 8 ذرات كربون أو ألكانويل أمينو الذي يحتوي على عدد يتراوح من إلى 6 ذرات كربون. وعلى أفضل نحو Y' تكون C - C 7 ألكيل وعلى وجه التحديد إيثيل أو أيزوبروبيل. 0 وتكون اجملموعات الحامية المفضلة هي تلك التي يمكن إلحاقها على نحو انتقاي ي على مجموعة وتحول وظيفية. تعريض المركب لها. هذه اجملموعات هذه الوظيفية اجملموعة الخاملة إلى ظروف تفاعل كيمياي ي يمكن بعد ان تكون هذه اجملموعة الحامية قد ادت الغرض منها يمكن إزالتها على نحو انتقاي ي من اجملموعة الوظيفية بدون تغيير التركيبة الجزيي ية. تفضيلا هي تلك التي يمكن إلحاقها على نحو انتقاي ي وإزالتها من 5 ظروف معتدلة في إنتاج عال. وتشتمل اجملموعات الحامية المفضلة ل -O -3 وتكون اجملموعات الحامية الا كثر اجملموعة الوظيفية تحت ثير لتريكسون محمي هي تلك التي تكون أكثر ثبا ومعاقة لنسبة لتباعد الذرات مقارنة بمجموعة حامية أسيتيل والتي تبين أ ا غير بتة أثناء التحضير والتنقية و لتالي ينتج عنها إنتاج ونقاء أقل وصعوبة في التداول. وتشتمل أمثلة اجملموعات الحامية المفضلة للاستخدام في الطريقة الموافقة للاختراع الحالي على أيزوبيوتيريل - 0 ميثيل بيوتيريل وt - بيوتيل كربونيل وما شابه ذلك. في نموذج مفضل تكون اجملموعة الحامية هي أيزوبيوتيريل نتيجة لثبا ا الا كبر الذي ينتج عن إنتاج ودرجة نقاء أعلى. توفر مجموعات

34 أ ) ب( الحماية هذه نواتج لتركسون محمية ب 33 O أكثر من 3 %70 ويفضل أن تكون أكثر من %75. في أحد النماذج كان تج لتركسون المحمي ب - 3 O حوالي % 80 أو أكثر. على الرغم من أن بعض مجموعات الحماية التي سبق ذكرها والا مينات الثلاثية لا يوجد ا استبدال فا ن من له مهارة متوسطة في هذا اجملال سوف يتفهم أن مجموعات الاستبدال يمكن 5 أن توجد في بعض الظروف. يوفر الاختراع الحالي طريقة خاصة لتخليق الانتقاي ي المتجاسم ل R-MNTX تشتمل على: معالجة النالتركسون المحمي ب 3 ملح لميثيل O ستخدام عامل معالجة لميثيل لا نتاج O و R-MNTX محمي ب 3 ( ( التحليل الماي ي لا زالة مجموعات الحماية 3 هيدروكسيل لا نتاج ويفضل أن تشتمل مجموعات حماية الهيدروكسيل لملح.R-MNTX المحمي ب 3 O R-MNTX 0 على أيزو بيوتيريل و ميثيل بيوتيريل وترتبيوتيل كربونيل وسيليل إيثرات و تترا هيدروبيرانيل إيثرات وكربو ت الا لكيل. على العكس من الطريقة التي ذكرها جولدبرج وآخرون والتي تذكر أنه لا نتاج ينبغي N-MNTX المكوث في درجة حرارة الغرفة لمدة ثلاثة أسابيع أو أن تكون درجة الحرارة أعلى من 70 درجة 5 مي وية لمدة 7 أ م فا ن شروط المعالجة لميثيل الا نتقاي ية التجاسمية الواردة في هذا الاختراع يمكن إجراؤها في درجة حرارة تزيد على 70 درجة مي وية والا فضل من ذلك أن تكون أكثر من 80 درجة مي وية. في أحد النماذج يتم تنفيذ هذا التفاعل عند ما يقرب من 88 درجة مي وية. وبناء على المعايير القياسية الخاصة لتفاعلات الكيمياي ية التي تستخدم المتجاسمات فا نه من المتوقع أن يتقدم التفاعل في درجات الحرارة الا على مع التحكم في الحركة الكيمياي ية مما يو دي إلى إنتاج 0 خليط من R-MNTX وS-MNTX بدرجة مرتفعة من متجاسماتكل منهما. غير أنهكان من

35 R-MNTX بشكل زاي د 34 المثير للدهشة أنه عند درجات الحرارة المرتفعة أنتجت طريقة هذا الاختراع بدلا من خليط به نسبة مرتفعة من.S-MNTX يتم السماح لتفاعل المعالجة لميثيل الوارد في هذا الاختراع لاستمرار من ساعة واحدة إلى 4 ساعة ويفضل من 5 ساعات إلى حوالي 6 ساعة والا فضل من ذلك أن يكون من 8 5 ساعات إلى ساعة والا فضل أن يكون 0 ساعات. تو دي أوقات التفاعل هذه إلى توفير مميزات صناعة هاي لة على الطريقة التي ذكرها جولدبرج وآخرون والتي تحتاج إلى درجة حرارة الغرفة لمدة 3 أسابيع أو عند درجة حرارة 70 درجة مي وية لمدة 7 أ م. في أحد النماذج المفضلة يتم إجراء تفاعل المعالجة لميثيل عند 88 درجة مي وية لمدة 0 ساعات. تكون معاملات التفاعل المذكورة هذه مرغوبة إلى حد بعيد لتطوير عملية من شا ا 0 تحسين المواصفات على المستوى الصناعي. يوفر هذا الاختراع لا ضافة إلى ذلك طريقة لتنقية R-MNTX من خليط من متجاسمات R- MNTX وS-MNTX حيث تشتمل هذه الطريقة على الا قل على واحد أو اثنين أو عدة عمليات لا عادة التبلر. يكون تج إعادة التبلر غني ب R-MNTX.MNTX في أحد النماذج يكون تج إعادة التبلر أكبر من % 98 من ولا يحتوي تقريبا على S- R-MNTX النقي. من 5 المفهوم أن المتمرس في هذا اجملال يمكنه تحسين هذه الطريقة للحصول علىكمية أكبر من -R MNTX من و / أو الحصول عليه بدرجة نقاء أعلى بحيث يكون تج إعادة التبلر أكبر من % 99 R-MNTX النقي أو حتى أكبر من % 99.9 من النقي. R-MNTX يمكن أن يكون مذيب إعادة التبلر هو مذيب عضوي أو خليط من مذيبات عضوية أو خليط من مذيب (أو مذيبات) عضوية لا ضافة إلى الماء. من المذيبات المفضلة الكحول والا فضل 0 من ذلك أن يكون كحول له وزن جزيي ي منخفض. في أحد النماذج يكون الكحول ذو الوزن الجزيي ي المنخفض هو الميثانول.

36 35 استخدم جولدبرج وآخرون وكانترل وآخرون المذيب (أو المذيبات) العضوية / الماء في عملية إعادة التبلر. جاء ذلككا جراء قياسي لتنظيف خليط التفاعل. لم يكن هدف جولدبرج ومن معه أو كانترل ومن معه الحصول على أحد المتجاسمات بشكل أكبر من الا خر حيث أ م لم يتناولوا وجود المتجاسمات أو الحصول على أحد المتجاسمات بشكل أفضل من الا خر. ولهذا 5 السبب لم يتناول جولدبرج ومن معه ولا كارنتل ومن معه التا ثير الذي يمكن أن تحدثه عملية إعادة التبلر على تركيبة المتجاسمات. يكشف هذا الاختراع عن الحالات التي يمكن استخدام إعادة التبلر فيها بشكل متميز لز دة نقاء R-MNTX من أحد الجوانب الخاصة ذا الاختراع طريقة لحل وتحديد من خليط من وS-MNTX. R-MNTX R-MNTX.MNTX يفيد أيضا R-MNTX في طرق تجربة HPLC الخاصة بتراكم كمية من وS-MNTX في محلول من R-MNTX في 0 التركيبة أو الخليط التي تستخدم وضع عينة من التركيبة أو الخليط على عمود الكروماتوجراف وحل المركبات الخاصة لتركيبة أو الخليط وحسابكمية R-MNTX في العينة عن طريق مقارنة نسبة المكون الذي تم حله في العينة مع نسبة التركيز القياسي ل على وجه التحديد في كروماتوجراف الطور العكسي.R-MNTX.HPLC تفيد هذه الطريقة عند استخدام المستحضرات الصيدلانية الخاصة ذا الاختراع بمفردها أو عند استخدامها في 5 مجموعات يتم إعطاؤها بكميات مو ثرة علاجيا. والكمية المو ثرة علاجيا يمكن تحديدها من خلال بعض العوامل التي يتم الكشف عنها فيما يلي غير أنه في جميع الا حوال تكون عبارة عن المقدار الذي يحدد مستوى العقار (العقاقير) الفاعلة في علاج الحالة مثل الحالة البشرية المصابة بمرض واحد أو أكثر من الا مراض المذكورة في هذا الطلب. ويعني أي مقدار فعال ذلك المقدار الذي يتم إعطاؤه بمفرده أو بعدة جرعات أو بمعدل الا عطاء الضروري لتا خير البداية أو تخفيف 0 حدة المرض أو إيقافه تماما أو تخفيفه تقدمه أو إيقاف بدايته أو تقدمه في الحالة التي يتم علاجها أو العرض المرتبط به. في حالة الا مساك يمكن أن يكون المقدار الفعال على سبيل