46 Ledelsespåtegning. 47 Revisionspåtegning

Transkript

1 ÅRSRAPPORT 2006

2

3 Indholdsfortegnelse 5 Ledelsesberetning 5 Brev fra den administrerende direktør 6 TopoTarget A/S overblik 7 Hovedaktiviteter 8 Vision, mission, strategi og værdier 9 Væsentlige begivenheder i Væsentlige begivenheder efter årets afslutning 10 Resultatudvikling resumé 12 Kræft 15 Markedsført produkt 17 Lægemiddelprogrammer 18 Belinostat (PXD101) 19 Baceca 20 Avugane 20 Savicol 21 Topotect 21 Zemab 22 Prækliniske udviklingsprogrammer 22 Nye HDAC-hæmmere 22 HSP90 22 mtor 23 Patentstrategi og -status 24 Samarbejdspartnere 25 Hoved- og nøgletal 27 Regnskabsberetning 29 Risikoprofil og -management 30 Medarbejdere og organisation 32 Publikationsliste 34 Bestyrelse 36 Management 39 Corporate governance 40 Miljø og etik 40 Aktionærforhold 44 Fondsbørs- og pressemeddelelser 46 Ledelsespåtegning 47 Revisionspåtegning 49 Årsregnskab 49 Resultatopgørelser 50 Balancer aktiver 51 Balancer passiver 52 Pengestrømsopgørelser 53 Egenkapitalopgørelser 57 Noter 79 Selskabsoplysninger 79 Rådgivere og deres adresser

4

5 Ledelsesberetning Ledelsesberetning Forandringernes år Brev fra den administrerende direktør 2006 blev et begivenhedsrigt år for TopoTarget. Positive resultater med belinostat (PXD101) til behandling af kræft samt lanceringen af TopoTargets første produkt, Savene, har styrket selskabets position inden for kræftområdet. Fra at være et projektbaseret biotekselskab er TopoTarget nu blevet til en virksomhed, hvor enestående forskning og udvikling samt salg og markedsføring er kerneopgaver. De kliniske resultater fra fase II undersøgelser med TopoTargets vigtigste udviklingsprojekt, belinostat, er særlig væsentlige for selskabet. Resultaterne viser, at belinostat virker ved behandling af kræft, både som enkeltstof og i kombination med andre lægemidler. Vi har et omfattende og målrettet udviklingsprogram for belinostat, og i løbet af 2007 vil resultaterne danne grundlag for den regulatoriske strategi. Lanceringen af Savene i Europa i oktober var en vigtig milepæl for TopoTarget. Opbygningen af TopoTargets salgs- og markedsføringsorganisation i Europa er næsten gennemført, og salget vil finde sted i takt med, at pris og refusion af offentlige tilskud færdigforhandles i en række lande. Jeg forventer, at 2007 bliver året, hvor vi vil se en væsentligt udbredelse af Savene på vores nøglemarkeder i Europa. Det vil samtidig blive året, hvor Totect (varemærket for Savene i USA) introduceres i USA. Vi kan i 2007 se frem til et år med betydelig aktivitet i selskabets øvrige pipeline. Der er mulighed for, at resultaterne fra et afgørende klinisk studie med kræftmidlet Savicol kan danne grundlag for en ansøgning om markedsføringsgodkendelse allerede i Derudover fortsætter fase II studierne med Baceca (kræft) og Avugane (akne), mens de første resultater fra et fase I studie med Topotect forventes offentliggjort i løbet af året. Endelig planlægges fase I/II studier påbegyndt med kræftmidlet Zemab. og hospitaler i verden om udviklingen af vores kræftprodukter. Der er megen støtte til vores arbejde og stort ønske om at deltage i udviklingen af vores potentielle kræftprodukter. Det betyder, at de kliniske studier bliver udført sikkert og effektivt bliver året, hvor TopoTarget fortsætter sin succesfulde egen udvikling af kræftmidler samt strategi med at købe stoffer, der viser effekt i vores lægemiddelmodeller. Vi vil også fortsætte med at opkøbe firmaer, der kan tilføre TopoTarget værdi. Denne strategi skal sikre TopoTarget en fortsat bred og risikobalanceret pipeline af produkter til videreudvikling. Selskabet er i god udvikling, og den innovative ånd, der er nødvendig for at trives og skabe resultater, går igen i hele organisationen. TopoTarget har nu været børsnoteret i knap to år, og aktien rykkede i juni 2006 op i OMX Københavns Fondsbørs MidCap-indeks. Vi glæder os over den positive udvikling i aktiekursen og markedets tillid. Vi vil fortsat arbejde på at øge tilliden og kendskabet til TopoTarget, så aktiekursen fuldt ud reflekterer de fremskridt, der finder sted i virksomheden. Jeg hilser alle nye aktionærer i TopoTarget velkommen og takker samtidig alle aktionærer for den mulighed, de giver TopoTarget for at bygge en stærk og lønsom virksomhed, hvis mål er at udvikle ny medicin til gavn for kræftpatienter. Med venlig hilsen Det har i 2006 været værdifuldt for os at samarbejde med vore partnere og nogle af de mest anerkendte universiteter Peter Buhl Jensen Administrerende direktør

6 Ledelsesberetning TopoTarget A/S overblik Biotekselskab stiftet i 2000 af førende kræftlæger og forskere TopoTargets forskere har over en lang årrække udviklet en teknologi til vurdering af kræftmidlers effekt. Denne teknologi er fundamentet for TopoTargets kompetencer og en væsentlig del af forklaringen på firmaets succes 105 dedikerede medarbejdere beskæftiget heraf mange med klinisk erfaring fra patientbehandling og omfattende viden om de molekylære mekanismer i kræft Første produkt på markedet: Savene til forebyggelse af vævsskader som følge af uheld med kemoterapi Noteret på Københavns Fondsbørs i 2005 Etableret med hovedsæde i København og datterselskaber i Oxford, Storbritannien, i Frankfurt og Karlsruhe, Tyskland, og i Washington og New Jersey, USA Syv lægemiddelkandidater en i fase I og fem i fase II i 21 studier ultimo februar 2007, samt en kandidat hvor TopoTarget har ansøgt om markedsføringstilladelse Bred portefølje af prækliniske lægemiddelkandidater, der omfatter både egenudviklede og indlicenserede lægemiddelprogrammer inden for kræft TopoTarget A/S, København, Danmark Medicinalkemi, medicinsk og regulatorisk afdeling, data management, salg og marketing TopoTarget UK Limited, Oxford, Storbritannien Biokemi, screening af stoffer Computerkemi TopoTarget Germany AG, Frankfurt, Tyskland Medicinsk og regulatorisk afdeling Kræftmodeller (Karlsruhe) TopoTarget USA, Inc. New Jersey Salg Washington D.C. Salg

7 Ledelsesberetning Hovedaktiviteter TopoTarget er et biotekselskab med fokus på forskning, udvikling og markedsføring af nye og bedre behandlinger mod kræft. Markedsføringsgodkendelsen i USA forventes opnået inden udgangen af maj 2007, og lancering forventes at finde sted i andet halvår af TopoTargets aktiviteter bygger på et indgående kendskab til de molekylære processer, der forårsager, at en rask celle udvikler sig til en kræftcelle. Der arbejdes især med DNA-skadekontrol (at styre og kontrollere virkningerne af traditionel kemoterapi) samt kromatin-kontrol og cellecyklus-regulering. Virksomhedens styrke ligger i en effektiv brug af prædiktive kræftmodeller og klinisk, målrettet udvikling af nye lægemidler. Resultatet af anvendelsen af TopoTargets teknologi (kræftmodeller) er, at selskabet seks år efter sin etablering har fået markedsføringstilladelse i Europa til sit første egenudviklede lægemiddel, Savene, til forebyggelse af vævsskader ved ekstravasationsuheld med kemoterapi. I USA har de amerikanske sundhedsmyndigheder, FDA (Food and Drug Administration), givet en betinget godkendelse af behandlingen, som her vil blive markedsført under navnet Totect. TopoTarget har i alt syv lægemiddelkandidater under udvikling i patienter. Heraf stammer seks fra selskabets egne forsknings- og udviklingsaktiviteter, mens én kandidat er indlicenseret. Derudover har TopoTarget opbygget en specialist-salgsstyrke på det europæiske marked, der markedsfører og sælger Savene. Denne salgsstyrke og dens erfaring vil på sigt også blive udnyttet til at sælge selskabets fremtidige lægemidler. I USA er processen med at opbygge en specialist-salgsstyrke sat i gang. TopoTarget har en aktiv indlicenserings- og opkøbsstrategi for selskaber, produkter, teknologier og lovende lægemiddelkandidater. Det er TopoTargets stærke platform inden for kræftområdet, der er med til at skabe synergier for selskabet i forbindelse med dets indlicenserings- og opkøbsaktiviteter. Fremgang i kliniske undersøgelser Strategiske virksomhedsopkøb Taktiske licensaftaler på stoffer/produkter Værditilvækst 2007 Salg af Savene og Totect Succesfuld forskning og udvikling Produkt samt præklinisk og klinisk pipeline Teknologi Produkt Indikation Præklinisk Fase I Fase II Fase III MA ansøgning På markedet Topo ll-hæmmer Savene (EU) Ekstravasation Topo ll-hæmmer Totect (USA) Ekstravasation HDAC-hæmmer Belinostat Kræft HDAC-hæmmer Baceca Basalcelle carcinom HDAC-hæmmer Avugane Acne vulgaris HDAC-hæmmer Savicol FAP* Topo ll-hæmmer Topotect Hjernetumorer Anti-HER2 Zemab Brystkræft HDACi 2. gen. PXD Flere indikationer mtor TOP216 a.o. Kræft HSP90 - Kræft * Familiær Adenomatøs Polypose

8 Ledelsesberetning Vision, mission, strategi og værdier TopoTargets vision Vi vil være en af verdens førende biotekselskaber inden for kræftbekæmpelse Vi er dedikerede til kampen mod kræft. Vores mål og inspiration er at hjælpe kræftpatienter, og vi vil udvikle og markedsføre ny og effektiv kræftmedicin TopoTargets mission Vi vil forlænge livet og forbedre livskvaliteten for kræftpatienter ved at udvikle ny, sikker og effektiv kræftmedicin Vi vil opbygge og vedligeholde en bred pipeline af nye kræftmidler TopoTarget arbejder internt efter følgende værdier Engagement vi anerkender idealisme og engagement, behovet for at skabe lægemidler og gøre en forskel. Ansvar vi føler et ansvar for at hjælpe i kampen mod kræft. Vi ønsker at bruge vores evner og kvalifikationer i denne kamp. Vi vil kombinere ansvaret med vores energi og stræben efter personlig udvikling. Samarbejde vi tror på, at fremtiden tilhører selvstændige, originale individer, som forstår at samarbejde i komplementære grupper i et fokuseret, utålmodigt, ikke-hierarkisk arbejdsmiljø. Opfindsomhed og samarbejde er nøglen til succes, og vi stræber efter at samarbejde på alle niveauer, i alle discipliner og på tværs af grænser. TopoTargets strategi Vi når vores mål ved: at satse på avanceret egenforskning og udvikling baseret på dybtgående kendskab til molekylære mekanismer i kræft samt virkelighedens kliniske praksis at have egen fuldt udbygget og erfaren medicinsk afdeling Konkurrence vi har et klart fokus og kort afstand fra ide til handling. Vi tror på konkurrence som et middel til at opnå innovation og værdifulde resultater. Kommunikation vi er overbeviste om, at god kommunikation er nødvendig for at nå relevante og holdbare løsninger. Vi forventer åbenhed og evne til at kunne og ville diskutere alle emner, som har relevans for virksomheden og dens vision, mission, strategi og værdier. at have egen marketingafdeling og salgsstyrke inden for kræftspecialistprodukter at ind- og udlicensere relevante udviklingsprogrammer og produkter at opkøbe relevante virksomheder

9 Ledelsesberetning Væsentlige begivenheder i Flotte resultater med belinostat (PXD101) En af de helt store begivenheder i 2006 var den positive udvikling af TopoTargets lægemiddelprogram, belinostat, fra HDAC-hæmmer platformen. TopoTarget kunne vise data for proof-of-concept (videnskabeligt bevis for, at stoffet er virkningsfuldt) både som enkeltstof og i kombinationsbehandling mod kræft i patienter. Belinostat er opfundet i TopoTargets laboratorier og udvikles sammen med TopoTargets amerikanske partner, CuraGen, og NCI (National Cancer Institute i USA). I februar 2007 var igangsat i alt 18 undersøgelser inden for ni forskellige kræftformer. Resultaterne fra tre af disse studier er offentliggjort. Som enkeltstof har belinostat vist effekt til patienter med kutant T-celle lymfom (CTCL). Ud fra de foreløbige, positive resultater udvides undersøgelsen til at omfatte 34 patienter. Belinostat har også vist sig at have effekt i forsøg, hvor patienter med myelomatose samtidig blev behandlet med steroidhormon (dexamethason). De foreløbige resultater med 21 evaluérbare patienter med fremskreden myelomatose viser, at belinostat er veltolereret efter intravenøs indgivelse, og patienterne opnår klinisk effekt af belinostat i kombination med dexamethason. Resultaterne blev offentliggjort på årsmødet i American Society of Hematology (ASH) i december 2006 i Florida. Endelig har belinostat vist den meget positive kvalitet, at det ikke har alvorlige bivirkninger ved brug sammen med fuld dosis kemobehandling for patienter med fremskredne solide tumorer. Resultaterne viser, at intravenøst indgivet belinostat bliver tålt godt i kombination med standarddoser af carboplatin og paclitaxel uden dosisbegrænsende toksiciteter. Ud af 23 patienter kunne der påvises klinisk aktivitet hos 12 patienter. Resultaterne blev præsenteret på kongressen 18th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics i november 2006 i Prag. Også i kombination med stoffet 5-FU er resultaterne lovende. Studier med 17 patienter med solide tumorer viser, at belinostat plus 5-FU tåles fint studiet fortsætter med henblik på at undersøge, om kombinationen kan gives i fulde doser. Resultaterne blev præsenteret på samme kongres i Prag. 2. Savene på markedet En anden meget væsentlig begivenhed i 2006 var, at de europæiske myndigheder den 2. august 2006 gav markedsføringsgodkendelse til salg af Savene. Lanceringen af Savene skete på den internationale kongres, ESMO (European Society of Medical Oncology), i Istanbul i oktober TopoTargets stand var godt besøgt, og der var stor deltagelse, da data blev præsenteret af professor Giuseppe Giaccone, MD, leder af afdeling for medicinsk onkologi på medicinsk center på Vrije Universiteit i Amsterdam. Godkendelsen og markedsføringen af Savene giver selskabet en uvurderlig erfaring, der vil være af stor vigtighed i det fremtidige arbejde med registrering og markedsføring af produktkandidater i selskabets omfattende pipeline. 3. Andre lovende resultater TopoTarget opnåede i 2006 en række andre væsentlige mål kliniske, forretningsmæssige og finansielle hvoraf de vigtigste var: Den 10. februar 2006 meddelte TopoTarget, at en pivotal fase II undersøgelse af HDAC-hæmmeren, Savicol, var igangsat. Savicol er udviklet som minitabletter, og undersøgelsen evaluerer dette antikræftmiddels virkning og sikkerhedsprofil i behandlingen af tyktarmspolypper hos patienter med FAP (Familiær Adenomatøs Polypose). Den 4. april 2006 kunne TopoTarget offentliggøre lovende resultater fra en klinisk fase II undersøgelse med HDAChæmmeren, Avugane, mod acne vulgaris. I en dobbeltblindet, randomiseret undersøgelse viste Avugane sammenlignelig effekt og en bedre tolerabilitet sammenlignet med en standard markedsført retinoidbehandling. Avugane viste tilmed tegn på et hurtigere respons. Resultaterne understøtter den videre udvikling af stoffet til lokalbehandling af inflammatoriske hudlidelser. Den 12. april 2006 tildelte de amerikanske sundhedsmyndigheder, FDA, fremskyndet sagsbehandling (priority review status) i forbindelse med markedsføringsgodkendelsen af Totect i USA (Savene i Europa). Efterfølgende, den 2. august 2006, modtog TopoTarget et betinget godkendelsesbrev (approvable letter) for Totect. Den 22. maj 2006 udnyttede TopoTarget sin købsoption i henhold til den i december 2005 indgåede aftale med BioImage A/S. Hermed fik TopoTarget fuldt ejerskab af TOP216 og dens familie, som er et mtor-lægemiddelprogram i præklinisk udvikling mod kræft. Den 2. november 2006 kunne TopoTarget og CuraGen meddele, at LEO Pharma havde indlicenseret et stof fra TopoTargets PXD-familie fra HDAC-hæmmer platformen til udvikling af et lægemiddel til psoriasisbehandling. Dette styrker TopoTargets foreløbige undersøgelser og opfattelse

10 10 Ledelsesberetning af, at HDAC-hæmmere kan udvikles som effektiv behandling til andre hudlidelser, herunder basalcelle carcinom (BCC), hvortil TopoTarget har produktkandidaten, Baceca, under udvikling. Den 15. november 2006 offentliggjorde TopoTarget, at selskabet havde etableret et amerikansk datterselskab, TopoTarget USA, Inc., i forbindelse med den fremtidige lancering af Totect på det amerikanske marked. TopoTarget har ansat den erfarne markedsfører, John Parsons, som direktør for aktiviteterne I USA. Den 28. november 2006 gennemførte TopoTarget en kapitalforhøjelse i form af en rettet emission til inden- og udenlandske institutionelle investorer. Kapitalforhøjelsen indbragte et nettoprovenu på knap DKK 122 mio., og selskabet kunne byde flere nye danske såvel som udenlandske institutionelle investorer velkommen. Baggrunden for kapitaludvidelsen var ønsket om at styrke TopoTargets kapitalberedskab. Kapitalredskabet skal anvendes til opbygning af egen specialistsalgsstyrke i USA i forventning om, at der opnås markedsføringstilladelse til Totect samt til videreudvikling af selskabets produktportefølje særligt produktkandidaten TOP216 (fra mtor-programmet) i prækliniske og senere kliniske undersøgelser. Væsentlige begivenheder efter årets afslutning Den 21. februar 2007 offentliggjorde TopoTarget en status på salget af Savene. Salget i 2006 beløb sig til DKK 2,0 mio., og pr. 16. februar 2007 var der solgt for yderligere DKK 1,8 mio. I alt er der solgt i 12 europæiske lande, og udrulningen fortsætter i yderligere europæiske lande. Samtidig blev forventningerne til selskabets underskud og cash burn i 2006 justeret til henholdsvis DKK 179 mio. og DKK 162 mio. mod tidligere forventet DKK mio. og DKK mio. Den 12. marts 2007 offentliggjorde TopoTarget, at selskabet havde udnyttet sin option på at udvikle og markedsføre stoffet Zemab. Ifølge licensaftalen fra 2003 har TopoTarget nu verdensomspændende enerettigheder på udviklingen af Zemab. Resultatudvikling resumé Koncernresultatet blev i 2006 et underskud på DKK 174,7 mio. mod et underskud på DKK 45,5 mio. i Under hensyntagen til de i året gennemførte aktiviteter vurderes resultatet som tilfredsstillende. Stigningen i underskuddet skyldes reducerede indtægter i 2006 i forhold til 2005, væsentligt større omkostninger på forsknings- og udviklingsaktiviteter samt salgs- og distributionsomkostninger som følge af salgs- og markedsføringsaktiviteter i Europa vedrørende Savene og i USA vedrørende Totect. TopoTargets finansielle beredskab er tilfredsstillende og udgøres af kontante indeståender, aftaleindskud og værdipapirer, der kan frigøres med kort varsel. TopoTarget havde pr. 31. december 2006 en samlet beholdning af kontante indeståender, aftaleindskud og værdipapirer på DKK 271,6 mio. mod DKK 298,3 mio. pr. 31. december 2005.

11 Ledelsesberetning 11

12 12 Ledelsesberetning Kræft Fakta om kræft Hvert år får mere end 11 mio. mennesker verden over stillet diagnosen kræft. WHO vurderer, at dette tal vil stige til 16 mio. mennesker årligt i løbet af de næste 15 år 1 Langt de fleste kræftpatienter dør inden for kort tid. På verdensplan dør syv millioner mennesker årligt af kræft, hvilket svarer til 13% af alle dødsfald. Det vurderes, at dette tal vil stige til 10,1 mio. i Kræft er på vej til at overhale hjerte-/karlidelser som den sygdom med den højeste dødelighed i den vestlige verden Kræftsygdomme repræsenterer et betydeligt udækket medicinsk behov De hyppigst forekommende dødelige former for kræft i den vestlige verden er prostatakræft, brystkræft, lungekræft og mave-tarmkræft Kræft er ikke længere en gåde Kræft er ikke en enkelt sygdom, men derimod betegnelsen for mere end 100 forskellige sygdomme i forskellige organer i kroppen, der alle skyldes, at celler vokser uhæmmet og uden kontrol og spreder sig til andet væv og andre dele af kroppen. Kroppen består af milliarder af celler med forskellige funktioner. Der dannes hele tiden nye celler gennem celledeling til erstatning for dem, der bliver ødelagt eller slides op, så organismen kan vokse og vedligeholdes. Hver enkelt celles udformning, funktion og udvikling kontrolleres nøje af arveanlæggene, også kaldet gener. Generne er opbygget efter et særligt biologisk alfabet og udgør dele af et meget langt spirallignende molekyle, DNA et (Deoxyribo-Nucleic Acid) i celle-kernen som sider i en bog, der indeholder den fuldkomne opskrift på det enkelte menneske. Mennesket har ca gener. Når en celle skal til at dele sig, pakkes DNAmolekylet sammen i 23 kromosompar på en sådan måde, at det samme arvemateriale videregives til de to nye celler efter deling. Inden for det seneste årti, og i særdeleshed med afdækningen af den menneskelige genetiske kode omkring år 2000, er der sket landvindinger i forståelsen af kræftens molekylære særkende. I dag ved man, at kræft opstår som følge af en række akkumulerede forandringer i netop cellernes arvemateriale, DNA et, hvorved cellernes naturlige processer forstyrres og kommer ud af balance. 1 WHO fact sheet No. 297 Reelt kan man i dag tillade sig at sige, at kræft ikke længere er en gåde. Definition på kræft En række sygdomme forårsaget af DNA-forandringer i kroppens celler, så de deler sig og vokser uden kontrol, invaderer omgivende væv og spreder sig til andre dele af kroppen gennem blodbaner og lymfesystem. Hvad sker der i cellen, når man får kræft? Område Skade Lægemidler Hæmmer Onkogener Suppressorgener Apoptose Telomerase Spredning og invasion Angiogenese Cellevæksten stimuleres Kontrol af celledeling er lukket ned Cellernes program for kontrolleret celledød er slået fra Reaktiveret d.v.s. celler kan dele sig uendeligt TopoTarget aktiv TopoTarget aktiv TopoTarget aktiv Ingen væsentlige fund Aktiveret Stadig for mange bivirkninger Dannelse af blodkar er aktiveret TopoTarget aktiv Onkogener (vækstfaktorer) aktiveres Topo II, HER2, mtor HDAC HDAC HDAC, mtor Der sker en ændring i en eller flere af de vækstfaktorer, der normalt giver signal til celledeling, således at cellen får besked om at dele sig med høj frekvens. Man kan sige, at speederen sætter sig fast. Suppressorgenerne inaktiveres De gener, der skal sikre mod en for hastig celledeling, lukker ned, således at der ikke er nogen mekanisme til at modregulere de anormalt aktiverede vækstfaktorer, som kræftcellen har sat i gang. Cellens normale bremsesystem bliver så at sige sat ud af kraft. Apoptose-mekanismen inaktiveres Den revision, der normalt foregår i celler for at sikre, at alt fungerer normalt, og at den enkelte celle opfører sig, som den er bestemt til, går i stå i kræftceller. Det betyder, at

13 Ledelsesberetning 13 den ukontrollerede cellevækst, der er konsekvensen af en overaktivering af vækstfaktorer sammenholdt med inaktivering af suppressorgenerne, får lov at fortsætte. Cellens normalt indbyggede kontrolmekanisme, der skal sikre, at anormalt fungerende celler ikke får lov at dele sig og efterfølgende går til grunde, virker ikke. Selvmordsprogrammet er lukket ned. Telomerasen reaktiveres I den yderste ende af DNA-molekylet i hvert kromosom sidder en sekvens, der kaldes telomer. Hver gang en celle deler sig, mistes en del af denne telomer. Normale celler vil i et fuldvoksent menneske kun kunne dele sig omkring 50 gange. Herefter vil telomeren være opbrugt og cellen ude af stand til at dele sig. På fosterstadiet er der imidlertid brug for et meget stort antal celledelinger, og i fosterceller sørger såkaldte telomerase-enzymer for at genetablere telomer-delen. Disse telomerase-enzymer, der efter fosterstadiet er inaktive i normale celler, er reaktiveret i kræftceller, som på den måde har genskabt evnen til at dele sig uendeligt. Spredning og invasion aktiveres Normale celler er kodet til at respektere organiske afgrænsninger i form af basalmembraner. Det hjælper med til at hæmme cellevækst uden for naturlige fysiske grænser. Kræftceller har imidlertid et anormalt stort antal proteinnedbrydende enzymer, som hjælper dem til at vokse igennem basalmembraner og invadere omkringliggende organer. Samtidig kan små grupper af kræftceller afstødes og lade sig føre med blodet til andre steder af kroppen, hvor de formår at indtage en plads og begynder at vokse uden kontrol og respekt for manglende tilhørsforhold (metastaser). Angiogenese-funktionen aktiveres Alle normale celler skal have næring for at fungere, vokse og dele sig. Derfor kan de kalde på blodkar til at sikre forsyning af essentielle næringsstoffer gennem blodet. Denne proces kaldes angiogenese eller aktivering af blodkardannelse. Kræftceller har et stort behov for næring, fordi de deler sig med så stor hast og derfor har et antal angiogenese-enzymer, der sikrer en konstant dannelse af nye blodkar og dermed tilførsel af næringsstoffer.

14 14 Ledelsesberetning Kræftbehandling: Fremtiden ligger i kombinationsterapi med målrettet medicin Traditionel kemoterapi, såkaldte cytostatika, har i mange år været det mest effektive medicinske våben mod kræft og må også i fremtiden forventes at bevare en central rolle i behandlingen af kræft. Cytostatika er effektive antikræftmidler, fordi disse stoffer er mere giftige for kræftceller end for normalceller, selvom deres indvirkning på normalceller fører til en række alvorlige bivirkninger. Kræftceller er imidlertid genetisk ustabile og derfor mere påvirket af kemoterapi end raske celler. Selvom eksisterende kemoterapi er meget effektiv, formår de sjældent at slå alle kræftcellerne ihjel. De tilbageværende celler vil ofte fortsætte deres uhæmmede vækst og udvikle sig til en ny kræftsvulst. Denne kræftsvulst vil tilmed ofte være resistent, det vil sige modstandsdygtig over for tidligere behandlinger, og må derfor søges behandlet med nye typer kræftmedicin. Generelt kan man sige, at man ikke kan gøre mere for kræftpatienter, når alle eksisterende behandlingsalternativer er opbrugt, og der er således hele tiden et stort behov for flere behandlingsmuligheder. Udgangspunktet for TopoTargets tilgang til at udvikle ny og bedre kræftmedicin er en overbevisning om, at kemoterapi og strålebehandling vil forblive grundpiller i kræftbehandlingen, men at de er utilstrækkelige og samtidig giftige for normalceller på grund af deres mangel på specificitet. Det giver et stort behov og potentiale for nye og bedre kræftlægemidler, og det ser ud til, at nye behandlingsmuligheder i disse år er ved at ændre kræft fra at være akut dødelig til at være en kronisk sygdom, der i lang tid kan kontrolleres og holdes nede. Kræft repræsenterer det hurtigst voksende lægemiddelmarked Det samlede globale salg af kræftmedicin beløb sig til ca. DKK 238 mia. (USD 42 mia.) i 2005, og dette beløb ventes at stige til DKK 340 mia. (USD 60 mia.) i Denne udvidelse af markedet forventes at ske som et resultat af en stigning i salget af eksisterende innovative produkter samt som følge af lancering af næsten 60 nye produkter og indikationer, der vil udgøre ca. 30% af det samlede antal medicinallanceringer. 2 Den større indsigt i kræftens genetiske særkende og dermed større viden om de typer af DNA-forandringer, der ophobes i kræftceller, har givet en række nye medicinske angrebsmål. Det har åbnet for udviklingen af mere målrettede og dermed også mindre giftige kræftbehandlinger, der anvendes i kombination med traditionelle antikræftmidler. Disse nye og mere specifikke kræftbehandlinger kan grupperes med udgangspunkt i de seks hovedtyper af forandringer, som vist på side IXIS Securities Sector Report, 19. maj 2006 Inden for de seneste år har der kunnet iagttages en betydelig vækst i salget af kræftmedicin, hvilket skyldes lanceringen af en række nye og mere specifikke kræftlægemidler. I de kommende år ventes udviklingen i retning af mere målrettede kræftbehandlinger at fortsætte, og en lang række mere biologisk specifikke kræftprodukter vil komme på markedet og dermed yderligere udvide markedet for kræftmedicin. TopoTarget ser sig selv som en vigtig medspiller på området og forventer at bidrage væsentligt til udviklingen af mere effektiv kræftmedicin.

15 Ledelsesberetning 15 Markedsført produkt Savene en Topoisomerase II-hæmmer til forebyggelse af vævsskader forårsaget af ekstravasation Savene blev lanceret på den internationale kongres, European Society for Medical Oncology (ESMO), der fandt sted i oktober Resultater fra de kliniske undersøgelser med Savene blev her præsenteret af den internationalt anerkendte professor Giuseppe Giaccone, MD, leder af afdeling for medicinsk onkologi på Medicinsk Center på Vrije Universiteit i Amsterdam. Savene er en målrettet beskytter, der er udviklet til forebyggelse af alvorlige vævsskader som følge af uheld med ekstravasation af antracykliner. Denne form for kemoterapi gives i et drop, og ved ekstravasation forstås udsivning af kemoterapi i det omkringliggende væv som følge af uheld under indgivelsen. Ekstravasation af antracyklin kemoterapi kan forårsage svær og akkumulerende vævsskade, herunder alvorlig beskadigelse af omkringliggende hud, underliggende væv, muskler og nerver. Den hidtidigt eneste dokumenterede behandling er begrænset til kirurgiske indgreb, som er traumatiserende, dyre og med stor risiko for ardannelse. Endvidere skal kemoterapien indstilles, mens skaden heler, hvilket kan medføre en potentielt livstruende forsinkelse for patienter med aggressive tumorer. Savene har helt ændret denne situation. TopoTarget har gennemført to kliniske fase III studier med Savene, der samlet viste 98% succes. For at have effekt skal behandlingen med Savene finde sted senest seks timer efter, der er sket en ekstravasation. Derfor er produktet udviklet som et nødhjælpssæt, der skal være tilgængeligt og klart til brug på kræft- og hæmatologiafdelinger, der giver behandling med antracykliner. Savene har en god bivirkningsprofil og er veltolereret. De bivirkninger, der er registreret i de kliniske forsøg, har generelt været klassificeret som milde og vides at være forbundet med behandling med antracyklin kemoterapi. Savene er den eneste evidensbaserede og godkendte modgift mod ekstravasation af antracykliner verificeret ved fluorescens-positiv biopsi, og der findes i dag ingen andre markedsførte lægemidler med indikation for behandling af antracyklin ekstravasation. Eneste anerkendte behandling har indtil nu været kirurgi, som først kan iværksættes, når skaden er sket. Der eksisterer derfor et klart udækket medicinsk behov for en evidensbaseret og effektiv forebyggelse af de alvorlige følgevirkninger af antracyklin ekstravasationer. Savene opnåede Orphan Drug status i Europa i 2001 og i USA i Orphan Drug status indikerer, at Savene er et nicheprodukt, og sikrer 10 års markedseksklusivitet i Europa og syv år i USA, med mindre der lanceres et mere effektivt behandlingsalternativ. TopoTarget vurderer, at Savene med en påvist 98% behandlingseffekt har en konkurrencemæssig meget stærk position. Ekstravasation sker i én ud af tusind behandlinger med antracyklin kemoterapi, og da patienterne oftest får op til flere antracyklinbehandlinger, øges risikoen for den enkelte patient. Markedet for Savene består af kræft- og hæmatologiklinikker, som forventes at opbevare et Savene behandlingskit lokalt i tilfælde af et ekstravasationsuheld.

16 16 Ledelsesberetning Lanceringen af Savene i de enkelte europæiske lande finder sted i takt med, at produktet opnår godkendelse af pris samt indstilles til refusion fra de offentlige tilskudsordninger. TopoTarget fortsætter udvidelsen af selskabets specialistsalgsstyrke. Ved udgangen af 2006 var 10 ud af de 15 planlagte specialistsalgsfolk blevet rekrutteret af TopoTarget, og salgsforanstaltningerne er påbegyndt i 20 lande. Retningslinier for behandling af antracyklin ekstravasation varierer fra hospital til hospital og fra land til land, idet en række ikke-effektive behandlinger har vundet indpas for dog at gøre noget. Alle disse behandlinger er i dag malpractice (utilstrækkelig behandling). TopoTargets opgave er derfor via videnskabelige publikationer, internationale guidelines og uddannelse at sikre, at Savene bliver kendt som den eneste evidensbaserede medicinske behandling og dermed også som good medical practice. Specialistsælgerne har fokus på ændringer af nationale og lokale guidelines, og salget af Savene forventes at stige i takt hermed. Det er allerede lykkedes at ændre lokale retningslinier på en række klinikker, og der er i 2006 solgt i alt 30 behandlingskit i otte lande. Ultimo februar 2007 var der solgt yderligere 25 behandlingskit. og den forventede fremtidige behandling af antracyklin ekstravasationer med Totect i USA. Medlemmerne af udvalget blev på dette møde præsenteret for TopoTargets lægemidler under udvikling, kliniske forsøgsresultater med Totect samt den nuværende status for ekstravasation i USA, herunder medicinsk-juridiske forhold. Udvalgsmedlemmerne er valgt fra større kræftcentre i USA og skal være med til at indsamle vigtige oplysninger og retningslinier for selskabets kommercielle aktiviteter i USA. Udvalgsmedlemmerne har reageret positivt på Totect. Totect (varemærket for Savene i USA) Den 2. august 2006 modtog TopoTarget et betinget godkendelsesbrev for Totect fra de amerikanske sundhedsmyndigheder, FDA (Food and Drug Administration). Den 22. november 2006 blev der til FDA indsendt en tilføjelse til NDAansøgningen (New Drug Application), der præciserede de produktionsforhold omkring Totect, som var anført i det betingede godkendelsesbrev. TopoTarget vurderer, at selskabet vil modtage den endelige godkendelse inden udgangen af maj 2007, hvorefter Totect vil blive lanceret på det amerikanske marked. Totect opnåede Orphan Drug status i i USA i 2004, hvilket sikrer syv års markedseksklusivitet. I 2006 blev ansættelsen af en salgsstyrke i USA påbegyndt. TopoTarget har identificeret de bedste kandidater til prælanceringen i udvalgte regioner. Da der kun er et begrænset kendskab til Totect i USA, har TopoTarget påbegyndt første trin af undervisningsprocessen. I januar 2007 afholdt TopoTarget et Clinical Advisory Board møde (møde med et rådgivende klinisk udvalg) i Orlando, USA. Udvalget er sammensat af førende opinionsdannere inden for onkologi, herunder læger, sygeplejersker og farmaceuter. Formålet var at øge kendskabet til TopoTarget, selskabets forsknings- og udviklingsportefølje inden for onkologi

17 Ledelsesberetning Lægemiddelprogrammer TopoTargets potente kræftmidler rykker frem i klinisk udvikling TopoTarget har i alt syv lægemiddelkandidater i klinisk udvikling. Seks af disse kandidater er i forskellige stadier af klinisk afprøvning hos patienter med kræftsygdomme, og allerede nu er der klare beviser for effekt ved flere kræftformer. Blandt midlerne indtager de såkaldte histondeacetylasehæmmere en fremtrædende plads. Hæmning af histondeacetylaser er et af de nye mål i kræftbehandlingen og et resultat af de senere års fremskridt i forståelsen af kræftcellers molekylære funktion. Ud over de seks kræftrelaterede lægemiddelkandidater udvikler selskabet en lægemiddelkandidat til behandling af akne. som kaldes kromatin. DNA er viklet rundt om histonproteinerne og udgør en struktur, der kaldes nukleosomer, som igen samles og udgør kromosomerne. I en tætpakket form er DNA og dermed de gener, der er gemt inde i den pakkede struktur inaktivt. Kemisk modifikation af histonerne kan imidlertid ændre pakningstætheden og dermed samspillet med DNA et og genregulationen og genaktiviteten. En af disse modifikationer kaldes histonacetylering, hvor en acetylgruppe føjes til histonproteinerne. Denne modifikation løsner samspillet mellem histonerne og DNA et og muliggør aktiv genekspression. En anden gruppe enzymer, histondeacetylase-enzymer (HDAC), som især er aktive i kræftceller, er ansvarlige for at bremse denne proces, hvorved de reelt slukker for de forbundne gener. Histondeacetylase-hæmmere (HDAC-hæmmere) Kromatin- og cellecykluskontrol DNA, som er det stof i menneskets celler, der indeholder cellens programfiler, er tæt pakket med en række proteiner (primært proteiner, der kaldes histoner) i en kompakt form, Generelt tillader histonacetylering således genekspression, mens histondeacetylering begrænser genekspression. Ud over acetylering kan der også ske andre kemiske ændringer af et histon ændringer, der kontrollerer genekspression Belinostats virkningsmekanisme BELINOSTAT (PXD101) Undertrykte gener + NH3 Nukleosomer + Ac + NH3 + NH3 + NH3 + + NH3 + NH3 NH 3 NH NH3 + NH3 NH NH NH3 NH NHNH NH NH3 + NH NH3 NH3 3NH3 + + NH + NH3 3 NH + NH3 Ac + + NH3 NH3 Ac Ac Ac Ac + NH3 Ac Ac HDACs Ac Ac Ac + NH3 Ac Ac Ac Ac Gener åbne for læsning DNA 3 Baggrund: Forhøjede niveauer af histondeacetylase enzymer (HDACs) i mange typer kræft fører til deacetylering af histone sidekæder og hermed en forhøjet mængde af komprimeret kromatin. Dette forhindrer aflæsning af vigtige gener, der normalt undertrykker tumorer, hvilket øger sandsynligheden for ukontrolleret cellevækst. Kromatin Kromosom Ved at hæmme HDAC-enzymerne genaktiverer belinostat (PXD101) de lukkede gener og reaktiverer derved vigtige cellulære kontrolsystemer. Dette fører til hæmning af tumorvækst og ultimativt til destruktion af kræftcellerne. 17

18 18 Ledelsesberetning som f.eks. methylering, phosphorylering og ubiquitinering. Ved at hæmme aktiviteten i HDAC fremkalder TopoTargets potentielle lægemidler et vækststop og apoptose (celledød) for at bremse den uønskede celledeling. TopoTarget har fire kliniske lægemiddelprogrammer, der bygger på HDAC-hæmning, som vist i nedenstående figur. Belinostat HDAC-hæmmer Baceca VPA (valproic acid) Avugane Savicol Belinostat (PXD101) Nedenstående figur viser igangværende undersøgelser med belinostat ultimo februar Efterhånden som resultaterne af fase II undersøgelserne bliver tilgængelige, fastlægges den endelige strategi for kontrollerede fase III undersøgelser med henblik på registrering. Belinostat en HDAC-hæmmer til behandling af blodkræft og solide tumorer Belinostat er en bredspektret og potent HDAC-hæmmer, der i en række prækliniske forsøg har vist sig at kunne stoppe kræftcellevækst ved at hæmme celledeling og genaktivere Belinostat klinisk pipeline Teknologi Indikation Præklinisk Fase I Fase II Belinostat i hæmatologisk kræft HDACi I.V. HDACi I.V. HDACi I.V. HDACi I.V. HDACi I.V. Myelomatose (+ Velcade) Myelodysplastisk Syndrom* B-celle lymfom* T-celle lymfom Akut Myeloid Leukæmi* HDACi I.V. Hæmatologisk kræft (+ 5-Aza) * Belinostat i solide tumorer HDACi I.V. HDACi I.V. HDACi I.V. HDACi I.V. HDACi I.V. HDACi I.V. HDACi I.V. HDACi peroralt Kræft i æggestokkene (+ carbo + Tax) Kræft i æggestokkene* Mave-tarmkræft (+ 5-FU) Mesotheliom* Solide tumorer (+ RA)* Solide tumorer (+ Velcade)* Leverkræft* Solide tumorer *NCIsponsorerede undersøgelser

19 Ledelsesberetning 19 programmeret celledød (apoptose). Dette er påvist både i cellelinier og andre prækliniske forsøg med forskellige kræftformer. Belinostat er nu nået igennem de første såkaldte dose-finding studier, og tolerabel dosis er fastlagt for et 5-dages behandlingsforløb gentaget hver tredje uge. I disse første studier har belinostat allerede vist sig at kunne føre til langvarig tumorkontrol hos patienter med forskellige kræftformer. Belinostat er nu i næste fase af udviklingen, såkaldte fase II undersøgelser, hvor det testes dels som enkeltstofbehandling, dels i kombination med eksisterende, bredt anvendte behandlinger, og mod flere forskellige typer solide tumorer og blodkræftformer. Belinostat har også i disse igangværende studier vist klar kræfthæmmende effekt, f.eks udtalt effekt som monoterapi ved en særlig type lymfomer (T-celle), i kombination med steroid ved myelomatose og i kombination med paclitaxel og carboplatin ved solide tumorer (effekt er bl.a. påvist ved pancreaskræft og ovariekræft). Endvidere har belinostat i hidtidige kliniske forsøg vist en god bivirkningsprofil uden betydende effekt på knoglemarv og blodbillede, og stoffet har kunnet gives i fuld dosis i kombinationsbehandling med andre kræftmidler. Dette vurderes at give stoffet et særdeles interessant potentiale i den fremtidige kræftbehandling. Belinostat udvikles i samarbejde med CuraGen (se Samarbejdspartnere ). Derudover sponsorerer NCI (National Cancer Institute i USA) udvalgte kliniske undersøgelser med belinostat. Det forventes, at foreløbige resultater fra igangværende undersøgelser med belinostat vil blive tilgængelige medio 2007: Resultater fra fase II undersøgelse med intravenøst indgivet belinostat i kombination med carboplatin og paclitaxel til behandling af fremskreden ovariekræft Kommercielt potentiale Baseret på resultaterne fra en række prækliniske studier har belinostat potentiale til at behandle en række kræftsygdomme såsom lymfekræft, myelomatose, leukæmi, mavetarmkræft, kræft i æggestokkene og prostatakræft, og som nævnt tidligere, begynder de kliniske studier nu at vise resultater, som bekræfter belinostats kræfthæmmende effekt. De nævnte kræftformer dækker en samlet patientpopulation på omkring 1,0 mio. 3 i den vestlige verden, og derfor vurderes det, at belinostat potentielt vil kunne udvikle sig til et kræftlægemiddel med et meget betydeligt salg. Belinostats kommercielle potentiale forøges af, at stoffet forventes at kunne anvendes i kombinationsterapi med en række lægemidler, som allerede i dag markedsføres af andre lægemiddelvirksomheder. TopoTarget indgik i 2004 en udviklingsaftale med CuraGen vedrørende belinostat. I henhold til denne aftale får TopoTarget dækket alle forsknings- og udviklingsomkostninger vedrørende belinostat og andre HDAC-hæmmende stoffer fra samme portefølje. TopoTarget betaler for den direkte produktudvikling og CuraGen for alle de kliniske undersøgelser samt for fremstilling af produktet. I oktober 2006 opnåede Merck & Co., Inc. som de første godkendelse fra FDA for deres HDAC-hæmmer, Zolinza TM, til behandling af patienter med kutant T-celle lymfom. Selvom Zolinza TM er en konkurrent til belinostat, ser TopoTarget positivt på denne godkendelse, da den kan være med til at bane vejen for andre HDAC-hæmmere i kræftbehandlingen som f. eks. belinostat. Udover Merck & Co., Inc. arbejder en række andre firmaer ligeledes med udvikling af HDAC-hæmmere til behandling af forskellige former for kræft. TopoTarget er dog af den overbevisning, at der er behov for og plads til flere HDAC-hæmmere i kræftbehandlingen, da de forskellige stoffer vil differentiere sig, hvad angår resistensprofil, bivirknings- og toksicitetsprofil, generel effekt og anvendelsesområder. Resultater fra fase II undersøgelse med intravenøst indgivet belinostat i kombination med 5-fluorouracil til behandling af fremskreden mave-tarmkræft Resultater fra fase II undersøgelse med intravenøst indgivet belinostat til behandling af T-celle lymfom Resultater fra fase Ib undersøgelse med intravenøst indgivet belinostat i kombination med Velcade (bortezomib) til behandling af fremskreden myelomatose Baceca Til lokal behandling af basalcelle-hudkræft (BCC) Baceca er baseret på en ny patenteret formulering af valproinsyre (VPA) som et lægemiddel til lokal behandling af basalcellekræft (BCC), der er den mest almindelige form for hudkræft. VPA retter sig fortrinsvist mod klasse I HDACenzymer, der er involveret i overdreven celledeling og udvik- Resultater fra fase I undersøgelse med oralt indgivet belinostat til behandling af fremskredne solide tumorer 3 American Cancer Society; Cancer Statistics CANCERMondial: the Descriptive Epidemiology Group (DEP) of The International Agency for Research on Cancer (IARC)

20 20 Ledelsesberetning ling af tumorer. TopoTarget har gennemført en pilot proofof-concept-undersøgelse (videnskabeligt bevis) med lokalt anvendt Baceca i kombination med retinoid (A-vitaminderivat). Undersøgelsen omfattede 10 patienter med BCC, hvoraf nogle tidligere ikke havde responderet på adskillige måneders behandling med retinoid-stoffet alene. Efter op til 10 ugers behandling blev opnået respons hos alle 10 patienter, hvoraf syv patienter havde en regression på mere end 50% af deres kræfttumor. På baggrund af disse lovende resultater igangsatte TopoTarget i 4. kvartal 2005 to fase II studier med Baceca i kombination med to forskellige A-vitamin-lignende produkter til behandling af BCC. Disse forsøg vil omfatte i alt ca. 100 patienter. Resultaterne fra studierne forventes i 1. halvår Kommercielt potentiale BCC er den hyppigst diagnosticerede form for kræft hos mennesker med ca. 0,8 mio. nydiagnosticerede patienter hvert år alene i USA 4. Mindre BCC-læsioner bliver ofte fjernet ved skrab og brænding af de yderste hudlag, mens større tumorer må fjernes ved operation, men tilbagefald af sygdommen ses hyppigt. Ud over BCC har Baceca også potentiale til behandling af andre hyperproliferative hudsygdomme (hudsygdomme med unaturlig høj celledeling), herunder aktinisk keratose, der er et forstadium til hudkræft. TopoTarget forventer at udlicensere Baceca efter afslutning af fase II til en partner med klinisk erfaring og markedsføringsmæssige kompetencer inden for dermatologi (hudsygdomme). Avugane Til lokal behandling af akne m.v. Avugane er en ny, beskyttet formulering af valproinsyre (VPA), der er en mild HDAC-hæmmer til lokal behandling af inflammatoriske hudsygdomme, såsom acne vulgaris (almindelig akne), psoriasis og atopisk dermatitis (børneeksem eller astmatisk eksem). I april 2006 blev der offentliggjort lovende data fra et randomiseret, dobbeltblindet fase II studie med 34 patienter. Avugane viste en sammenlignelig effekt og fordelagtig tolerabilitet sammenlignet med en standard markedsført retinoid-behandling. Avugane viste endvidere tegn på et hurtigere klinisk respons. TopoTarget forbereder derfor det næste placebokontrollerede kliniske fase II studie for yderligere at undersøge anvendelsen af Avugane inden for akne. Kommercielt potentiale Acne vulgaris er den mest udbredte inflammatoriske hudlidelse blandt børn og unge. Omtrent 80% af alle børn og unge har akne i forskellig grad, og 15% af alle børn og unge lider af sygdommen i en grad, der kræver klinisk behandling. Mange patienter responderer ikke tilstrækkeligt på de tilgængelige behandlinger eller lider af bivirkninger forbundet med behandlingerne. De præparater, der i en årrække er blevet markedsført er nye formuleringer (gel, skum, etc.) af allerede eksisterende stoffer til behandling af akne. Hvis Avugane når frem til markedet, vil patienterne kunne tilbydes behandling med en helt ny virkningsmekanisme. Det globale salg af lokale behandlinger af akne vurderes til USD 1,65 mia. (DKK 9,3 mia.) i 2005 og forventes at stige til årligt salg på USD 1,83 mia. (DKK 10,4 mia.) i Det er TopoTargets hensigt at søge en kommerciel partner til Avugane efter afslutning af fase II. Savicol Til behandling af FAP (Familiær Adenomatøs Polypose) Savicol (tidligere kaldet PEAC ) er baseret på en ny, patenteret oral formulering af valproinsyre (VPA). Formuleringen i Savicol bygger på et særligt princip, der giver mulighed for et specifikt farmakokinetisk frigivelsesmønster af valproinsyre, hvilket forventes at hæmme visse HDAC target-enzymer mere effektivt. Den HDAC-hæmmende effekt af VPA er allerede fastslået i fase I undersøgelser på baggrund af overvågning af histonacetylering. TopoTarget indledte i 2006 et pivotalt fase II studie med Savicol til behandling af polypper i tyktarmen hos patienter med FAP (genetisk prædisposition for at udvikle tyktarmskræft). Undersøgelsen gennemføres på centre i Tyskland, Rusland og Danmark og vil primært undersøge lægemidlets terapeutiske effekt på væksten og antallet af polypper i tyktarmen hos ca. 60 patienter. De første resultater fra studiet forventes i 4. kvartal Kommercielt potentiale Familiær Adenomatøs Polypose (FAP) er en genetisk betinget sygdom karakteriseret ved hundredvis af polypper på tyktarmen. FAP forekommer i 1 ud af og er samtidig en prædisposition for at udvikle tyktarmskræft. Savicol har fået Orphan Drug status i både Europa og USA til behandling af FAP. Hvis det igangværende fase II studie i FAP får et positivt udfald, forventer TopoTarget at igangsætte undersøgelser med Savicol som en ny behandling af mave-tarmkræft. FAP er en nicheindikation med en incidens på omkring patienter i USA og Europa. 6 5 Business insight, The Dermatology Market Outlook to 2011 by Fox Analytics 4 American Cancer Society; Cancer Facts & Figures The Danish Polyposis Registry; se også: S. Bülow, GUT maj; 52 (5): 742-6

21 Ledelsesberetning 21 Topotect Topoisomerase II-hæmmere DNA-skader og kontrol En gruppe af hyppigt anvendte kemoterapeutika angriber kræftceller gennem essentielle celle-enzymer, der kaldes topoisomeraser. Topoisomerase-enzymer er nødvendige for reguleringen af DNA s struktur i forbindelse med cellers vækst og formering. I kræftceller er topoisomerase-aktiviteten ofte kommet ud af kontrol og vil da være en medvirkende årsag til kræftsygdommen. Topoisomerase II-aktiviteten er størst i celledelingsfasen og er derfor angrebsmål for en gruppe af topoisomerase kemostoffer, der skønt de påfører størst skade i kræftceller også kan beskadige normale celler. En række stoffer, der betegnes katalytiske hæmmere, har vist sig at kunne blokere for topoisomerase-enzymets aktivitet og derved beskytte celler og væv mod virkningen af topoisomerase-angribende kemoterapi. Savene, som TopoTarget allerede sælger i Europa, bygger på denne teknologi. Derudover har TopoTarget endnu ét lægemiddel under udvikling, der ligeledes bygger på topoisomerase II-hæmning. En Topoisomerase II-hæmmer til behandling af hjernemetastaser Topotect er i øjeblikket i fase I forsøg til behandling af hjernetumorer og -metastaser, der er almindeligt forekommende i patienter, hvis kræft har spredt sig. Hjernemetastaser er typisk forbundet med en kort overlevelsesperiode, da kræftceller i hjernen er beskyttet mod effekten af kemoterapeutika, der kun dårligt kan passere blodhjernebarrieren. Topotect er i stand til at beskytte celler mod effekten af kemoterapeutika, som for eksempel etoposid, der angriber hurtigtdelende celler. Topotect kan ikke passere blodhjernebarrieren. Behandling med Topotect har således til hensigt at åbne for systemisk indgivelse af højere doser etoposid-kemoterapeutika, idet kroppens celler kan beskyttes, mens det samtidig sikres, at tilstrækkeligt effektive mængder kemostof vil passere gennem blodhjernebarrieren og udøve effekt på kræftcellerne i hjernen. Igangværende fase I undersøgelser har til hensigt at definere det optimale dosisniveau samt risikoen ved en kombination af Topotect og etoposid. Flere centre i Danmark, Israel, Frankrig og Spanien er involveret i undersøgelsen. De første resultater ventes offentliggjort i 1. halvår Kommercielt potentiale De mest almindelige primære tumorer, der metastaserer til hjernen, er småcellet lungekræft og brystkræft. Ifølge undersøgelser, der er publiceret i kræfttidsskrifter, har patienter med småcellet lungekræft, som kan behandles effektivt uden for hjernen, en sandsynlighed på ca. 60% for at udvikle metastaser til centralnervesystemet inden for to-tre år. De mest almindelige primære kræftformer, der metastaserer til hjernen, er lungekræft (50%), brystkræft (15-20%), ikkekendte primære kræftformer (10-15%), hudkræft (10%) og tyktarmskræft (5%). 8 TopoTarget vil forsøge at udvikle Topotect som en forebyggende behandling, der skal anvendes, når patienter første gang diagnosticeres med kræftsygdomme, der almindeligvis forbindes med hjernemetastaser. Selskabet søger også at udvikle Topotect som en lindrende behandling efter en diagnose for hjernemetastaser. Zemab Zemab er et antistof-toksin til behandling af specifikke kræftformer. Dette rekombinante protein retter sig mod HER2-receptoren, der spiller en vigtig rolle primært i udviklingen af brystkræft, men som også vurderes at være involveret i andre kræftindikationer, herunder hoved- og halskræft. Foreløbige undersøgelser har påvist en reduktion i tumorstørrelsen hos seks ud af ti patienter efter injektion af Zemab direkte i HER2-positive tumorer. Efter den igangværende nye fremstilling af Zemab i overensstemmelse med GMP (Good Manufacturing Procedures) forventes de næste kliniske undersøgelser at blive klargjort i 4. kvartal I marts 2007 offentliggjorde TopoTarget, at selskabet havde udnyttet indlicenseringsoptionen fra Novartis og således nu har en verdensomspændende eksklusiv licens til videreudviklingen af Zemab. Kommercielt potentiale Behandlinger rettet mod den signal-pathway, der kaldes ErbB2 (også benævnt HER2 eller NEU), er primært rettet mod behandlingen af brystkræft, men kan eventuelt også anvendes til andre kræftformer, der i høj grad udtrykker dette antigen. Således er Heceptin (Roche/Genentech) den mest relevante direkte konkurrent til Zemab, hvor forskellen ligger i, at der til Zemab er bundet et toksin. Det anslåede marked for Zemab kan således primært beregnes for stoffets brug inden for behandling af brystkræft. Den årlige omsætning for det konkurrerende produkt Herceptin, der markedsføres til metastatisk brystkræft, udgjorde i 2006 EUR 2,4 mia. (CHF 3,9 mia.). 7 Det kan forventes, at udviklingen af Zemab til behandling af metastatisk brystkræft eventuelt vil kunne øge den generelle overlevelse for patienter i sygdommens fremskredne stadier. 7 Roche, årsrapport NCI, USA,