BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN Levemir 100 E/ml, injektionsvæske, opløsning i cylinderampul 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING 1 ml indeholder 100 E insulin detemir (fremstillet ved rekombinant DNA-teknologi i Saccharomyces cerevisiae). 1 cylinderampul indeholder 3 ml svarende til 300 E. 1 enhed insulin detemir svarer til 0,142 mg saltfrit insulin detemir anhydrat. 1 enhed (E) insulin detemir svarer til 1 IE humant insulin. Hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Injektionsvæske, opløsning i cylinderampul. Penfill. Levemir er en klar, farveløs, neutral opløsning. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Behandling af diabetes mellitus. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Levemir er en længerevirkende insulinanalog, der anvendes som basal insulin, i kombination med måltidsrelateret korttids- eller hurtigvirkende insulin. Dosering: Dosering af Levemir er individuel. Levemir bør indgives én eller to gange dagligt efter patientens behov. Patienter, der har behov for insulinbehandling to gange dagligt for at optimere blodglukosekontrollen, kan administrere anden dosis om aftenen eller ved sengetid. Skift fra andre insulinpræparater: Skift til Levemir fra intermediært virkende eller længerevirkende insulinpræparater kan kræve justering af dosis og indgivelsestidspunkt (se pkt. 4.4). Som ved alle insulinpræparater anbefales hyppig blodglukosekontrol i overgangsperioden og de første behandlingsuger. Samtidig behandling med andre antidiabetika skal muligvis justeres (dosis og tidspunkt for indgivelse af korttidsvirkende insulinpræparater). Som ved alle andre insulinpræparater skal blodglukosekontrollen intensiveres, og insulin detemir dosis justeres individuelt hos ældre patienter og patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion. Effekten og sikkerheden af Levemir er ikke undersøgt hos børn og unge. 2

3 Justering af dosis kan også blive nødvendig, såfremt patienter ændrer fysisk aktivitet eller kost, eller under sygdom. Indgivelsesmåde: Subkutan anvendelse. Levemir administreres subkutant i låret, abdominalvæggen eller overarmen. Som ved humant insulin kan insulin detemirs absorptionshastighed og -omfang være højere efter subkutan indgivelse i abdominalvæggen eller deltoidregionen end i låret. Injektionsstedet bør varieres inden for samme område. Følg instruktioner for brug og håndtering i den medfølgende indlægsseddel til Levemir Penfill. Levemir Penfill er beregnet til anvendelse sammen med Novo Nordisk insulindispenseringssystemer og NovoFine nåle. Den detaljerede brugsvejledning, der følger med dispenseringssystemet, skal følges. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for insulin detemir eller et eller flere af hjælpestofferne. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Utilstrækkelig dosering eller afbrydelse af behandlingen, specielt hos type 1 diabetikere, kan føre til hyperglykæmi og diabetisk ketoacidose. De første symptomer på hyperglykæmi kommer normalt gradvist over en periode på timer eller dage. De inkluderer tørst, hyppig vandladning, kvalme, opkastning, døsighed, rødme og tørhed af huden, mundtørhed, appetitløshed og acetoneånde. Hos type 1 diabetikere fører ubehandlede hyperglykæmiske tilfælde i sidste instans til diabetisk ketoacidose, som kan medføre døden. Der kan opstå hypoglykæmi, hvis insulindosen er for høj i forhold til insulinbehovet (se pkt. 4.8 og 4.9). Udeladelse af et måltid eller ikke planlagt anstrengende fysisk aktivitet kan medføre hypoglykæmi. Patienter, hvis blodglukosekontrol er væsentligt forbedret, f.eks. ved intensiveret insulinbehandling, kan opleve ændringer i deres sædvanlige advarselssymptomer på hypoglykæmi og bør orienteres herom. De sædvanlige advarselssymptomer kan udeblive hos patienter med langvarig diabetes. Anden sygdom, især infektioner og tilstande med feber, vil normalt øge patientens insulinbehov. Skift til en anden type eller mærke af insulin må kun gøres under tæt lægekontrol. Ændringer i styrke, mærke (fremstiller), type, oprindelse (animalsk insulin, humant insulin, human insulinanalog) og/eller fremstillingsmetode (rekombinant DNA i modsætning til insulin af animalsk oprindelse) kan medføre et behov for ændring af dosis. Patienter, der skifter til Levemir, skal muligvis have ændret dosis i forhold til dosis af de sædvanlige insulinpræparater. Hvis en justering er nødvendig, kan det vise sig ved første dosis eller inden for de første uger eller måneder. Levemir må ikke indgives intravenøst, da dette kan medføre svær hypoglykæmi. Intramuskulær indgivelse bør undgås. Hvis Levemir blandes med andre insulinpræparater, ændres det ene eller begge præparaters individuelle aktionsprofil. Blanding af Levemir med en hurtigtvirkende insulinanalog som insulin aspart giver en aktionsprofil med en lavere og forsinket maksimumeffekt i forhold til separate injektioner. Det bør derfor undgås at blande hurtigtvirkende insulin med Levemir. 3

4 Der er begrænsede data om patienter med svær hypoalbuminæmi. Det anbefales at overvåge disse patienter nøje. Levemir må ikke anvendes i insulininfusionspumper. Levemir indeholder metacresol, som kan forårsage allergiske reaktioner. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Et antal lægemidler er kendt for at påvirke glukosemetabolismen. Følgende lægemidler kan reducere behovet for insulin: Orale antidiabetika, monoaminooxidasehæmmere (MAOI), ikke-selektive betablokkere, ACE-hæmmere, salicylater og alkohol. Følgende lægemidler kan øge behovet for insulin: Thiazider, glukokortikoider, thyreoideahormoner, beta-sympatomimetika, væksthormon og danazol. Betablokkere kan maskere symptomerne på hypoglykæmi og forsinke genetablering af normal tilstand efter hypoglykæmi. Octreotid og lanreotid kan både øge og reducere insulinbehovet. Alkohol kan intensivere og forlænge den hypoglykæmiske effekt af insulin. 4.6 Graviditet og amning Graviditet: Der er ingen klinisk erfaring med insulin detemir under graviditet. Reproduktionsstudier hos dyr har ikke vist forskelle mellem insulin detemir og humant insulin med hensyn til embryotoxicitet og teratogenicitet. Forsigtighed tilrådes ved ordination til gravide. Intensiveret kontrol anbefales normalt under graviditet, og hvis graviditet påtænkes. Insulinbehovet falder normalt i første trimester og stiger siden i løbet af andet og tredje trimester. Efter fødslen vil insulinbehovet normalt hurtigt vende tilbage til før-graviditetsbehov. Amning: Der er ingen klinisk erfaring med insulin detemir under amning. Forsigtighed tilrådes ved ordination til ammende kvinder. Det kan være nødvendigt at justere insulindosis og kost under amning. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Patientens evne til at koncentrere sig og reagere kan være svækket på grund af hypoglykæmi. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af speciel vigtighed (f.eks. ved bilkørsel eller betjening af maskiner). Patienter bør informeres om at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi, når de kører bil. Det er især vigtigt for personer, som har nedsatte eller manglende advarselssymptomer på hypoglykæmi eller hyppige episoder med hypoglykæmi. Det bør overvejes, om bilkørsel er tilrådeligt under disse omstændigheder. 4

5 4.8 Bivirkninger Bivirkninger observeret hos patienter, som anvender Levemir, er fortrinsvis dosisrelateret og forårsaget af insulins farmakologiske effekt. Hypoglykæmi er en almindeligt forekommende bivirkning. Den kan opstå, hvis insulindosen er for høj i forhold til insulinbehovet. Kliniske undersøgelser viser, at svær hypoglykæmi, defineret som behov for hjælp under behandling, optræder hos ca. 6% af de patienter, der bliver behandlet med Levemir. Svær hypoglykæmi kan føre til bevidstløshed og/eller krampeanfald og kan resultere i midlertidig eller permanent hjerneskade eller død. Der ses ofte reaktioner på injektionsstedet under behandling med Levemir, nemlig hos 2% af patienterne. Disse reaktioner omfatter rødme, hævelse eller kløe på injektionsstedet og er for det meste forbigående, dvs. de forsvinder normalt ved fortsat behandling. Den samlede procentdel af patienter i behandling, som ventes at opleve bivirkninger, vurderes til 12%. Hyppigheden af bivirkninger fra kliniske forsøg, som ved en samlet vurdering menes at skyldes Levemir, er angivet nedenfor. Stofskiftesygdomme og ernæringsbetingede sygdomme Almindelig (> 1/100, < 1/10) Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet Almindelig (> 1/100, < 1/10) Usædvanlig (> 1/1.000, < 1/100) Hypoglykæmi: Symptomerne på hypoglykæmi opstår normalt pludseligt. De kan omfatte koldsved, kold bleg hud, træthed, nervøsitet eller rysten, ængstelighed, usædvanlig træthed eller svaghed, forvirring, koncentrationsbesvær, døsighed, usædvanlig stor sult, synsændringer, hovedpine, kvalme og hjertebanken. Svær hypoglykæmi kan føre til bevidstløshed og/eller krampeanfald og kan resultere i midlertidig eller permanent hjerneskade eller død. Reaktioner på injektionsstedet: Reaktioner på injektionsstedet (rødme, hævelse og kløe på injektionsstedet) kan forekomme ved insulinbehandling. Disse reaktioner er sædvanligvis forbigående og forsvinder normalt ved fortsat behandling. Lipodystrofi: Lipodystrofi kan forekomme på injektionsstedet som en konsekvens af ikke at skifte injektionssted inden for samme område. Ødem: Ødemer kan forekomme ved initiering af insulinbehandling. Disse symptomer er sædvanligvis forbigående. Forstyrrelser i immunsystemet Usædvanlig (> 1/1.000, < 1/100) Allergiske reaktioner, nældefeber, udslæt og eksem: Sådanne symptomer kan skyldes systemisk overfølsomhed. Andre tegn på generelle 5

6 Øjensygdomme Usædvanlig (> 1/1.000, < 1/100) Sygdomme i nervesystemet Sjældne (> 1/10.000, < 1/1.000) overfølsomhedsreaktioner kan omfatte kløe, svedtendens, gastrointestinale gener, angioneurotisk ødem, åndedrætsbesvær, hjertebanken og fald i blodtrykket. Generelle overfølsomhedsreaktioner er potentielt livstruende. Refraktionsforstyrrelser: Der kan forekomme refraktionsanomalier indledningsvis under insulinbehandling. Disse symptomer er sædvanligvis forbigående. Diabetisk retinopati: Blodglukosekontrol forbedret gennem lang tid nedsætter risikoen for forværring af diabetisk retinopati. Imidlertid kan en intensivering af insulinbehandlingen med en akut forbedring af blodglukosekontrollen være forbundet med en temporær forværring af den diabetiske retinopati. Perifer neuropati: Hurtig forbedring af blodsukkerkontrollen kan være forbundet med en tilstand som "akut smertefuld neuropati", der normalt er reversibel. 4.9 Overdosering Der findes ingen specifik definition på insulinoverdosering. Imidlertid kan hypoglykæmi udvikle sig over følgende stadier, hvis der indgives for høje doser i forhold til patientens behov: Mild hypoglykæmi som behandles med oral indtagelse af glukose eller sukkerholdige produkter. Det anbefales derfor, at diabetespatienten altid bærer sukkerholdige produkter på sig. Svær hypoglykæmi, hvor patienten er blevet bevidstløs, kan behandles med glukagon (0,5-1 mg) indgivet intramuskulært eller subkutant af en instrueret person, eller med glucose indgivet intravenøst af en medicinsk uddannet person. Glukose skal også gives intravenøst, hvis patienten ikke responderer på glukagon inden for minutter. Efter at bevidstheden er genvundet, anbefales det at give patienten kulhydrater oralt for at forhindre tilbagefald. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Antidiabetikum. Længerevirkende insulin og analoger. ATC-kode: A10AE [foreslået: til godkendelse]. Insulin detemir er en opløselig, længerevirkende, basal insulinanalog. Tidsaktionsprofilen for insulin detemir er statistisk set væsentlig mindre variabel end for NPH-insulin ud fra den individuelle variationskoefficient (CV) for den samlede og maksimale farmakodynamiske virkning i (tabel 1). 6

7 Tabel 1. Individuel variation i tidsaktionsprofilen for insulin detemir og NPH-insulin. Farmakodynamisk slutpunkt Insulin detemir CV (%) NPHinsulin CV (%) AUC GIR,0-24h * GIR max ** *Område under kurven **Glukoseinfusionshastighed p-værdi < 0,001 for alle sammenligninger med insulin detemir Den længerevirkende aktion af insulin detemir medieres af en kraftig association af molekylerne i insulin detemir på injektionsstedet og albuminbinding via fedtsyresidekæden. Insulin detemir fordeles langsommere til perifere væv end NPH-insulin. Disse mekanismer i kombination giver insulin detemir en mere reproducerbar absorption og aktionsprofil end NPH-insulin. Insulin detemirs blodglukosesænkende effekt skyldes den faciliterede optagelse af glukose som følge af binding til insulinreceptorer på muskel- og fedtceller samt den simultane hæmning af glukoseudskillelse fra leveren. Farm akodynam iske param etre for Levem ir og NPH Glukoseinfusionshastighed (mg/kg/min.) Levem ir NPH 0,2 E/kg 0,3 E/kg 0,4 #/kg 0,3 IE/kg Virkningsvarighed (t.) GIRmax (m g/kg/m in.) 1,1 1,4 1,7 1,6 estim erede væ rdier Tid siden insulininjektion (timer) Levemir.. 0,2 E/kg 0,3 E/kg...0,4 E/kg Figur 1: Levemir aktivitetsprofiler hos patienter med type 1 diabetes. Virkningen varer i op til 24 timer afhængig af dosis, hvilket giver mulighed for at dosere én eller to gange dagligt. Ved 2 daglige doseringer opnås steady state efter 2-3 doser. Ved injektion af doser på 0,2-0,4 E/kg opnås mere end 50% af maksimal virkning efter 3-4 timer og op til ca. 14 timer. Efter subkutan administration ses dosisproportionalitet i det farmakodynamiske respons (maksimal virkning, virkningsvarighed, totaleffekt). Langtidsstudier viser, at Levemir forbedrer fasteplasmaglukose hos patienter med type 1 diabetes i basal/bolusbehandling i forhold til NPH-insulin. Den glykæmiske kontrol (HbA 1c ) med Levemir er sammenlignelig med NPH-insulin. Risikoen for natlig hypoglykæmi er lavere, og der er ikke forekommet vægtstigning. Lavere dag-til-dag variation i FPG blev vist under behandlingen med Levemir i forhold til NPH i langvarige kliniske forsøg. Den blodglukosesænkende virkning hos Levemir er påvist i kliniske forsøg uden for en basal/bolusbehandling. Der er imidlertid ikke uden for en basal/bolusbehandling påvist lavere værdier af HbA 1c i forhold til NPH. 7

8 I de kliniske forsøg var tilfælde af hypoglykæmi det samme for Levemir og NPH-insulin. Undersøgelser af natlig hypoglykæmi ved type 1 diabetes viste en betydeligt lavere risiko for mindre natlig hypoglykæmi (i stand til at behandle sig selv og bekræftet ved kapillærblodglukose under 2,8 mmol/l eller 3,1 mmol/l end med NPH-insulin), hvorimod der ikke blev observeret en forskel ved type 2 diabetes. I modsætning til andre insulintyper er intensiv behandling med Levemir ikke forbundet med uønsket vægtstigning. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Absorption: Maksimal serumkoncentration opnås 6-8 timer efter injektion. Ved to daglige doseringer opnås steady state-serumkoncentration efter 2-3 doser. Den enkelte patients absorptionsvariation er mindre for Levemir end for andre basale insulinpræparater. Der var ingen klinisk relevant forskel mellem kønnene i de farmakokinetiske egenskaber for insulin detemir. Insulin detemirs absolutte biotilgængelighed ved subkutan indgivelse er ca. 60 %. Fordeling: Insulin detemirs fordelingsvolumen (ca. 0,1 l/kg) indikerer, at der er en stor del insulin detemir i blodbanen. Metabolisme: Nedbrydningen af insulin detemir ligner humant insulins. Alle metabolitter, som dannes, er inaktive. Resultater af in vitro- og in vivo-proteinbindingsstudier tyder på, at der ikke er nogen klinisk relevant interaktion mellem insulin detemir og fedtsyrer eller andre proteinbundne lægemidler. Eliminering: Den endelige halveringstid efter subkutan administration bestemmes af absorptionshastigheden fra det subkutane væv. Den endelige halveringstid er 5-7 timer, afhængigt af dosis. Linearitet: Efter subkutan administration ses dosisproportionalitet i serumkoncentration (maksimumkoncentration, absorptionsomfang) inden for det terapeutiske dosisområde. Særlige patientgrupper: De farmakokinetiske egenskaber for insulin detemir er undersøgt hos børn (6-12 år) og unge (13-17 år) og sammenlignet med voksne med type 1 diabetes. Der var ingen klinisk relevant forskel i de farmakokinetiske egenskaber. Der er ingen relevant klinisk forskel i insulin detemir farmakokinetiske egenskaber mellem ældre og yngre patienter eller mellem patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion og raske personer. På baggrund af undersøgelserne forventes der ingen klinisk relevante forskelle i insulin detemirs farmakokinetiske egenskaber mellem sunde personer og personer med nedsat nyre- eller leverfunktion. Da insulin detemirs farmakokinetiske egenskaber ikke er blevet omfattende undersøgt hos disse patientgrupper, anbefales det at monitorere plasmaglukoseniveauet nøje. 8

9 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker baseret på konventionelle studier af farmakologisk sikkerhed, gentagen dosistoxicitet, genotoxicitet og reproduktionstoxicitet. Data for receptoraffinitet og in-vitro-mitogenicitetsundersøgelser afslørerede ikke tegn på øget mitogenisk potentiale i forhold til humant insulin. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Mannitol Phenol Metacresol Zinkacetatdihydrat Dinatriumphosphatdihydrat Natriumchlorid Saltsyre 2N (ph-justering) Natriumhydroxid 2N (ph-justering) Vand til injektionsvæsker 6.2 Uforligeligheder Lægemidler, som tilsættes Levemir, kan medføre nedbrydning af insulin detemir, f.eks. hvis lægemidlet indeholder thioler eller sulfitter. Levemir bør ikke tilsættes til infusionsvæsker. 6.3 Opbevaringstid 2 år. Efter åbning må produktet opbevares i højest 6 uger, ikke over 30 C. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares i køleskab (2 C - 8 C), ikke for tæt på fryseelementerne. Må ikke nedfryses. Opbevar cylinderampullen i den ydre karton for at beskytte mod lys. Under brug: Må ikke opbevares i køleskab. Må ikke opbevares over 30º C. Levemir må ikke udsættes for varme og direkte sollys. 6.5 Emballage (art og indhold) 3 ml injektionsvæske, opløsning i cylinderampul (type 1 glas) med et stempel (brombutyl) og en prop (brombutyl/polyisopren) i en karton. Pakning med 1, 5 og 10 cylinderampuller. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Instruktioner vedrørende håndtering og destruktion Levemir Penfill er beregnet til anvendelse sammen med Novo Nordisk insulindispenseringssystemer og NovoFine nåle. Den detaljerede brugsvejledning, der følger med dispenseringssystemet, skal følges. 9

10 Levemir må kun anvendes af den samme person. Cylinderampullen må ikke genfyldes. Levemir må ikke anvendes, hvis det ikke er vandklart og farveløst. Levemir, som har været frosset, må ikke anvendes. Patienten skal rådes til at kassere nålen efter hver injektion. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør bortskaffes i overensstemmelse med lokale krav. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Novo Nordisk A/S DK-2880 Bagsværd Danmark 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 10

11 1. LÆGEMIDLETS NAVN Levemir 100 E/ml, injektionsvæske, opløsning i en fyldt pen 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING 1 ml indeholder 100 E insulin detemir (fremstillet ved rekombinant DNA-teknologi i Saccharomyces cerevisiae). 1 fyldt pen indeholder 3 ml svarende til 300 E. 1 enhed insulin detemir svarer til 0,142 mg saltfrit insulin detemir anhydrat. 1 enhed (E) insulin detemir svarer til 1 IE humant insulin. Hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Injektionsvæske, opløsning i en fyldt pen. FlexPen. Levemir er en klar, farveløs, neutral opløsning. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Behandling af diabetes mellitus. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Levemir er en længerevirkende insulinanalog, der anvendes som basal insulin, i kombination med måltidsrelateret korttids- eller hurtigvirkende insulin. Dosering: Dosering af Levemir er individuel. Levemir bør indgives én eller to gange dagligt efter patientens behov. Patienter, der har behov for insulinbehandling to gange dagligt for at optimere blodglukosekontrollen, kan administrere anden dosis om aftenen eller ved sengetid. Skift fra andre insulinpræparater: Skift til Levemir fra intermediært virkende eller længerevirkende insulinpræparater kan kræve justering af dosis og indgivelsestidspunkt (se pkt. 4.4). Som ved alle insulinpræparater anbefales hyppig blodglukosekontrol i overgangsperioden og de første behandlingsuger. Samtidig behandling med andre antidiabetika skal muligvis justeres (dosis og tidspunkt for indgivelse af korttidsvirkende insulinpræparater). Som ved alle andre insulinpræparater skal blodglukosekontrollen intensiveres, og insulin detemir dosis justeres individuelt hos ældre patienter og patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion. 11

12 Effekten og sikkerheden af Levemir er ikke undersøgt hos børn og unge. Justering af dosis kan også blive nødvendig, såfremt patienter ændrer fysisk aktivitet eller kost, eller under sygdom. Indgivelsesmåde: Subkutan anvendelse. Levemir administreres subkutant i låret, abdominalvæggen eller overarmen. Som ved humant insulin kan insulin detemirs absorptionshastighed og -omfang være højere efter subkutan indgivelse i abdominalvæggen eller deltoidregionen end i låret. Injektionsstedet bør varieres inden for samme område. Følg instruktioner for brug og håndtering i den medfølgende indlægsseddel til Levemir FlexPen. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for insulin detemir eller et eller flere af hjælpestofferne. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Utilstrækkelig dosering eller afbrydelse af behandlingen, specielt hos type 1 diabetikere, kan føre til hyperglykæmi og diabetisk ketoacidose. De første symptomer på hyperglykæmi kommer normalt gradvist over en periode på timer eller dage. De inkluderer tørst, hyppig vandladning, kvalme, opkastning, døsighed, rødme og tørhed af huden, mundtørhed, appetitløshed og acetoneånde. Hos type 1 diabetikere fører ubehandlede hyperglykæmiske tilfælde i sidste instans til diabetisk ketoacidose, som kan medføre døden. Der kan opstå hypoglykæmi, hvis insulindosen er for høj i forhold til insulinbehovet (se pkt. 4.8 og 4.9). Udeladelse af et måltid eller ikke planlagt anstrengende fysisk aktivitet kan medføre hypoglykæmi. Patienter, hvis blodglukosekontrol er væsentligt forbedret, f.eks. ved intensiveret insulinbehandling, kan opleve ændringer i deres sædvanlige advarselssymptomer på hypoglykæmi og bør orienteres herom. De sædvanlige advarselssymptomer kan udeblive hos patienter med langvarig diabetes. Anden sygdom, især infektioner og tilstande med feber, vil normalt øge patientens insulinbehov. Skift til en anden type eller mærke af insulin må kun gøres under tæt lægekontrol. Ændringer i styrke, mærke (fremstiller), type, oprindelse (animalsk insulin, humant insulin, human insulinanalog) og/eller fremstillingsmetode (rekombinant DNA i modsætning til insulin af animalsk oprindelse) kan medføre et behov for ændring af dosis. Patienter, der skifter til Levemir, skal muligvis have ændret dosis i forhold til dosis af de sædvanlige insulinpræparater. Hvis en justering er nødvendig, kan det vise sig ved første dosis eller inden for de første uger eller måneder. Levemir må ikke indgives intravenøst, da dette kan medføre svær hypoglykæmi. Intramuskulær indgivelse bør undgås. Hvis Levemir blandes med andre insulinpræparater, ændres det ene eller begge præparaters individuelle aktionsprofil. Blanding af Levemir med en hurtigtvirkende insulinanalog som insulin aspart giver en aktionsprofil med en lavere og forsinket maksimumeffekt i forhold til separate injektioner. Det bør derfor undgås at blande hurtigtvirkende insulin med Levemir. 12

13 Der er begrænsede data om patienter med svær hypoalbuminæmi. Det anbefales at overvåge disse patienter nøje. Levemir må ikke anvendes i insulininfusionspumper. Levemir indeholder metacresol, som kan forårsage allergiske reaktioner. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Et antal lægemidler er kendt for at påvirke glukosemetabolismen. Følgende lægemidler kan reducere behovet for insulin: Orale antidiabetika, monoaminooxidasehæmmere (MAOI), ikke-selektive betablokkere, ACE-hæmmere, salicylater og alkohol. Følgende lægemidler kan øge behovet for insulin: Thiazider, glukokortikoider, thyreoideahormoner, beta-sympatomimetika, væksthormon og danazol. Betablokkere kan maskere symptomerne på hypoglykæmi og forsinke genetablering af normal tilstand efter hypoglykæmi. Octreotid og lanreotid kan både øge og reducere insulinbehovet. Alkohol kan intensivere og forlænge den hypoglykæmiske effekt af insulin. 4.6 Graviditet og amning Graviditet: Der er ingen klinisk erfaring med insulin detemir under graviditet. Reproduktionsstudier hos dyr har ikke vist forskelle mellem insulin detemir og humant insulin med hensyn til embryotoxicitet og teratogenicitet. Forsigtighed tilrådes ved ordination til gravide. Intensiveret kontrol anbefales normalt under graviditet, og hvis graviditet påtænkes. Insulinbehovet falder normalt i første trimester og stiger siden i løbet af andet og tredje trimester. Efter fødslen vil insulinbehovet normalt hurtigt vende tilbage til før-graviditetsbehov. Amning: Der er ingen klinisk erfaring med insulin detemir under amning. Forsigtighed tilrådes ved ordination til ammende kvinder. Det kan være nødvendigt at justere insulindosis og kost under amning. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Patientens evne til at koncentrere sig og reagere kan være svækket på grund af hypoglykæmi. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af speciel vigtighed (f.eks. ved bilkørsel eller betjening af maskiner). Patienter bør informeres om at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi, når de kører bil. Det er især vigtigt for personer, som har nedsatte eller manglende advarselssymptomer på hypoglykæmi eller hyppige episoder med hypoglykæmi. Det bør overvejes, om bilkørsel er tilrådeligt under disse omstændigheder. 4.8 Bivirkninger Bivirkninger observeret hos patienter, som anvender Levemir, er fortrinsvis dosisrelateret og forårsaget af insulins farmakologiske effekt. Hypoglykæmi er en almindeligt forekommende 13

14 bivirkning. Den kan opstå, hvis insulindosen er for høj i forhold til insulinbehovet. Kliniske undersøgelser viser, at svær hypoglykæmi, defineret som behov for hjælp under behandling, optræder hos ca. 6% af de patienter, der bliver behandlet med Levemir. Svær hypoglykæmi kan føre til bevidstløshed og/eller krampeanfald og kan resultere i midlertidig eller permanent hjerneskade eller død. Der ses ofte reaktioner på injektionsstedet under behandling med Levemir, nemlig hos 2% af patienterne. Disse reaktioner omfatter rødme, hævelse eller kløe på injektionsstedet og er for det meste forbigående, dvs. de forsvinder normalt ved fortsat behandling. Den samlede procentdel af patienter i behandling, som ventes at opleve bivirkninger, vurderes til 12%. Hyppigheden af bivirkninger fra kliniske forsøg, som ved en samlet vurdering menes at skyldes Levemir, er angivet nedenfor. Stofskiftesygdomme og ernæringsbetingede sygdomme Almindelig (> 1/100, < 1/10) Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet Almindelig (> 1/100, < 1/10) Usædvanlig (> 1/1.000, < 1/100) Hypoglykæmi: Symptomerne på hypoglykæmi opstår normalt pludseligt. De kan omfatte koldsved, kold bleg hud, træthed, nervøsitet eller rysten, ængstelighed, usædvanlig træthed eller svaghed, forvirring, koncentrationsbesvær, døsighed, usædvanlig stor sult, synsændringer, hovedpine, kvalme og hjertebanken. Svær hypoglykæmi kan føre til bevidstløshed og/eller krampeanfald og kan resultere i midlertidig eller permanent hjerneskade eller død. Reaktioner på injektionsstedet: Reaktioner på injektionsstedet (rødme, hævelse og kløe på injektionsstedet) kan forekomme ved insulinbehandling. Disse reaktioner er sædvanligvis forbigående og forsvinder normalt ved fortsat behandling. Lipodystrofi: Lipodystrofi kan forekomme på injektionsstedet som en konsekvens af ikke at skifte injektionssted inden for samme område. Ødem: Ødemer kan forekomme ved initiering af insulinbehandling. Disse symptomer er sædvanligvis forbigående. Forstyrrelser i immunsystemet Usædvanlig (> 1/1.000, < 1/100) Allergiske reaktioner, nældefeber, udslæt og eksem: Sådanne symptomer kan skyldes systemisk overfølsomhed. Andre tegn på generelle overfølsomhedsreaktioner kan omfatte kløe, svedtendens, gastrointestinale gener, angioneurotisk ødem, åndedrætsbesvær, hjertebanken og fald i blodtrykket. Generelle 14

15 Øjensygdomme Usædvanlig (> 1/1.000, < 1/100) Sygdomme i nervesystemet Sjælden (> 1/10.000, < 1/1.000) overfølsomhedsreaktioner er potentielt livstruende. Refraktionsforstyrrelser: Der kan forekomme refraktionsanomalier indledningsvis under insulinbehandling. Disse symptomer er sædvanligvis forbigående. Diabetisk retinopati: Blodglukosekontrol forbedret gennem lang tid nedsætter risikoen for forværring af diabetisk retinopati. Imidlertid kan en intensivering af insulinbehandlingen med en akut forbedring af blodglukosekontrollen være forbundet med en temporær forværring af den diabetiske retinopati. Perifer neuropati: Hurtig forbedring af blodsukkerkontrollen kan være forbundet med en tilstand som "akut smertefuld neuropati", der normalt er reversibel. 4.9 Overdosering Der findes ingen specifik definition på insulinoverdosering. Imidlertid kan hypoglykæmi udvikle sig over følgende stadier, hvis der indgives for høje doser i forhold til patientens behov: Mild hypoglykæmi som behandles med oral indtagelse af glukose eller sukkerholdige produkter. Det anbefales derfor, at diabetespatienten altid bærer sukkerholdige produkter på sig. Svær hypoglykæmi, hvor patienten er blevet bevidstløs, kan behandles med glukagon (0,5-1 mg) indgivet intramuskulært eller subkutant af en instrueret person, eller med glucose indgivet intravenøst af en medicinsk uddannet person. Glukose skal også gives intravenøst, hvis patienten ikke responderer på glukagon inden for minutter. Efter at bevidstheden er genvundet, anbefales det at give patienten kulhydrater oralt for at forhindre tilbagefald. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Antidiabetikum. Længerevirkende insulin og analoger. ATC-kode: A10AE [foreslået: til godkendelse]. Insulin detemir er en opløselig, længerevirkende, basal insulinanalog. Tidsaktionsprofilen for insulin detemir er statistisk set væsentlig mindre variabel end for NPH-insulin ud fra den individuelle variationskoefficient (CV) for den samlede og maksimale farmakodynamiske virkning i tabel 1. 15

16 Tabel 1. Individuel variation i tidsaktionsprofilen for insulin detemir og NPH insulin Farmakodynamisk slutpunkt Insulin detemir CV (%) NPHinsulin CV (%) AUC GIR,0-24h * GIR max ** *Område under kurven **Glukoseinfusionshastighed p-værdi < 0,001 for alle sammenligninger med insulin detemir Den længerevirkende aktion af insulin detemir medieres af en kraftig association af molekylerne i insulin detemir på injektionsstedet og albuminbinding via fedtsyresidekæden. Insulin detemir fordeles langsommere til perifere væv end NPH-insulin. Disse mekanismer i kombination giver insulin detemir en mere reproducerbar absorption og aktionsprofil end NPH-insulin. Insulin detemirs blodglukosesænkende effekt skyldes den faciliterede optagelse af glukose som følge af binding til insulinreceptorer på muskel- og fedtceller samt den simultane hæmning af glukoseudskillelse fra leveren. Farm akodynam iske param etre for Levem ir og NPH Glukoseinfusionshastighed (mg/kg/min.) Levem ir NPH 0,2 E/kg 0,3 E/kg 0,4 #/kg 0,3 IE/kg Virkningsvarighed (t.) GIRmax (m g/kg/m in.) 1,1 1,4 1,7 1,6 estim erede væ rdier Tid siden insulininjektion (timer) Levemir.. 0,2 E/kg 0,3 E/kg...0,4 E/kg Figur 1: Levemir aktivitetsprofiler hos patienter med type 1 diabetes. Virkningen varer i op til 24 timer afhængig af dosis, hvilket giver mulighed for at dosere én eller to gange dagligt. Ved 2 daglige doseringer opnås steady state efter 2-3 doser. Ved injektion af doser på 0,2-0,4 E/kg opnås mere end 50% af maksimal virkning efter 3-4 timer og op til ca. 14 timer. Efter subkutan administration ses dosisproportionalitet i det farmakodynamiske respons (maksimal virkning, virkningsvarighed, totaleffekt). Langtidsstudier viser, at Levemir forbedrer fasteplasmaglukose hos patienter med type 1 diabetes i basal/bolusbehandling i forhold til NPH-insulin. Den glykæmiske kontrol (HbA 1c ) med Levemir er sammenlignelig med NPH-insulin. Risikoen for natlig hypoglykæmi er lavere, og der er ikke forekommet vægtstigning. Lavere dag-til-dag variation i FPG blev vist under behandlingen med Levemir i forhold til NPH i langvarige kliniske forsøg. 16

17 Den blodglukosesænkende virkning hos Levemir er påvist i kliniske forsøg uden for en basal/bolusbehandling. Der er imidlertid ikke uden for en basal/bolusbehandling påvist lavere værdier af HbA 1c i forhold til NPH. I de kliniske forsøg var tilfælde af hypoglykæmi det samme for Levemir og NPH-insulin. Undersøgelser af natlig hypoglykæmi ved type 1 diabetes viste en betydeligt lavere risiko for mindre natlig hypoglykæmi (i stand til at behandle sig selv og bekræftet ved kapillærblodglukose under 2,8 mmol/l eller 3,1 mmol/l end med NPH-insulin), hvorimod der ikke blev observeret en forskel ved type 2 diabetes. I modsætning til andre insulintyper er intensiv behandling med Levemir ikke forbundet med uønsket vægtstigning. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Absorption: Maksimal serumkoncentration opnås 6-8 timer efter injektion. Ved to daglige doseringer opnås steady state-serumkoncentration efter 2-3 doser. Den enkelte patients absorptionsvariation er mindre for Levemir end for andre basale insulinpræparater. Der var ingen klinisk relevant forskel mellem kønnene i de farmakokinetiske egenskaber for insulin detemir. Insulin detemirs absolutte biotilgængelighed ved subkutan indgivelse er ca. 60 %. Fordeling: Insulin detemirs fordelingsvolumen (ca. 0,1 l/kg) indikerer, at der er en stor del insulin detemir i blodbanen. Metabolisme: Nedbrydningen af insulin detemir ligner humant insulins. Alle metabolitter, som dannes, er inaktive. Resultater af in vitro- og in vivo-proteinbindingsstudier tyder på, at der ikke er nogen klinisk relevant interaktion mellem insulin detemir og fedtsyrer eller andre proteinbundne lægemidler. Eliminering: Den endelige halveringstid efter subkutan administration bestemmes af absorptionshastigheden fra det subkutane væv. Den endelige halveringstid er 5-7 timer, afhængigt af dosis. Linearitet: Efter subkutan administration ses dosisproportionalitet i serumkoncentration (maksimumkoncentration, absorptionsomfang) inden for det terapeutiske dosisområde. Særlige patientgrupper: De farmakokinetiske egenskaber for insulin detemir er undersøgt hos børn (6-12 år) og unge (13-17 år) og sammenlignet med voksne med type 1 diabetes. Der var ingen klinisk relevant forskel i de farmakokinetiske egenskaber. Der er ingen relevant klinisk forskel i insulin detemir farmakokinetiske egenskaber mellem ældre og yngre patienter eller mellem patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion og raske personer. På baggrund af undersøgelserne forventes der ingen klinisk relevante forskelle i insulin detemirs farmakokinetiske egenskaber mellem sunde personer og personer med nedsat nyre- eller leverfunktion. Da insulin detemirs farmakokinetiske egenskaber ikke er blevet omfattende undersøgt hos disse patientgrupper, anbefales det at monitorere plasmaglukoseniveauet nøje. 17

18 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker baseret på konventionelle studier af farmakologisk sikkerhed, gentagen dosistoxicitet, genotoxicitet og reproduktionstoxicitet. Data for receptoraffinitet og in-vitro-mitogenicitetsundersøgelser afslørerede ikke tegn på øget mitogenisk potentiale i forhold til humant insulin. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Mannitol Phenol Metacresol Zinkacetatdihydrat Dinatriumphosphatdihydrat Natriumchlorid Saltsyre 2N (ph-justering) Natriumhydroxid 2N (ph-justering) Vand til injektionsvæsker 6.2 Uforligeligheder Lægemidler, som tilsættes Levemir, kan medføre nedbrydning af insulin detemir, f.eks. hvis lægemidlet indeholder thioler eller sulfitter. Levemir bør ikke tilsættes til infusionsvæsker. 6.3 Opbevaringstid 2 år. Efter åbning må produktet opbevares i højest 6 uger, ikke over 30 C. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares i køleskab (2 C - 8 C), ikke for tæt på fryseelementerne. Må ikke nedfryses. Opbevar Levemir FlexPen med penhætten påsat for at beskytte mod lys, når den ikke er i brug. Under brug: Må ikke opbevares i køleskab. Må ikke opbevares over 30º C. Levemir må ikke udsættes for varme og direkte sollys. 6.5 Emballage (art og indhold) 3 ml injektionsvæske, opløsning i cylinderampul (type 1 glas) med et stempel (brombutyl) og en prop (brombutyl/polyisopren) i en fyldt pen (flerdosis engangspen) (polypropylen). Pakning med 1, 5 og 10 fyldte penne. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Instruktioner vedrørende håndtering og destruktion Levemir må kun anvendes af den samme person. Cylinderampullen må ikke genfyldes. 18

19 Levemir må ikke anvendes, hvis det ikke er vandklart og farveløst. Levemir, som har været frosset, må ikke anvendes. Patienten skal rådes til at kassere nålen efter hver injektion. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør bortskaffes i overensstemmelse med lokale krav. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Novo Nordisk A/S DK-2880 Bagsværd Danmark 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 19

20 1. LÆGEMIDLETS NAVN Levemir 100 E/ml, injektionsvæske, opløsning i en fyldt pen 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING 1 ml indeholder 100 E insulin detemir (fremstillet ved rekombinant DNA-teknologi i Saccharomyces cerevisiae). 1 fyldt pen indeholder 3 ml svarende til 300 E. 1 enhed insulin detemir svarer til 0,142 mg saltfrit insulin detemir anhydrat. 1 enhed (E) insulin detemir svarer til 1 IE humant insulin. Hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Injektionsvæske, opløsning i en fyldt pen. InnoLet. Levemir er en klar, farveløs, neutral opløsning. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Behandling af diabetes mellitus. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Levemir er en længerevirkende insulinanalog, der anvendes som basal insulin, i kombination med måltidsrelateret korttids- eller hurtigvirkende insulin. Dosering: Dosering af Levemir er individuel. Levemir bør indgives én eller to gange dagligt efter patientens behov. Patienter, der har behov for insulinbehandling to gange dagligt for at optimere blodglukosekontrollen, kan administrere anden dosis om aftenen eller ved sengetid. Skift fra andre insulinpræparater: Skift til Levemir fra intermediært virkende eller længerevirkende insulinpræparater kan kræve justering af dosis og indgivelsestidspunkt (se pkt. 4.4). Som ved alle insulinpræparater anbefales hyppig blodglukosekontrol i overgangsperioden og de første behandlingsuger. Samtidig behandling med andre antidiabetika skal muligvis justeres (dosis og tidspunkt for indgivelse af korttidsvirkende insulinpræparater). Som ved alle andre insulinpræparater skal blodglukosekontrollen intensiveres, og insulin detemir dosis justeres individuelt hos ældre patienter og patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion. Effekten og sikkerheden af Levemir er ikke undersøgt hos børn og unge. 20

21 Justering af dosis kan også blive nødvendig, såfremt patienter ændrer fysisk aktivitet eller kost, eller under sygdom. Indgivelsesmåde: Subkutan anvendelse. Levemir administreres subkutant i låret, abdominalvæggen eller overarmen. Som ved humant insulin kan insulin detemirs absorptionshastighed og -omfang være højere efter subkutan indgivelse i abdominalvæggen eller deltoidregionen end i låret. Injektionsstedet bør varieres inden for samme område. Følg instruktioner for brug og håndtering i den medfølgende indlægsseddel til Levemir InnoLet. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for insulin detemir eller et eller flere af hjælpestofferne. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Utilstrækkelig dosering eller afbrydelse af behandlingen, specielt hos type 1 diabetikere, kan føre til hyperglykæmi og diabetisk ketoacidose. De første symptomer på hyperglykæmi kommer normalt gradvist over en periode på timer eller dage. De inkluderer tørst, hyppig vandladning, kvalme, opkastning, døsighed, rødme og tørhed af huden, mundtørhed, appetitløshed og acetoneånde. Hos type 1 diabetikere fører ubehandlede hyperglykæmiske tilfælde i sidste instans til diabetisk ketoacidose, som kan medføre døden. Der kan opstå hypoglykæmi, hvis insulindosen er for høj i forhold til insulinbehovet (se pkt. 4.8 og 4.9). Udeladelse af et måltid eller ikke planlagt anstrengende fysisk aktivitet kan medføre hypoglykæmi. Patienter, hvis blodglukosekontrol er væsentligt forbedret, f.eks. ved intensiveret insulinbehandling, kan opleve ændringer i deres sædvanlige advarselssymptomer på hypoglykæmi og bør orienteres herom. De sædvanlige advarselssymptomer kan udeblive hos patienter med langvarig diabetes. Anden sygdom, især infektioner og tilstande med feber, vil normalt øge patientens insulinbehov. Skift til en anden type eller mærke af insulin må kun gøres under tæt lægekontrol. Ændringer i styrke, mærke (fremstiller), type, oprindelse (animalsk insulin, humant insulin, human insulinanalog) og/eller fremstillingsmetode (rekombinant DNA i modsætning til insulin af animalsk oprindelse) kan medføre et behov for ændring af dosis. Patienter, der skifter til Levemir, skal muligvis have ændret dosis i forhold til dosis af de sædvanlige insulinpræparater. Hvis en justering er nødvendig, kan det vise sig ved første dosis eller inden for de første uger eller måneder. Levemir må ikke indgives intravenøst, da dette kan medføre svær hypoglykæmi. Intramuskulær indgivelse bør undgås. Hvis Levemir blandes med andre insulinpræparater, ændres det ene eller begge præparaters individuelle aktionsprofil. Blanding af Levemir med en hurtigtvirkende insulinanalog som insulin aspart giver en aktionsprofil med en lavere og forsinket maksimumeffekt i forhold til separate injektioner. Det bør derfor undgås at blande hurtigtvirkende insulin med Levemir. Der er begrænsede data om patienter med svær hypoalbuminæmi. Det anbefales at overvåge disse patienter nøje. 21

22 Levemir må ikke anvendes i insulininfusionspumper. Levemir indeholder metacresol, som kan forårsage allergiske reaktioner. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Et antal lægemidler er kendt for at påvirke glukosemetabolismen. Følgende lægemidler kan reducere behovet for insulin: Orale antidiabetika, monoaminooxidasehæmmere (MAOI), ikke-selektive betablokkere, ACE-hæmmere, salicylater og alkohol. Følgende lægemidler kan øge behovet for insulin: Thiazider, glukokortikoider, thyreoideahormoner, beta-sympatomimetika, væksthormon og danazol. Betablokkere kan maskere symptomerne på hypoglykæmi og forsinke genetablering af normal tilstand efter hypoglykæmi. Octreotid og lanreotid kan både øge og reducere insulinbehovet. Alkohol kan intensivere og forlænge den hypoglykæmiske effekt af insulin. 4.6 Graviditet og amning Graviditet: Der er ingen klinisk erfaring med insulin detemir under graviditet. Reproduktionsstudier hos dyr har ikke vist forskelle mellem insulin detemir og humant insulin med hensyn til embryotoxicitet og teratogenicitet. Forsigtighed tilrådes ved ordination til gravide. Intensiveret kontrol anbefales normalt under graviditet, og hvis graviditet påtænkes. Insulinbehovet falder normalt i første trimester og stiger siden i løbet af andet og tredje trimester. Efter fødslen vil insulinbehovet normalt hurtigt vende tilbage til før-graviditetsbehov. Amning: Der er ingen klinisk erfaring med insulin detemir under amning. Forsigtighed tilrådes ved ordination til ammende kvinder. Det kan være nødvendigt at justere insulindosis og kost under amning. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Patientens evne til at koncentrere sig og reagere kan være svækket på grund af hypoglykæmi. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af speciel vigtighed (f.eks. ved bilkørsel eller betjening af maskiner). Patienter bør informeres om at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi, når de kører bil. Det er især vigtigt for personer, som har nedsatte eller manglende advarselssymptomer på hypoglykæmi eller hyppige episoder med hypoglykæmi. Det bør overvejes, om bilkørsel er tilrådeligt under disse omstændigheder. 4.8 Bivirkninger Bivirkninger observeret hos patienter, som anvender Levemir, er fortrinsvis dosisrelateret og forårsaget af insulins farmakologiske effekt. Hypoglykæmi er en almindeligt forekommende bivirkning. Den kan opstå, hvis insulindosen er for høj i forhold til insulinbehovet. Kliniske undersøgelser viser, at svær hypoglykæmi, defineret som behov for hjælp under behandling, optræder hos ca. 6% af de patienter, der bliver behandlet med Levemir. Svær hypoglykæmi kan føre til 22

23 bevidstløshed og/eller krampeanfald og kan resultere i midlertidig eller permanent hjerneskade eller død. Der ses ofte reaktioner på injektionsstedet under behandling med Levemir, nemlig hos 2% af patienterne. Disse reaktioner omfatter rødme, hævelse eller kløe på injektionsstedet og er for det meste forbigående, dvs. de forsvinder normalt ved fortsat behandling. Den samlede procentdel af patienter i behandling, som ventes at opleve bivirkninger, vurderes til 12%. Hyppigheden af bivirkninger fra kliniske forsøg, som ved en samlet vurdering menes at skyldes Levemir, er angivet nedenfor. Stofskiftesygdomme og ernæringsbetingede sygdomme Almindelig (> 1/100, < 1/10) Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet Almindelig (> 1/100, < 1/10) Usædvanlig (> 1/1.000, < 1/100) Hypoglykæmi: Symptomerne på hypoglykæmi opstår normalt pludseligt. De kan omfatte koldsved, kold bleg hud, træthed, nervøsitet eller rysten, ængstelighed, usædvanlig træthed eller svaghed, forvirring, koncentrationsbesvær, døsighed, usædvanlig stor sult, synsændringer, hovedpine, kvalme og hjertebanken. Svær hypoglykæmi kan føre til bevidstløshed og/eller krampeanfald og kan resultere i midlertidig eller permanent hjerneskade eller død. Reaktioner på injektionsstedet: Reaktioner på injektionsstedet (rødme, hævelse og kløe på injektionsstedet) kan forekomme ved insulinbehandling. Disse reaktioner er sædvanligvis forbigående og forsvinder normalt ved fortsat behandling. Lipodystrofi: Lipodystrofi kan forekomme på injektionsstedet som en konsekvens af ikke at skifte injektionssted inden for samme område. Ødem: Ødemer kan forekomme ved initiering af insulinbehandling. Disse symptomer er sædvanligvis forbigående. Forstyrrelser i immunsystemet Usædvanlig (> 1/1.000, < 1/100) Øjensygdomme Allergiske reaktioner, nældefeber, udslæt og eksem: Sådanne symptomer kan skyldes systemisk overfølsomhed. Andre tegn på generelle overfølsomhedsreaktioner kan omfatte kløe, svedtendens, gastrointestinale gener, angioneurotisk ødem, åndedrætsbesvær, hjertebanken og fald i blodtrykket. Generelle overfølsomhedsreaktioner er potentielt livstruende. 23

24 Usædvanlig (> 1/1.000, < 1/100) Sygdomme i nervesystemet Sjælden (> 1/10.000, < 1/1.000) Refraktionsforstyrrelser: Der kan forekomme refraktionsanomalier indledningsvis under insulinbehandling. Disse symptomer er sædvanligvis forbigående. Diabetisk retinopati: Blodglukosekontrol forbedret gennem lang tid nedsætter risikoen for forværring af diabetisk retinopati. Imidlertid kan en intensivering af insulinbehandlingen med en akut forbedring af blodglukosekontrollen være forbundet med en temporær forværring af den diabetiske retinopati. Perifer neuropati: Hurtig forbedring af blodsukkerkontrollen kan være forbundet med en tilstand som "akut smertefuld neuropati", der normalt er reversibel. 4.9 Overdosering Der findes ingen specifik definition på insulinoverdosering. Imidlertid kan hypoglykæmi udvikle sig over følgende stadier, hvis der indgives for høje doser i forhold til patientens behov: Mild hypoglykæmi som behandles med oral indtagelse af glukose eller sukkerholdige produkter. Det anbefales derfor, at diabetespatienten altid bærer sukkerholdige produkter på sig. Svær hypoglykæmi, hvor patienten er blevet bevidstløs, kan behandles med glukagon (0,5-1 mg) indgivet intramuskulært eller subkutant af en instrueret person, eller med glucose indgivet intravenøst af en medicinsk uddannet person. Glukose skal også gives intravenøst, hvis patienten ikke responderer på glukagon inden for minutter. Efter at bevidstheden er genvundet, anbefales det at give patienten kulhydrater oralt for at forhindre tilbagefald. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Antidiabetikum. Længerevirkende insulin og analoger. ATC-kode: A10AE [foreslået: til godkendelse]. Insulin detemir er en opløselig, længerevirkende, basal insulinanalog. Tidsaktionsprofilen for insulin detemir er statistisk set væsentlig mindre variabel end for NPH-insulin ud fra den individuelle variationskoefficient (CV) for den samlede og maksimale farmakodynamiske virkning i tabel 1. Tabel 1. Individuel variation i tidsaktionsprofilen for insulin detemir og NPH insulin Farmakodynamisk slutpunkt Insulin detemir CV (%) NPHinsulin CV (%) AUC GIR,0-24h * GIR max ** *Område under kurven **Glukoseinfusionshastighed p-værdi < 0,001 for alle sammenligninger med insulin detemir 24

25 Den længerevirkende aktion af insulin detemir medieres af en kraftig association af molekylerne i insulin detemir på injektionsstedet og albuminbinding via fedtsyresidekæden. Insulin detemir fordeles langsommere til perifere væv end NPH-insulin. Disse mekanismer i kombination giver insulin detemir en mere reproducerbar absorption og aktionsprofil end NPH-insulin. Insulin detemirs blodglukosesænkende effekt skyldes den faciliterede optagelse af glukose som følge af binding til insulinreceptorer på muskel- og fedtceller samt den simultane hæmning af glukoseudskillelse fra leveren. Farm akodynam iske param etre for Levem ir og NPH Glukoseinfusionshastighed (mg/kg/min.) Levem ir NPH 0,2 E/kg 0,3 E/kg 0,4 #/kg 0,3 IE/kg Virkningsvarighed (t.) GIRmax (m g/kg/m in.) 1,1 1,4 1,7 1,6 estim erede væ rdier Tid siden insulininjektion (timer) Levemir.. 0,2 E/kg 0,3 E/kg...0,4 E/kg Figur 1: Levemir aktivitetsprofiler hos patienter med type 1 diabetes. Virkningen varer i op til 24 timer afhængig af dosis, hvilket giver mulighed for at dosere én eller to gange dagligt. Ved 2 daglige doseringer opnås steady state efter 2-3 doser. Ved injektion af doser på 0,2-0,4 E/kg opnås mere end 50% af maksimal virkning efter 3-4 timer og op til ca. 14 timer. Efter subkutan administration ses dosisproportionalitet i det farmakodynamiske respons (maksimal virkning, virkningsvarighed, totaleffekt). Langtidsstudier viser, at Levemir forbedrer fasteplasmaglukose hos patienter med type 1 diabetes i basal/bolusbehandling i forhold til NPH-insulin. Den glykæmiske kontrol (HbA 1c ) med Levemir er sammenlignelig med NPH-insulin. Risikoen for natlig hypoglykæmi er lavere, og der er ikke forekommet vægtstigning. Lavere dag-til-dag variation i FPG blev vist under behandlingen med Levemir i forhold til NPH i langvarige kliniske forsøg. Den blodglukosesænkende virkning hos Levemir er påvist i kliniske forsøg uden for en basal/bolusbehandling. Der er imidlertid ikke uden for en basal/bolusbehandling påvist lavere værdier af HbA 1c i forhold til NPH. I de kliniske forsøg var tilfælde af hypoglykæmi det samme for Levemir og NPH-insulin. Undersøgelser af natlig hypoglykæmi ved type 1 diabetes viste en betydeligt lavere risiko for mindre natlig hypoglykæmi (i stand til at behandle sig selv og bekræftet ved kapillærblodglukose under 2,8 mmol/l eller 3,1 mmol/l end med NPH-insulin), hvorimod der ikke blev observeret en forskel ved type 2 diabetes. I modsætning til andre insulintyper er intensiv behandling med Levemir ikke forbundet med uønsket vægtstigning. 25