Lægmandsresume Bypassoperation vejledt af trykmåling i kranspulsårerne FFR-guided revaskulariseringsstrategi forud for CABG

Transkript

1 Lægmandsresume Bypassoperation vejledt af trykmåling i kranspulsårerne Koronar bypassoperation (CABG) er en veldokumenteret behandling af patienter med forsnævring eller tillukning af hjertets kranspulsårer. Ved operationen indsyes nye blodårer (arterie- eller venegrafter) som omkørsler til de forsnævrede kranspulsårer, og blodforsyningen genetableres. Enkelte grafter lukker imidlertid efter kortere eller længere tid. Årsagen til denne tillukning er dårligt belyst. Et studie har vist i et ikke randomiseret design, at en graft/omkørsel har større risiko for at lukke, hvis den forsnævring, som behandles ikke begrænser blodgennemstrømningen forud for bypassoperationen. Normalt anvendes visuel bedømmelse af en røntgenundersøgelse af hjertets kranspulsårer med kontrast (KAG) til at afgøre hvilke forsnævringer, der er så udtalte at de kræver behandling. Gennem de senere år har man fået en nyere metode til at vurdere, om en forsnævring begrænser blodgennemstrømningen. Ved den såkaldte Fraktionerede Flow Reserve (FFR) kan man ved trykmålinger i kranspulsåren før og efter en forsnævring beregne den funktionelle sværhedsgrad af forsnævringen. En værdi < 0,80 betyder, at en forsnævring begrænser blodgennemstrømningen. FFR bedømmelsen stemmer ikke altid stemmer overens med det visuelle indtryk fra en KAG, da sværhedsgraden af en forsnævring som regel overvurderes ved KAG. Det er tidligere undersøgt, at det er en fordel, at undlade behandling med ballon og stent, hvis forsnævringerne ikke er flowbegrænsende ved FFR måling. Derimod er behandling med ballon og stent bedre end medicinsk behandling, hvis en forsnævring begrænser blodgennemstrømningen. Det er derfor sandsynligt, at det samme vil gælde i forbindelse med bypassoperation, og at den funktionelle sværhedsgrad af en forsnævring, har betydning for holdbarheden af en graft, specielt med henblik på tillukning i den tidlige fase efter en bypassoperation. Ved bypassoperation, behandles i dag større kar, som ved KAG har forsnævringer, som udgør mindst 50 % af karrets diameter. Hidtil, har vi ikke i operativ sammenhæng søgt at vurdere om en forsnævring begrænser blodgennemstrømningen med en FFR måling. Konkurrerende blodgennemstrømning fra andre små kar i hjertemusklen (kollateralt flow) kan også tænkes at have betydning for graft tillukning. Der er sammenhæng mellem kollateralt flow og mikrokredsløbet (mikrocirkulationen) i hjertemusklen. Index of microvascular resistance (IMR) er et udtryk for modstanden i de små kar. Det er ikke tidligere undersøgt, om kollateralt flow eller IMR kan have indflydelse på graft tillukning. CFI og IMR beregnes ved måling af blodgennemstrømning og tryk i kranspulsåren med samme trykwire som bruges ved FFR måling. Vi finder det vigtigt at undersøge, om supplerende tryk- og blodgennemstrømningsmålinger i kranspulsåren hos patienter med planlagt bypassoperation, kan forudsige risiko for graft tillukning. Formål Hoved studie. 1) Vurdering af åbenhed (graft patency) af grafter efter 6 måneder, hvis forsnævringer henholdsvis er og ikke er flowbegrænsende, målt med FFR-teknik forud for bypassoperation. 2) Vurdering af angina pectoris 6 måneder efter bypassoperation vejledt af FFRbestemmelse sammenlignet med bypassoperation, som ikke er vejledt af FFR-bestemmelse. Delstudie A. Undersøgelse af om kollateral blodforsyning forsyning (CFI) har betydning for graft 1

2 tillukning efter 6 måneder. Delstudie B. Undersøgelse af om modstanden i mikrocirkulationen (IMR) i hjertet har betydning for graft tillukning efter 6 måneder. Hypotese Vi forventer, at åbenhed af grafter efter bypassoperation forbedres, hvis vi anvender FFR måling til at bedømme om en forsnævring skal behandles med graft, og at FFR-vejledt bypassoperation har samme effekt på behandling af angina pektoris som bypassoperation vejledt af KAG. Materiale og metode Alle patienter som henvises til bypassoperation og opfylder in- og eksklusionskriterierne indkaldes til en ambulant kirurgisk vurdering og risikosamtale forud for operationen. Her vil patienten blive mundtligt og skriftligt informeret om forsøget. Patienter, som vælger at indgå, får foretaget KAG og FFR-måling af forsnævringer, som ved KAG andrager 50% af kardiameteren. Målingerne udføres i forbindelse med indlæggelsen til bypassoperation. (Se figur 1). Figur 1 Efter at patienten har givet samtykke til at deltage i undersøgelsen, foretages lodtrækning (randomisering) til bypassoperation med graft indsættelse vejledt af FFR-måling eller baseret på 2

3 KAG. Randomiseringen sker før FFR-målingen. Forsnævringer med FFR < 0,8 behandles med graft og udgør en REFERENCE gruppe. Forsnævringer med FFR > 0,8 behandles med graft i gruppen randomiseret til KAG-vejledt bypassoperation (PERFORM gruppe), mens behandling med graft undlades i gruppen, som randomiseres til FFR-vejledt bypassoperation (konservativ behandling DEFER gruppe). Der aftales en entydig plan med operatøren for, hvilke kar der skal behandles med graft. Deltagere ved hjertekonferencen og operatøren er blindet for den eksakte FFR-værdi. Patienter, som i forbindelse med forudgående KAG har fået foretaget FFR-måling på forsnævringer, der muligvis egner sig til bypassoperation, og som opfylder inklusionskriterierne, kan også indgå i studiet. Dog skal der på disse patienter, hvis man ved hjertekonferencen beslutter at grafte et eller flere kar, som ikke er forsøgt undersøgt med FFR-måling, laves FFR-måling på det/de pågældende kar forud for operationen. Delstudie A og B Der foretages IMR- og CFI-måling i forbindelse med FFR-målingen hos 20 patienter med forsnævringer, hvor FFR < 0,80 (reference gruppen). Koronararteriografi og invasive tryk og flowmålinger Koronararteriografi (KAG). Proceduren udføres gennem adgang via en pulsåre i lysken eller i armen. Man fører et tyndt kateter frem til kranspulsårerne, der indgives kontrast og der optages røntgenbilleder. FFR måling. I forbindelse med KAG undersøgelsen, føres en trykwire ned i kranspulsårerne. Trykføleren placeres neden for forsnævringen og dens position forbliver stabil under FFRmålingen. FFR defineres som forholdet mellem kranspulsåre trykket neden for forsnævringen (Pd) i forhold til trykket i aorta (hovedpulsåren) (Pa), altså FFR= Pd/Pa, under maksimal karudvidelse ved indgift af stoffet adenosin 140 mikrogram/kg/min. CFI og IMR måling. Målingerne foretages med FFR-wiren placeret neden for forsnævringen. Under målingen lukkes kranspulsåren svarende til forsnævringen med en ballon i 30 sekunder. Det centrale venetryk måles i højre atrium gennem en tynd sheat anlagt i vena femoralis. Randomiseringsprocedure Randomiseringen foretages ved hjælp af et computerprogram. Randomiseringsgruppe og den endelige revaskulariseringsplan beskrives i journalen. Bypassoperationen Den overordnede behandlingsstrategi er at forsyne forsnævrede kranspulsårer med diameter > 1,5 mm med en graft afhængig af FFR-måling og randomisering. Operationen foretages og patienten behandles i øvrigt i overensstemmelse med afdelingens praksis, som er i overensstemmelse med aktuelle internationale behandlingsvejledninger. Medicinsk efterbehandling 3

4 Efter operationen behandles alle patienter i overensstemmelse med lokal praksis, hvad angår blodtryksbehandling, kolesterolsænkende behandling og blodpladehæmmende behandling. Telefonisk kontrol efter 6 uger Der laves en telefonisk kontrol efter 6 uger med henblik på at sikre, at patienterne har været til den vanlige 1 måneders kontrol på hjemstedssygehus og i de tilfælde, at de ikke har det, henvises de til det. Man sikrer, at der findes et hjertekardiogram på patienten 4-6 uger efter operationen. Koronararteriografi og klinisk kontrol efter 6 måneder. Patienterne indlægges til klinisk kontrol og KAG 6 måneder efter operationen. Patienter, som er behandlet FFR-vejledt, får foretaget FFR-måling af de kar, hvor man i henhold til randomiseringen undlod at behandle med graft. Den kliniske kontrol udføres af forsøgsansvarlig. Patienten udskrives samme dag. Hvis en patient får foretaget ikke-studierelateret KAG 4-6 måneder efter bypassoperationen, erstatter denne undersøgelse den planlagte 6 måneders KAG. Delstudie A og B Patienter der deltog i delstudierne før operationen får i forbindelse med 6 måneders KAG foretaget IMR- og CFI-måling gennem graften til det kar der før operationen blev lavet målinger på. Endepunkter Primære endepunkt: Forekomst af graft tillukning efter 6 måneder. Her sammenlignes graft tillukning i de to grupper, som forud for CABG havde en henholdsvis flowbegrænsende og ikkeflowbegrænsende læsion PERFORM gruppen versus REFERENCE gruppen. Sekundære endepunkter: Forsnævring af graft efter 6 måneder, brystsmerter (angina pektoris) og livskvalitet efter 6 måneder, et kombineret endepunkt (død, hjerteinfarkt, slagtilfælde, fornyet CABG- eller PCI-behandling) efter 6 måneder samt operationsrelateret stigning i hjertemarkører og varighed af operation. Disse endepunkter sammenligner FFR-vejledt og ikke-ffr-vejledt bypassoperation på kliniske parametre. Definitioner Graft tillukning. 1) Forsnævring eller tillukning af venegraft eller fri pulsåregraft med nedsat blodgennemstrømning, som ikke skyldes kvalitetsproblemer med en påsyning. 2) Tillukning eller såkaldt strengfænomen med nedsat blodgennemstrømning af andre pulsåregrafter (højre eller venstre mammaria interna). Patientinklusion Der vil blive inkluderet patienter med i alt 168 ikke signifikante læsioner (FFR > 0,8), som er henvist til planlagt bypassoperation. Forsøgspersonerne vil blive rekrutteret blandt patienter, som er henvist til CABG via de hjertemedicinske og hjertekirugiske afdelinger på Odense 4

5 Universitetshospital, Aarhus Universitetshospital Skejby, Aalborg Universitetshospital og Roskilde Sygehus. Rekrutteringen af mulige patienter vil vanligvis foregå på hjertekonferencen, hvor kranspulsårene bedømmes visuelt ud fra en KAG. Delstudie A og B: 20 patienter, der behandles på Odense Universitetshospital. Inklusionskriterier Patient Stabil eller ustabil angina pektoris/nstemi Mindst én egnet studielæsion Signeret informeret samtykkeerklæring Alder > 18 år Forsnævrings Forsnævring, som ved KAG planlægges behandlet med arteriel graft eller vene graft. Diameterforsnævring andragende > 50% i en stor kranspulsåre (kardiameter ved KAG > 2,5 mm, hvor kranspulsåren begynder). Forsnævringen forventes passabel med en FFR-wire uden betydende risiko. Eksklusionskriterier Patient Kombinationsindgreb (f. eks. klapoperation + bypassoperation) Tidligere åben hjerte-operation Hovedstammestenose Behandling med Persantin Retard (tåler ikke adenosin) Nedsat nyrefunktion (kreatinin 150 µmol/l) Statistiske overvejelser Styrkeberegning: Der er foretaget en styrkeberegning, der viser, at der skal inkluderes patienter med i alt 84 læsioner i hver gruppe, for at vi kan afgøre, om der er forskel i forekomst af primært endepunkt i nævnte grupper. Her har vi har antaget, at forekomst af grafttillukning er 20% i behandlingsgruppen (FFR > 0.8) og 5% i referencegruppen (FFR 0.8). Der vil blive anvendt relevante statistiske analyser. Datasikkerhed Datatilsynets vejledning for datahåndtering vil blive fulgt. Der anvendes dedikerede formularer til registrering af data (case report forms, CRF). Data vil blive opbevaret i en Accessdatabase, og der vil blive anvendt dobbelt indtastning som kvalitetskontrol. Der vil være en log vedrørende adgang 5

6 og forsøg på adgang til systemet. Der udfyldes en CRF for hver inkluderet forsøgsperson. Patienter, som ikke indgår i forsøget og årsag hertil registreres via Vestdansk Hjertedatabase og patient journal. Bivirkninger, risici og ulemper KAG er forbundet med et mindre ubehag i form af smerte ved bedøvelse i lyskeregionen. Man mærker dog sjældent noget til selve undersøgelsen. Risiko for alvorlige komplikationer såsom blodprop i hjertet, død eller hjerneblødning er lille og ligger under 1 0 / 00. Den røntgenstråledosis, man udsættes for i forbindelse med en KAG, ligger under 2MSv. En sådan strålemængde er ikke forbundet med betydende risiko for eksempel for udvikling af cancer. FFR/IMR/CI-måling som foregår i samme seance kræver indgift af stoffet adenosin, hvilket for patienten kan mærkes som kortvarig åndenød. I forbindelse med koronararteriografierne anvendes en mindre mængde røntgenkontrast. Der er en ganske beskeden risiko for, at man i forbindelse med en kontrastundersøgelse, kan udvikle nyrepåvirkning og nyresvigt. Derfor sikrer vi os, inden undersøgelsen, at patientens nyrefunktion er normal, hvorved risikoen minimeres. Dagen før CABG får patienten lavet KAG og FFR måling, hvis denne ikke allerede foreligger med trykmålinger. Denne undersøgelse tager ca. 1 time. Der vil herudover være et tidsforbrug for patienten i forbindelse med indlæggelse til kontrol-kag efter 6 måneder, som vanligvis foregår ambulant. Det er studiekomiteens opfattelse, at risici ved en KAG inkl. FFR opvejes af de mulige fordele, som en sådan undersøgelse indebærer. Økonomiske forhold Studiet er planlagt af invasive kardiologer og hjertekirurger fra Odense Universitetshospital. Studiet er uafhængigt af økonomiske interesser. Initiering af studiet, håndtering af logistik, statistik og data varetages af den forsøgsansvarlige. Udgifter til KAG og trykwirer afholdes af de deltagende afdelinger i Odense, Aarhus, Aalborg og Roskilde, mens løn til den ph.d.-studerende og studieafgift til SDU afholdes af Hjertekirurgisk Afdeling T, OUH. Der søges om støtte fra Syddansk Universitet, Region Syddanmark, og private fonde. Offentliggørelse af forsøgsresultater Resultater, positive som negative, vil blive publiceret i et internationalt kardiovaskulært tidsskrift. Den ph.d.-studerende vil være førsteforfatter på de publicerede arbejder. Antallet af medforfattere vil afhænge af generel involvering i studiet og antallet af inkluderede patienter. Der er et medforfatterskab til en kardiolog og kirurg fra de deltagende centre, herudover vil der, for hver 20 inkluderede patienter, være mindst et medforfatterskab til en fra centeret. Etiske aspekter Studiet vil blive gennemført i overensstemmelse med studieprotokollen, lovmæssige og 6

7 regulatoriske bestemmelser og i overensstemmelse med de etiske principper, som fremgår af Helsinki-deklarationen, vedtaget i forbindelse med den 18. World Medical Assembly i Helsinki, Finland, 1964 og denne deklarations efterfølgende versioner. Dette indebærer, at forsøgspersonerne får både skriftlig og mundtlig information, samt mulighed for betænkningstid og for at drøfte deltagelsen med en 3. person. Forsøgspersonerne kan frit og til enhver tid trække sig ud af forsøget. Den forsøgsansvarlige læges navn og telefonnummer oplyses til deltageren ved den mundtlige samtale samt står i den skriftlige deltagerinformation. De deltagende i undersøgelsen er patienter, der er visiteret til en bypassoperation. Patienter, som ønsker at deltage og opfylder inklusionskriterierne, vil få foretaget en eller to flere koronararteriografier og få en ekstra telefonisk kontrol sammenlignet med rutinebehandlingen. Mulige ulemper for patienten er derfor, at deltagelse i studiet kræver flere besøg og undersøgelser på sygehuset, men det betyder også, at patienten følges nøje, hvilket kan bidrage med øget tryghed. Samlet vurderes det, at de mulige ulemper står i rimelig forhold til den øgede viden, som resultaterne af dette studie vil bidrage med, og som på sigt vil kunne resultere i en forbedret patientbehandling i forbindelse med udvælgelsen af kar, der kræver en bypassoperation og derved også udvælgelsen af patienter, der skal tilbydes CABG. På baggrund af dette vurderes det at være etisk forsvarligt at gennemføre studiet som beskrevet i protokollen. 7